Contexte
Le cancer de la thyroïde est la tumeur maligne la plus fréquente du système endocrinien et représente environ 1% des cas de cancer diagnostiqués dans le monde entier. Le cancer de la thyroïde différencié comprend des types papillaires et folliculaires. Le plus fréquent est le carcinome papillaire, qui constitue environ 80 à 90% de tous les cas diagnostiqués et sont présentés plus fréquemment chez les femmes que chez les hommes, avec un ratio de 2: 1. Son incidence dans le monde présente une augmentation importante des 38A dernières, probablement parce que les systèmes de diagnostic ont considérablement avancé, ce qui a permis d’établir des diagnostics plus rapides, ainsi que de mettre en œuvre des traitements de plus en plus précis1-5. Des rapports récents indiquent qu’il existe une prévalence similaire à des âges diagnostiques, qui sont indépendantes du groupe ethnique; Cependant, il existe des différences dans la prévalence du sexe et de l’appartenance ethnique: il a été signalé que les hommes et les femmes caucasiennes ont une prévalence de 6,3 et 7,1%; La population anglaise indique 4,3 et 8,4%; Hispanique 4,2 et 6,7% et Asiatique 3.4 et 6,4%, respectivement6. On pense que les facteurs génétiques, les influences de l’environnement et l’accès aux services de santé peuvent constituer des facteurs qui déterminent l’incidence du cancer de la thyroïde dans une région donnée. Cependant, au cours de la dernière décennie, une augmentation durable du taux de cancer de la thyroïde a été observée dans le monde entier, principalement le type de papillaire6.
en 2008, 3 195 cas de cancer de la thyroïde ont été signalés (1 351 chez les hommes et 1 844 chez les femmes et 1 844 chez les femmes). , au Mexique, qui représentait 2,5% du total des néoplasmes malins, avec une incidence de 3 pour 100 000 habitants et une mortalité de 0,6 pour 100 000 habitants, comme la sixième cause de décès chez les femmes et le treizième chez les hommes, souvent maximum entre 41 et 50 ans: 60% des cas se produisent entre 31 et 60 ans. Des maladies thyroïdiennes, le carcinome papillaire et ses variantes représentent 80,3% et cancer folliculaire et ses variantes, 2,4% 7-9.
à un niveau moléculaire, le cancer papillaire thyroïdien est fréquemment présenté avec des altérations métaboliques des systèmes de signalisation intracellulaire , qui impliquent l’activation de protéines connue sous le nom de protéines kinases activées par des mitogènes (MAPK, pour son acronyme en anglais pour la protéine kinase activée par des mitogènes) qui, ces dernières années, ont été une raison pour de nombreuses études pour son rôle dans la pathogenèse de la thyroïde le cancer et son utilisation comme biomarqueurs moléculaires, en plus de son utilisation potentielle comme des éléments de diagnostic, de pronostic et de son utilisation éventuelle comme des cibles thérapeutiques moléculaires10-12.
altérations génétiques du cancer
On sait que les altérations de 3tipos de Les gènes peuvent être responsables du début et de la maintenance du cancer: a) oncogenes, b) gènes de suppresseurs tumorales et c) gènes de stabilité. On sait également que la cellule comporte divers mécanismes pour protéger et protéger l’organisme d’un effet mortel, potentiellement cancérogène, comme peut être une mutation génétique et, par conséquent, lorsque des modifications de plusieurs gènes sont développées12-14.
une mutation dans un oncogène donne en tant que gène constitutif qui devrait rester actif ou inactif de manière normale, inactivée ou active. L’activation d’un oncogène peut être: translocation chromosomique, amplification anormale d’un gène ou de mutation intragénique, qui affecte un résidu crucial pour l’activité dudit gène. Une mutation dans une allèle d’un oncogène est généralement suffisante pour conférer une croissance cellulaire incontrôlée. Pour sa part, les gènes du suppresseur tumoral agissent en face de ce qui peut être une mutation génétique: le cas échéant, réduire l’activité du gène et de son produit. Une telle inactivation découle comme produit de mutations qui perdent des résidus essentiels pour l’activité de la protéine codée par ledit gène, qui résulte de la part de protéines tronquées, soit par suppression, insertion ou par des altérations épigénétiques. Le troisième type de gènes cancérogènes s’appelle des gènes de stabilité ou des « vigilantes ». Dans son cas, ce type de gènes favorise la tumorogenèse par des routes autres que les 2èmes gènes tumorales mentionnés. Dans ce type, les gènes « Vigilante » sont ceux qui sont principalement responsables de la réparation de toutes ces modifications résultant de la réplication de l’ADN, lorsqu’elle se produit de manière normale ou est exposée à une mutagne. De plus, d’autres gènes de contrôle de la stabilité Les processus impliquant de grandes parties de chromosomes, telles que celles qui régissent la recombinaison chromosomique et la ségrégation qui se produisent lors de la mitose.Les gènes stabilisants continuent à minimiser les altérations génétiques et, lorsqu’elles sont inactivées, une augmentation du taux de mutation14-17.
Toutes les mutations susmentionnées fonctionnent ainsi qu’un processus physiologique cellulaire normal. La croissance des cellules cancérigènes peut être causée par l’ activation des oncogenes, qui contrôlent le cycle cellulaire en inhibant la mort cellulaire (apoptose), ou en augmentant la transition des cellules états G0 à G1 ( « libération d’arrêt de cellule »), ou de faciliter la fourniture de nutriments en augmentant phénomènes tels que l’angiogenèse. Il est important de se rappeler qu’une mutation est définie comme toute modification de la séquence du génome et que, dans ces changements, ceux qui affectent une paire de bases sont inclus, ainsi que ceux qui sont des modifications mineures ou majeures telles que: Suppression, insertions, insertions, Amplifications ou translocations. Tous les types de mutations peuvent être présentés dans des cellules cancéreuses; Cependant, il est considéré comme une maladie lorsque l’apparition d’une mutation post-naissance est pathogénique14-17. D’autre part, une fois que la cellule est devenue cancéreuse, elle présente une série de changements métaboliques, moléculaires et structurels qui lui permettent de survivre, de se développer et même de produire des métastases. Au sein de ces changements d’ordre général , nous trouvons l’ autosuffisance en facteurs de croissance, un manque de sensibilité aux inhibiteurs de croissance, une capacité d’invasion des tissus voisins et les métastases, un potentiel de réplication illimitée, une augmentation de l’ angiogenèse et le développement de mécanismes d’évasion de l’ apoptose (Fig. 1) 18. Fait important, l’hypothèse de Knudson a contribué à la compréhension de la façon dont les mutations dans les gènes impliqués dans le développement du cancer, qui ont une forme de transmission autosomique dominante, qui sont dues à la perte de la fonction d’un gène suppresseur de tumeur, la génération de la suite mutation spécifique aux tissus. Cependant, ces contributions étaient avant la connaissance croissante qui est maintenant sur la réglementation des micro-ARN et ARN non codant, ce qui a conduit au « modèle continu » de la régulation des gènes suppresseurs de tumeur, dans lequel non seulement les mutations génétiques héréditaires et somatiques sont ceux qui contribuent au développement du cancer, mais aussi les éléments épigénétiques, comme le sont les micro-ARN, qui contribuent au développement de significantly19 du cancer.
Schéma illustrant quelques – unes des caractéristiques pathologiques acquises par une cellule cancéreuse qui vous aide à survivre dans le corps
Source:… Adapté de Hanahan et Weinberg18
systèmes moléculaires de régularisation et de signalisation intracellulaire
Dans le cancer de la thyroïde il y a un certain nombre de modifications génétiques qui sont liées à la progression et à la différenciation cellulaire. Ces modifications peuvent être englobant en 2 entretenues: 1) Réarrangement chromosomique et 2) Mutation ponctuelle. Les deux altérations affectent principalement 2 gènes appelés BRAF et RAS. Les mutations de l’un de ces 2nes ont été trouvées dans plus de 80% des cas de carcinome papillaire de la thyroïde et sont rarement recouverts de la même tumeur. Ces mutations modifient le système de transduction de signal intracellulaire, qui régule diverses voies métaboliques, ce qui a une incidence directe sur les processus cellulaires tels que la différenciation, l’expansion et l’apoptose, entre autres. Selon les données actuelles, les mutations affectant exclusivement BRAF exclusivement dans le cancer papillaire de la thyroïde et le cancer de la thyroïde anaplassic, mais n’a pas été décrit pour d’ autres types histologiques de cancer de la thyroïde, comme le cancer de la thyroïde folliculaire et le cancer médullaire de la thyroïde. D’autre part, il a été décrit que la mutation BRAFV600E (remplacement d’une valine par un acide glutamique en position 600) est d’environ 60% dans tous les types de cancer de la thyroïde. Mutations produisent une activation dans les voies de signalisation Carte-kinase-dépendante qui sont considérés, sont un événement précoce dans le développement et la progression de cancer20,21 de la thyroïde.
La « chute d’ eau » des processus de signalisation intracellulaire MAP-kinase sont très importants, car ils régissent le nombre et la participation des gènes impliqués dans la prolifération, la différenciation et la survie des cellules cancéreuses.Le système de carte-kinase est composé de « modules » de protéines de signalisation, allant de la membrane au noyau cellulaire et préservé de la levure aux vertébrés22-24. Ce système est régulé par une « cascade » de phosphorylations, où d’ autres phosphorylases interviennent, situé dans 2longers par rapport à la MAP-kinase. 1) « courant » et 2) « courant descendant » 20-25
le centre d’activation de tout signal métabolique enchaîné en « cascade » pour activer une carte-kinase est composée, « en amont », de cinets de kinase, qui sont activés en séquence par l’ intermédiaire du signal d’ activation d’un récepteur membranaire à activité typoincinase (Fig. 2a). Dans les cellules eucariantes, il existe plusieurs voies de signalisation dépendantes de carte-kinase, qui sont activées par divers mécanismes de stimuli. À l’heure actuelle, au moins 4 types différents de sous-familles de la carte-kinase ont été définies, à savoir: ERK-1/2, JNK-1/2/3, P38-A / B / G / D et ERK-5. D’ une grande importance en médecine et, surtout, pour la meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de la production et la régulation du cancer de la thyroïde, est la voie de signalisation de ERK-1/2 MAP-kinasa, car il est de préférence activé comme réponse à un mitogène Stimulus, tels que l’activation d’un récepteur pour un facteur de croissance (figure 2B). Le chemin de signalisation ERK-1/2 Carte Kinase est activé initialement « en amont » avec l’activation d’un récepteur de membrane, qui a rejoint son ligand. Le récepteur est maintenant à une protéine de type G appelé Ras (qui a une activité kinase), qui « recrues » par des phosphorylations subséquentes à une famille MAPKKK appelé RAF qui, à son tour, activer une série Mapk appels Mek 1/2 Enfin, MEK-1/2 active ERK-1/2 qui est translocié dans le noyau, où des phosphorylates aux facteurs de transcription de plusieurs gènes, réalisant la régulation de son expression. Cette translocation nucléaire est nécessaire pour répondre aux stimuli tels que les facteurs de croissance, qui réglementent l’entrée dans le cycle cellulaire ou la différenciation cellulaire. D’ où l’importance de son étude des phénomènes tels que le cancer, où il y a un uncontroller des processus cellulaires déjà mentioned26-29.
la figure 2.
a) le schéma d’une cascade de signalisation intracellulaire activée par le récepteur de la membrane qui active « en aval » d’ une série de kinases regroupées L’une après l’autre dans la séquence MAPKK-MAPKK-MAPK et se termine par l’activation d’un facteur de transcription qui provoque une réponse cellulaire. B) Schéma d’activation du facteur de transcription ERK-1/2 à travers le système de signalisation intracellulaire de Kinase dans le cancer de la thyroïde. L’activation initiale est par un récepteur membranaire de type tyrosincinase (RET / PTC) et « aval » se poursuit à travers la séquence de la RAS / B-RAF / MEK-1/2 kinase.
voie de signalisation intracellulaire. récepteur / RAS / RAF / MEK / ERK, dans le cancer de la thyroïde
il a été considéré que le processus de tumorogénèse nécessite la présence d’une dérégulation des processus de signalisation intracellulaire, qui impliquent différents niveaux la cascade des MAP kinases, où les cellules cancéreuses acquérir diverses capacités telles que: 1) indépendamment des signaux de prolifération; 2) échapper à l’apoptose; 3) être désensibilisé aux signaux d’antiprolifération; 4) acquérir un potentiel illimité de la réplication; 5) Invad et produire des métastases d’autres tissus et 6) des produits de l’ angiogenèse, ce qui fournit des nutriments et vital30,18 de support.
Il a été rapporté que les différents néoplasmes montrent une altération de la voie de signalisation intracellulaire, constitué par le cascade d’activation de la séquence des kinases RAS / RAF / MEK / ERK, dans lequel le dernier effecteur de la chute d’ eau ( ce qui est la protéine ERK kinase) est activée « en amont » par des modifications génétiques (mutations) qui peuvent affecter les différentes kinases situées Dans l’un des niveaux de la chaîne de réactions, en commençant par une surexpression du récepteur de la tyrosine kinase et, la plus fréquemment, avec des mutations des protéines RAS et RAF. La cascade de signalisation intracellulaire dans une cellule cancéreuse commence par l’activation d’un récepteur membranaire (avec une activité tyrosine kinase) lorsqu’il est attaché à son ligand ou en raison d’un stimulus externe (par exemple la modification de l’ osmose, le stress oxydatif, le manque de nutriments, etc. ). Une fois que le récepteur a été activé, ce « recrutement », par phosphorylations spécifiques, le premier effet de la cascade de signalisation qui est un MAPKK qui peut être A-RAF, B-RAF ou RAF-1.Ces kinases phosphorylanes vers le MAPKK suivant qui sont MEK-1/2 et, enfin, ces kinases phosphorylate à un MAPK, qui est Erk-1 ou Erk-2, qui sont transférés sur le noyau pour initier l’activation / l’inhibition de gènes spécifiques . Bien que cette cascade de signalisation soit constituée dans toutes les cellules normales de l’organisme, chaque composant de la chaîne peut présenter des mutations favorisant la suractivation de sa kinase « en aval », qui augmente de manière exponentielle l’activité cellulaire à travers l’activation / l’inhibition de gènes spécifiques. Ainsi, par exemple, il a été décrit que des mutations des RAS et des RAF Kinases (qui sont les composants de la voie intracellulaire composée de récepteurs / RAF / RAF / MEK / ERK), se trouvent dans tous les types de cancer de la thyroïde, principalement dans le type papillaire, indiquant qu’une altération unique dans lesdites molécules peut être suffisante pour une transformation maligne de cellules thyroïdiennes.
de cette manière, il est connu que la présence de la mutation appelée BRAFV600E (consistant en la présence de un résidu de valine, au lieu d’un résidu d’acide glutamique, en position 600 de la protéine kinase B-RAF), dont la prévalence a été rapportée entre 27 et 80% dans différentes populations de patients atteints de cancer de la thyroïde, il en résulte une augmentation de plus de 400 fois l’activité de B-RAF, qui produit une augmentation de l’activité «en aval» des effets ERK, qui augmente leur capacité de phosphortage et, avec elle, l’activité de diverses clés de Genes31 à Métabolisme, prolifération et apoptose cellulaire.
Les mutations rapportées comme plus fréquentes dans le cancer de la thyroïde PAUBLE sont les suivantes: Rederégles dans le gène RET / PTC (récepteur à membrane avec activité TYPOINCINASE) et B Mutations -rafr et sur RAS (Protéines avec activité kinase). Tous sont impliqués dans le chemin de signalisation intracellulaire qui active l’effecteur nucléaire ERK. Ces modifications sont exclusivement trouvées chez les patients atteints d’un cancer de la thyroïde papillaire, ce qui montre que chaque altération déformée peut être suffisante pour une transformation maligne de cellules thyroïdiennes. Le protozogène appelé RET (de l’acronyme en anglais pour réarrangé pendant la transfection), codes pour un récepteur à membrane avec une activité de la tyrosine kinase, qui est exprimé de manière particulière dans les cellules parapholiques de type C dans le cancer de la thyroïde, qui est dérivé de protéines aberrantes avec des protéines aberrantes avec des protéines aberrantes avec des protéines aberrantes formes chimères du récepteur; Cependant, son expression est très faible dans les cellules folliculaires. Ces formes chimériques du récepteur ont reçu le nom de RET / PTC (pour l’acronyme de l’anglais pour réarrangé lors de la transfection / du cancer de la tyroïde papillière). Actuellement, plus de 11 autres protéines RET / PTC différentes ont été décrites lorsque RET / PTC1 et RT / PTC3 sont les plus fréquemment trouvés dans le cancer de la thyroïde32,33.
dans la cellule cancéreuse, RET / PTC actif » en aval « constitutivement une kinase appelée RAS. À l’heure actuelle, il est connu que RAS active un grand nombre de molécules qui agissent comme des systèmes de signalisation intracellulaire « en aval » et induisent les propriétés d’invasion des cellules cancéreuses. Il a été rapporté que RAS active également les protéines de réaction au stress, tels que la RAF Kinase, qui est l’effet cytosolique principal « en aval ».
Divers isoformations de RAF ont été rapportés: A-RAF, B-RAF et RAF-1 (également appelé C-RAF). L’activation RAF comprend une série d’étapes métaboliques hautement réglementées, qui initient son recrutement à la membrane cellulaire interne par la protéine RAS. Une fois que le RAF est « actif », « en aval » peut être associé à d’autres kinases, y compris Mek-1 et MEK-2. Pour son activation, en plus de ce RAS est activé, les isoformes de RAF nécessitent une enzyme d’activité de la phosphatase protéique appelée src-kinase. Ces résidus d’acides aminés déterminés de la protéine phosphorylane ou de la protéine détonate, situés dans des domaines RAF, qui régissent son statut inactif / actif. Parmi les 3-Informations à 3 connues pour RAF, l’isoforme B-RAF est celle qui a une activité basale plus élevée par rapport à A-RAF ou RAF-1. Ce qui précède est très important, car un grand nombre de mutations de la protéine B-RAF ont été décrites dans le cancer de la thyroïde, par rapport à A-RAF ou RAF-1, qui permet d’utiliser B-RAF comme une tumeur de marqueur pour différents types. de cancer, en particulier de la thyroïde. D’autre part, B-RAF est l’activateur « en aval » le plus puissant de la MEK-1 Kinase, qui est effecteur Erk.
La protéine MEK-1 est une protéine kinase avec une activité double, car elle Les résidus phosphoryaryar / déphosphorilar peuvent-ils sérine et tyrosine.Une fois que MEK-1 a été activé par B-RAF, l’activation « en aval » de l’effecteur ERK est produite, qui est une sérine / thréonine kinase qui phosphorylate diverses protéines, à la fois cytosolique et nucléaire. De cette manière, l’hyperactivation de la cascade de signalisation qui régule ERK peut induire l’arrestation du cycle cellulaire. D’autre part, s’il y a une aberration dans l’une des séquences de la cascade de signalisation, une transformation de la tumeur de la cellule peut être induite. Ainsi, la cinétique de la réponse et son amplitude à divers ligands ou de stimuli extracellulaires peuvent causer des erk pour réguler spécifiquement divers programmes biologiques tels que la différenciation et la prolifération cellulaire, ou apoptose33.
Piste de signalisation intracellulaire PI3K / AKT / MTOR dans le cancer de la thyroïde
Outre le trajet de signalisation intracellulaire déjà indiqué ci-dessus, il y a aussi le phosphatidylinitol-3 kinase / protéine kinase B (ATK) / Blancs Mammalian, pour la rapamycine (mTOR), également appelée pi3k / akt / mTOR. Ce trajet de signalisation est impliqué dans des procédés tels que: la différenciation et la croissance cellulaire, la progression du cycle cellulaire, de l’endocytose, de la motilité, de l’apoptose et du métabolisme intermédiaire (principalement liée à l’absorption de glucose) 34-36. Ces dernières années, des modifications ont été décrites dans ledit chemin dans divers types de cancer tels que la thyroïde, gastrique, neuroendocrine et ovaire. D’autre part, il a été observé que l’activation de cette voie dans les cellules cancéreuses peut augmenter la résistance au traitement avec CIS-Platinum, Cabo-Platino et Paclitaxel. Son étude peut donc aider à comprendre les mécanismes de la genèse et de la progression du cancer, ainsi que les mécanismes de la résistance à la tumeur à une cible éventuelle, pour la thérapie moléculaire et la manutention du cancer de la thyroïde34-38.
phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) phosphoryla à 3-oh Groupes anneau d’inositol de groupes phosphatidylinosites . Les sous-produits de réaction PI3K ont mesuré de manière réversible l’emplacement de la membrane-cytoplasme des protéines, contenant des domaines de liaison de lipides complexes et une augmentation de l’activité supérieure à la normale, associée à une transformation cellulaire oncogène37,38.
en termes de signalisation intracellulaire , La classe PI3K Je peux être un effecteur « en aval » soit un récepteur de membrane avec une activité de tirosincezease ou une protéine G attachée à un récepteur38.39. D’autre part, la protéine connue sous le nom de AKT a un poids moléculaire approximatif de 57 kDa, qui est une sérine / thréonine kinase qui appartient à la famille des kinases dans lesquelles: la proturation A, la protéinceau g et la protéincée C. L’AKT est également connu sous le nom de Protéincinase B (PKB) 38-42.
La protéine appelée MTOR est une sérine / thréonine kinase codée par le gène FRAP 1 et est l’effecteur « en aval » principal du complexe PI3K / AKT. Il y a 2 isoformes de mTOR, appelées MTORC1 et MTORC2. Chacune est une protéine multicomplex formée par plusieurs composants, où le centre est le meur de protéines lui-même, à laquelle plusieurs sous-unités sont ajoutées. Le complexe MTORC1 est formé par la protéine mTOR associée à la protéine de raptor, qui fonctionne comme un échafaudage et régule de manière positive positive. Il est également associé à des dimulateurs négatifs qui sont PRAS40 et la protéine de départerie, tandis que la sous-unité MLST8, attachée au complexe MTORC1, régule son activité40-43. La voie de communication intracellulaire médiée par MTTRC1 est impliquée dans la croissance et la différenciation cellulaire, tandis que le complexe MTORC2 confère une insensibilité à la rapamycine4,43. La déréglementation de l’activité de MTOR est corrélée à la présence de hamartomes, de la sclérose tubéreuse, du syndrome de Peutz-Jegers, ainsi que de divers types de cancer dans lesquelles des altérations génétiques des gènes régulateurs de MTOR, telles que TSC1-TSC2 et LKB1, présentent diverses Types de mutations43-45.
D’autre part, pendant la formation osseuse, le gène Runx2 est décisif pour la différenciation de l’ostéoblastome, ainsi que la prolifération de chondrocytes et de différenciation et d’hypertrophie endochondrale Sa participation en tant que promoteur de tumeurs dans le cancer du sein et la prostate a été rapportée, en plus de l’association de gènes qui contrôlent l’invasion et la métastase tumorale, car elle favorise l’expression de MMP2, MMP13, MEMP14 Métalloprotéinases. De cette manière, Runx2 a été définie comme un facteur de transcription prometteux, professionnel et proangiogénique, en plus de participer aux événements initiaux de la tumorogenèse et de diriger l’invasion des métastases osseuses44-46.
expression et le L’activité de Runx2 est induite par AKT, directement et indirectement.Des expériences in vitro avec des cellules cancéreuses ont montré que l’activation de la voie de communication intracellulaire PI3K / AKT produit directement une augmentation de l’affinité à l’ADN par les facteurs de transcription dépendants de Runx2 et de Runx2 et que les mutations qui affectent AKT produisent une diminution de la Affinité de Runx2, qui affecte la progression du cycle cellulaire. Indirectement, l’activation de la voie PI3K / AKT régule l’activité de Runx2, soit en augmentant sa stabilité des protéines, soit à travers un facteur de transcription nucléaire appelé Foxo, un activateur ou un répresseur transcriptionnel de gènes spécifiques entre le noyau et le cytoplasma47,48. / P> Mutations et cancer de la thyroïde
Une mutation de toute protéine impliquée dans la cascade de signalisation intracellulaire médiée par un récepteur de type kinase de tyrosine peut déterminer qu’une cellule normale devient une cellule cancérigène. Dans ce contexte, il a été décrit qu’environ 70% des patients souffrant de cancer du papillaire thyroïdien ont au moins une mutation qui affecte la cascade d’activation de Erk; Les plus fréquents sont ceux qui affectent RAS et B-RAF et, dans une moindre mesure, à RT / PTC.
La prévalence des mutations RET / PTC dans le cancer de la thyroïde est variée, car elle a été vue que Cela dépend de la région géographique, mais on peut dire qu’environ 20% des cas de cancer de la thyroïde présentent ces altérations, ainsi que de manière plus fréquente chez les jeunes ou avec des antécédents d’avoir subi un traitement radiologique. D’autre part, des mutations dans un membre de la famille de gènes qui codifient pour la protéine RAS ont été décrites principalement dans l’adénome folliculaire et le carcinome thyroïdien, mais ils n’ont été décrits que dans environ 10% des cas de cancer papillaires de thyroïds34.
Dans le cas de B-RAF (qui peut également être écrit comme BRAF), il a été observé qu’il est exprimé normalement dans: cellules hématopoïétiques, neurones, cellules testiculaires et dans les cellules folliculaires de la thyroïde. Contrairement à ce qui se passe avec les mutations de A-RAF et de RAF-1 extrêmement rares, les mutations de B-RAF sont les plus fréquentes dans le cancer papillaire thyroïdien, en plus de la deuxième mutation somatique que l’on trouve dans tous les types de cancer qui affectent l’être humain. Ainsi, par exemple, plus de 45% de tous les types de cancer qui affectent le présent humain une mutation de B-RAF. Environ 90% de ces mutations consistent en une substitution d’une thymine par une adénine dans l’exon 15 du nucléotide 1799 (C.1799T > a), ce qui entraîne une mutation B- RAF, dans lequel un résidu de valine est substitué par un résidu d’acide glutamique à la 600 position de la protéine. Cette mutation est connue sous le nom de Brafv600e (également écrite comme B-RAF-V600E ou BRAF-V600E). Il a été décrit que la prévalence de cette mutation dans la thyroïde papillaire peut varier de 29 à 83%, en fonction de la population étudiée et n’a pas été décrite dans le cancer folliculaire de thyroïd49. Des études in vitro ont montré que la substitution de la valine par un acide glutamique en position 600 adjacente à un résidu de tracéne à la position 599 dans la protéine B-RAF produit un comportement « similaire » à une phosphorylation, qui fait que la structure tertiaire de la La protéine est affectée lorsque les interactions hydrophobes sont cassées entre le segment P (lieu d’activation de la protéine au moyen de la phosphorylation) et le segment de l’activité de la kinase, résultant que l’activité kinase Brafv600e est 460 fois supérieure à celle de B-RAF. Cette activité constitutive élevée de BRAFV600E provoque tous les effets de la cascade de signalisation à ERK, entraînant la transformation de cellules normales en cellules cancéreuses, en plus de maintenir leur prolifération sans nécessité de la protéine RAS, pour l’activation de la signalisation Chemin.
Il a été montré que la présence de BRAFV600E est liée aux gènes impliqués dans le métabolisme de l’iode, en particulier ceux qui concernent l’absorption d’iode par des cellules, pour la synthèse des hormones thyroïdiennes. La présence de BRAFV600E signifie que les cellules thyroïdiennes présentent des modifications dans plusieurs des gènes impliqués dans ce processus, associés à une plus grande agressivité de la tumeur. De cette manière, la présence de mutations dans le gène de BRAF a été corrélée à une mauvaise réponse au traitement de la chimiothérapie traditionnelle, tout en étant un indice de pronostic médiocre, car la mutation de Braf a été trouvée dans les cellules anaplastiques et carcinomes pratiquement différenciées. , ce qui signifie que les changements moléculaires de B-RAF se produisent tôt dans le phénomène de la tumorogenèse49.
REERREMENTS dans PAX8-PPARγ dans le cancer de la thyroïde
Le gène PAX8 est un facteur de transcription de la thyroïde spécifique qui régule son développement et sa différenciation. D’autre part, le gène PPARγ agit sur le contrôle du cycle cellulaire, de l’apoptose et de la carcinogenèse50, en plus du rôle qu’il effectue dans l’adipogenèse et la sensibilité à l’insuline.
ensemble, PAX8 et PPARγ ont un très important rôle dans le cancer de la thyroïde. La translocation entre ces 2nes produit un nouveau gène, dont la surexpression de la protéine de fusion résultante PAX8 / PPARγ ou PPFP modifie la fonction PPARγ inhibiteur « en aval » de la prolifération cellulaire et induceuse d’apoptose. La translocation chromosomique PAX8-PPARγ a été détectée dans 35% du cancer du folliculaire thyroïdien et dans le carcinome thyroïdien anaplastic50. De plus, la surexpression de PAX8 / PPARγ est associée à l’activation des kinases de carte dépendant des récepteurs TGFβ, qui est intimement liée au processus de tumorogenèse50.51.
thérapie moléculaire dans le cancer de la thyroïde
un carcinome thyroïdien , habitant ou folliculaire, qui est bien différencié, a un comportement clinique assez prometteur, car il peut être traité avec une chirurgie, suivi de la radiothérapie. Cependant, les tumeurs indifférentes ou celles qui perdent leur capacité à capturer l’iode radioactive ne peuvent pas être éliminées chirurgicalement, ce sont donc des tumeurs avec un pronostic défavorable. Ce type de tumeurs sont des candidats à traiter par thérapie moléculaire, dans laquelle la chaîne de signalisation intracellulaire (RET / PTC) / RA / RAF / MEK / ERK est une cible fréquente pour les études de thérapie moléculaire.
La thérapie moléculaire est De grand intérêt pour ce type de cancer, car les médicaments qui agissent l’inhibition de l’un des composants du chemin de signalisation (RET / PTC) / RAF / RAF / MEK / ERK ont été développés; Avec une accent particulier sur la section (RET / PTC) / RAS / RAF, puisque ledit segment de la cascade de signalisation est l’effecteur principal de l’Erk. De cette manière, un composé a été décrit comme le ZD6474 qui est un inhibiteur de l’activité de RET / PTC Kinase, qui a été efficace dans des études in vitro et précliniques pour induire une arrestation du cycle cellulaire dans les cellules de carcinome papillaire humain, quoi empêche sa croissance lorsqu’il est injecté dans la MICE52. Les composés de pyrazolidimidine (PP1 et PP2) et le SUNITINIB (SU12248) ont également été testés d’études in vitro, qui annulent le signal RET / PTC pour éliminer l’effet tumorigène sur les animaux expérimentaux. Des résultats prometteurs ont également été rapportés dans les études cliniques de phase II afin de traiter les patients réfractaires au traitement de l’iode radioactif ou aux tumeurs non imprétaables chirurgicalement, ainsi que ceux qui présentent le cancer de la thyroïdien 53-55.
par sinon, On a décrit que les composés GDC-0879 et PlX4720 inhibent de manière sélective l’activité de Brafv600e Kinase in vitro, ce qui entraîne des cellules tumorales de réduire leur prolifération. Cependant, ils n’ont se sont avérés que d’être efficaces dans des études précliniques. D’autre part, il a été observé que les patients présentant la mutation BRAFV600E peuvent développer une résistance à ce type de composés, car elles augmentent l’expression de la RAF-1 au moyen d’activation de RAS (qui est généralement surexprimée), avec quelle cascade de signalisation » en aval « Vers Erk peut rester actif. Ce fait met en évidence la nécessité de génotypage exact pour chaque type de tumeur, car il est nécessaire de garantir que les mutations possibles ont été détectées dans une ou plusieurs composantes de la chaîne de signalisation qui active ERK, car, bien qu’un composant soit annulé, une autre peut être activé et continuer avec le stimulus de prolifération de la tumeur. Ce qui précède montre également que le traitement doit être donné avec plusieurs composés à la fois, afin de garantir un meilleur résultat inhibiteur de la cascade de signalisation, en particulier lorsqu’une résistance à la tumeur à une chimiothérapie unique a été démontrée que, dans le cas de celle-ci, la mutation BRAFV600E Ce type de traitement est le plus recommandé54,55.
D’autre part, le trajet de signalisation de PI3K / AKT / MTOR constitue un autre blanc moléculaire attrayant, en raison de la prestation thérapeutique rapportée pour différentes tumeurs malignes. Le chemin PI3K / AKT / MTOR régule des processus cellulaires critiques tels que la prolifération, l’apoptose, le cycle cellulaire, le métabolisme et l’angiogenèse, tandis que plusieurs études précliniques et cliniques soutiennent l’inhibition pharmacologique PI3K / AKT / MTOR représente une stratégie bien tolérée et réussie dans le traitement de tumeurs malignes, telles que le cancer de la prostate, la poitrine, le côlon, les ovaires, les poumons et le mélanoma56.Apparemment, la diminution de l’activité PI3K / AKT / MTT est liée à l’induction des rayons de radiosensibilité tumorales57, les effets proappopophotiques sur les cellules tumorales liés à une autophagie inférieure, ainsi que la perte de tronc dans les cellules cancéreuses58. En ce qui concerne le cancer de la thyroïde de type folliculaire, l’anaplastic avancé ou peu différencié, résistant à l’iode radioactif et, par conséquent, avec un mauvais pronostic, par la réponse au traitement classique, plusieurs études au niveau préclinique et clinique soulignent que l’inhibition de la voie de PI3K / AKT / MTOR représente une cible stratégique prometteuse, en monothérapie ou une thérapie combinée, dans ces types de cancer de la thyroïde avancée59.
Conclusions
Au cours des 30 dernières années, des progrès importants ont été réalisés dans le domaine de la biologie moléculaire à Essayez de discerner les mécanismes impliqués dans le processus de transformation de la tumeur, principalement des études visant à comprendre les systèmes de signalisation intracellulaires, dans lesquels la cascade de rail / RAF / MEK / ERK Kinase intervient. Cette cascade de signalisation contrôle la prolifération cellulaire dans les cellules normales et les cellules cancéreuses. En outre, il s’agit de moyens importants de développement de la résistance aux médicaments utilisés pour la chimiothérapie.
Les études en cours ont montré que la cascade de signalisation RAS / RAF / MEK / ERK peut favoriser la prolifération malade, car elle stimule la croissance cellulaire et, à Au même moment, inhibe l’apoptose (décès de cellules programmées), qui est le mécanisme de contrôle naturel de la prolifération cellulaire. D’autre part, la découverte que les mutations du gène de BRAF peuvent en eux-mêmes promouvoir elles-mêmes la transformation et la prolifération cellulaire de divers types de cancer, principalement celle de la thyroïde, ont révélé la nécessité d’effectuer plus d’études sur les mécanismes de contrôle de ce type de Les gènes et leurs produits, qui implique le développement d’agents chimiques efficaces pour annuler ce type de protéine et, de cette manière, contrôler la croissance et le développement des cellules cancéreuses60. Ce qui précède montre également la nécessité d’une plus grande étude du génotypage des tumeurs, en raison de son importance dans l’utilisation de la thérapie moléculaire. La description des mutations de BRAF peut prédire la sensibilité de B-RAF à divers agents anticancéreux et inhiber « en aval » à Erk et, de cette manière, inhiber la croissance et le développement de la tumeur. La génotticitation de la tumeur est également utile pour essayer de prédire le comportement clinique de la tumeur, d’assurer une application adéquate de médicaments et d’éviter toute confusion sur le type de médicament à appliquer avant la possibilité que la tumeur développe la résistance. Des études cliniques dans le monde indiquent que la thérapie moléculaire dirigée contre des mutations de BRAF peut être prometteuse. Cependant, il reste encore beaucoup à étudier, car chaque composé anticancéreux dirigé contre tout composant de la chaîne RAS / RAF / MEK / ERK doit prouver son utilité clinique chez les patients touchés par le cancer. D’autre part, la demande en même temps de plusieurs médicaments pour tenter d’inhiber la chaîne RAS / RAF / MEK / ERK et la combinaison avec la chimiothérapie traditionnelle semble être le plan le plus efficace pour le traitement du cancer de la thyroïde. Cependant, le risque de résistance à l’élaboration sera toujours latent, de sorte que le développement de produits de plus en plus élevés pour le traitement et le contrôle du cancer est de grande priorité, surtout, si le développement de ces médicaments peut permettre à son utilisation plus généralisée dans la la population, de telle manière que c’est un fait commun les comportant régulièrement dans les centres hospitaliers du bien-être des patients atteints de cancer touchés.
Responsabilités éthiquesProtection des personnes et des animaux
Les auteurs déclarent que pour cette recherche Aucune expérience ont été réalisés chez l’homme ou les animaux.
la confidentialité des données
Les auteurs déclarent avoir suivi les protocoles de leur centre de travail sur la publication des données des patients.
droit dans la confidentialité et le consentement en connaissance de cause
Les auteurs déclarent que les données du patient n’apparaissent pas dans cet article.
Conflit d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêts s.