Le coût de l’AVC (CVA) augmente continuellement et à ce jour, il y a peu de chances de réduire la mortalité ou le handicap dérivé de cette pathologie. Pour cette raison, la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques pour son application dans la clinique est un besoin prioritaire. Dans la présente étude, la réponse autophagique à l’ischémie cérébrale et sa relation avec le stress du réticule a été étudiée. L’objectif était d’approfondir la connaissance de ces mécanismes, qui constituent des cibles thérapeutiques potentielles contre la CVA.
Dans le premier chapitre, une étude comparative de la réponse autophagienne entre deux structures cérébrales (cortex cérébral et hippocampe a été réalisée. ) Cela présente une vulnérabilité différentielle à l’ischémie. Pour cela, un modèle ex vivo ischemia basé sur l’utilisation de sections de cerveau a été utilisé. Ce modèle permet la comparaison des réponses de différentes structures dans des conditions expérimentales identiques (en particulier 30 minutes de privation d’oxygène et de glucose ont été utilisées suivies de 3 heures dans des conditions normoxiques). Pour caractériser l’activité autophagique, les niveaux d’autophagie des marqueurs d’induction et des substrats spécifiques à l’autophagie ont été mesurés (estimant ainsi le flux autophagique). Les résultats obtenus ont permis de conclure que l’OGD induit une réponse autophagique rapide dans le cortex cérébral qui n’a pas été observé dans l’hippocampe. Le rôle neuroprotecteur de l’autophagie dans le cortex cérébral semble impliquer le contrôle des niveaux de polyubiquitine et des niveaux de libération de glutamate.
Le deuxième chapitre compare la réponse autophagique entre les structures à l’aide d’un modèle global cérébral ischémie. Ce modèle a permis d’étendre les résultats décrits dans le chapitre précédent à un modèle in vivo. La réponse autophagique à l’ischémie et leur relation avec la réponse aux protéines mal pliées (UPR) induites par la contrainte de réticulum endoplasmique a été analysée. Dans le cortex cérébral et dans la structure hippocampe, une activité autophagienne a été observée, qui n’a pas pu être détectée dans la région de l’Hippocampal CA3. La réponse autophagique à CA1 ne semble pas suffisamment suffisante pour lutter contre le stress du réticule, ce qui explique la présence de sécurités (agrégats de protéines mal pliées) observées dans les neurones de cette structure. L’activation pharmacologique de l’UPR a augmenté l’activité autophagique, éliminant les Seciolames et réduisant les dommages ischémiques.
Le troisième chapitre analyse la relation entre l’autophagie et le PERK via Vía dans une culture organotypée hippocampe soumise à OGD et à RL. Ce modèle permet de contrôler la concentration de médicament qui atteint des neurones et obtient des échantillons d’une manière rapide, ce qui permet d’étudier les différences entre les réponses entre des temps très courts. L’étude a montré que la phosphorylation de l’EIF2 (marqueur d’activation de la PERK) a présenté une réponse rapide et à court terme. Lorsqu’il s’agit de la phosphorylation, il a été maintenu le long du RL, il y avait un effet neuroprotecteur médié par ATF4 (activation du facteur de transcription 4). Il a été décrit que AF4 est capable de produire une réponse cytoprotectrice appelée réponse intégrée au stress (ISR, réponse intégrée contre les contraintes). L’ISR comprend l’activation de l’autophagie et une activité antioxydante accrue. Contrairement à ce qui a été observé dans d’autres modèles d’hypoxie, dans le modèle utilisé ici, l’effet neuroprotecteur de l’ATF4 est dû à une réponse antioxydante plutôt qu’à une activation de l’autophagie. Cela nous a permis de conclure que le poids spécifique des différents composants de l’ISR dépend du contexte cellulaire et du modèle expérimental.
résumé collecté de la base de données Teeo