Privilège immunitaire ou immunité privilégiée? L'immunologie muqueuse

Résumé

Le privilège immunitaire est un concept qui a atteint l’âge de la majorité. Auparavant, un phénomène imposable était considéré comme limité à certains tissus spécialisés, est maintenant considéré comme composé de plusieurs mécanismes, actifs et passives, partagés dans de nombreux aspects avec des notions émergentes de mécanismes de tolérance périphérique. Les degrés relatifs du privilège immunitaire varient des tissus aux tissus en fonction du nombre et de la résistance de chacun des mécanismes contenus dans ce tissu. Le privilège immunitaire peut être généré dans des sites non privilégiés, tels que la peau et les allogreffes, et constitue une propriété du tissu lui-même. Par conséquent, nous proposons que, outre les mécanismes canoniques de la tolérance périphérique et centrale, il y a une troisième voie par laquelle le corps favorise la non-réactivité de l’auto-activité centrée sur les propriétés spécifiques de chaque tissu et varie par conséquent (degrés relatifs de privilège immunitaire). Ce troisième mécanisme d’induction de la tolérance immunologique, de même que le phénomène des tissus locaux, pourrait avoir une importance thérapeutique particulière, par exemple, en concevant des stratégies d’induction de l’immunité aux tumeurs en modifiant le privilège immunitaire ou en empêchant le rejet de la greffe à la promotion du Privilège immunitaire.

Introduction

La notion de privilège immunitaire est découverte des études d’un phénomène reconnu depuis plus de 130 ans (si l’analyse historique sera acceptée de NEiderkorn 1), à savoir que les allogreffes, qui ont été rapidement rejetés de tissus tels que la peau, ont été acceptés lorsqu’ils sont placés dans certains autres sites, en particulier le cerveau et la chambre antérieure de l’œil. Le privilège (qui signifie par définition signifie une forme d’avantage) a été interprété comme conféré à ces greffes dans le sens où ils n’ont pas évoqué une réaction de rejet immunologique et l’organisme «autorisé» à survivre. Alors que de plus d’enquêtes ont été réalisées, il est devenu évident que de nombreux autres sites ont montré un « privilège » et l’idée a été développée qu’il existait des « sites privilégiés » et des « tissus privilégiés ». 2 En outre, un phénomène supplémentaire est devenu évident grâce à une expérimentation dans des modèles animaux, à savoir que le privilège ou au moins une forme modifiée de réponse immunologique (écart immunitaire) a été transférable à d’autres sites de manière spécifique après l’inoculation de l’antigène dans un site privilégié dans un site privilégié. , comme les yeux et le cerveau. 3, 4 Lorsque l’œil était le site de l’inoculation, ce phénomène s’appelait l’écart immunitaire associé à la chambre antérieure (ACID). 5 5

Plus récemment, le concept de privilège immunitaire a été étendu à de nombreuses autres formes de réponses immunitaires modifiées, en particulier à la réponse immunitaire «endommagée» aux tumeurs et à l’acceptation des greffes dans des sites non privilégiés. , comme la peau et le coeur. par des procédures de tolérance immunologique. 6, 7

Cependant, à partir du moment de la première description, il a rapidement été reconnu que la forme la plus universelle de privilège immunitaire se produit dans l’interface fétométrique. Les mécanismes qui soutiennent cette forme de privilège immunitaire ont été largement examinés. 8, 9, 10 et 11

La sémantique du privilège

Il convient de considérer brièvement ce que l’on entend par privilège. Selon le dictionnaire anglais Oxford, le privilège peut être décrit comme un avantage, un droit ou un avantage non disponible pour tous; Une forme d’exemption. Même Shakespeare a utilisé le mot dans le contexte d’un « sanctuaire », terme que Mellor et Munn appliquent des cellules T réglementaires comme « sanctuaires unicellulaires » .12 L’avantage évident du privilège immunitaire à l’organisme est que les dommages collatéraux générés lors d’une réponse « Normale » immunitaire est atténuée tellement que les tissus non renouvelables (par exemple, la rétine, le cerveau) sont protégés; Cependant, le corollaire est que l’objectif de l’attaque (par exemple, l’antigène étranger, voir la figure 1, l’antigène de toxoplasma) n’est pas éliminé et devient un cheval de Troie, attendant le moment où le privilège est perdu et des dégâts tissulaires accablants se produisent. CASPI 13 a récemment mis en évidence cette énigme en suggérant que le privilège immunologique de nombreux tissus reste un coût ou un risque pour l’organe lorsque les tissus sont cassés; Par conséquent, les auto-scantigènes dans les organes « privilégiés », contrairement à leurs propres antigènes dans des corps « non privilégiés », qui induisent normalement une réponse tolérante, sont réellement considérés comme des antigènes non-ou étranges car ils n’ont pas été « visionnés » par le système immunitaire de développement (ignorance immunologique).En fait, cela pourrait être une forme de tolérance inférieure à la parfaite et, à bien des égards, c’est une autre façon de décrire l’enlèvement, car elle a initialement proposé Medawar. 14

migration translendothéliale des monocytes dans la rétine enflammée. Les cellules BM fraîches (A) ou BM in vitro de macrophages cultivés (B) ont été adoptées de manière adoptive à des souris d’eau de la Jour 18. Les souris ont été massacrées de 48 h ultérieures et des supports de rétine complètes ont été préparés pour une microscopie confocale. Seuls les monocytes frais pourraient traverser la barrière endothéliale et entrer dans le tissu. BM, moelle osseuse; Eau, Uveorétinite Autoimmune.

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Une deuxième barrière proposée comme une explication du privilège immunitaire de la SNC était l’absence de cellules lymphatiques et de présentateurs d’antigène (APC) dans le tissu cible; Toutefois, des études récentes ont confirmé la littérature précédente selon laquelle il existe un drainage lymphatique substantiel qui relie les méninges et le système ventriculaire, sinon le parenchyme cérébral, directement à travers la plaque de nœuds lymphatiques cervicaux profonds sur des nœuds cervicaux profonds, 24, tandis que l’œil contient riche APC 25, 26 réseaux et dispose d’un système lymphatique fonctionnel via le ganglion lymphatique sous-questionnaire qui relie toutes les parties de l’œil, à l’exception de la rétine elle-même. 27, 28 Le potentiel de développement rapide de lymphatiques, qui abondent dans les tissus oculaires enflammés, peuvent être dus à la présence de cellules précurseurs dans de nombreux tissus oculaires. 30

Hiérarchie du « privilège immunitaire » et résumé des mécanismes invoqués

comme initialement proposé, le « privilège » immunologique était limité à certains tissus tels que le cerveau et les yeux. En outre, Medawar a été intriguée par la survie du fœtus dans lequel l’invité devait clairement traiter des antigènes paternels qui ne sont pas propres. Cependant, il est devenu évident que le privilège pourrait être étendu à de nombreux tissus, y compris les testicules, le foie 31, le follicule pileux 32 et la muqueuse 33. 34, 35 Même des tissus inattendus, tels que l’intestin, 36 tumeurs, 37 nœuds de la peau et des ganglions lymphatiques ont été inclus comme des sites immunosuppressés dans certaines circonstances (voir ci-dessous). Plus récemment, des stratégies visant à promouvoir l’acceptation des greffes sur des sites qui ne sont normalement pas associées à des privilèges, tels que le cœur et la peau, ont été décrits en termes de privilège immunologique induit.6, 7 Comme la plupart des organes ne disposent pas de barrières de tissu sanguin imperméable, d’autres mécanismes sont nécessaires pour expliquer comment le « privilège » fonctionne dans ces circonstances. Dans un certain sens, l’idée que les barrières de tissu sanguin n’expliquent pas complètement le phénomène du privilège immunitaire remonte aux premières œuvres de Medawar, qui ont montré que les greffes allogéniques de la peau non rejetées après avoir été greffées dans la caméra précédente de Les yeux qu’ils ont également été acceptés plus tard lorsqu’il est retiré de l’œil et de la greffe dans la peau. 38 Cette protection contre le rejet était spécifique à l’antigène car elle n’a pas été étendue à des greffes de la peau tierces. Par conséquent, une forme de suppression immunitaire spécifique à l’antigène semblait être induite activement de telle sorte que la protection immunologique systémique contre cet antigène a été générée après l’implantation d’allogreffe dans l’œil.

Les mécanismes actifs qui pourraient être Contribuer au privilège immunologique s’étendent dans de nombreuses circonstances aux tissus eux-mêmes. Par conséquent, les tissus neurologiques expriment de nombreuses molécules qui régissent la fonction des cellules T, y compris CD200, 39 FASL, 40, 41, 42 et 43 et TRAIL 44, 45 et 46 (pour examen, voir référence 44). Cependant, la ligature de certaines de ces molécules peut agir comme une arme à double tranchant: par exemple, dans certaines circonstances, les interactions FASL peuvent favoriser l’inflammation et les lésions tissulaires 47, 48, tandis que dans d’autres contextes, l’apoptose des cellules T activées est induite. . 41, 49 Cette dualité des fonctions résonne bien avec l’idée d’une implication coûts-avantages du privilège immunitaire. 13 Le testicule, qui présente un vaste système lymphatique mature, 50 démontre également plusieurs molécules immunorégulatrices associées aux tissus, telles que la FASL et le sentier, 51 et ses cellules parenchymales résidentes libèrent une gamme de cytokines anti-inflammatoires importantes dans l’induction de Les cellules T de régulation.

Mécanismes actifs des « privilèges d’imitation » peuvent être étendus aux tissus qui ne sont normalement pas associés aux privilèges, tels que les surfaces de tissu exposées, qui sont les principales voies d’entrée initiales d’antigène étranger. 52 Par exemple, il a récemment été démontré que la muqueuse gastrique démontre un « privilège » lors de l’infection à l’hélicoplacteur via des interactions FAS-FASL. 52 La surface oculaire, contrairement à l’espace sous-conjonctival, 53 possède des propriétés similaires à d’autres zones muqueuses et exprime de nombreux mécanismes immunosuppresseurs actifs, y compris la sécrétion de médiateurs locaux à courte distance, ainsi que de participer aux mécanismes de régulation descendante du tissu lymphoïde associé à La muqueuse la plus générale. 54 La muqueuse orale a été vue de la même manière. 55 Le tractus gastro-intestinal a également été inclus comme un tissu qui, dans certaines circonstances, peut exprimer des privilèges: en fait, dans des conditions homostatiques normales, certains considèrent que les mécanismes qui rendent la flore intestinale et les antigènes alimentaires ne sont pas immunogènes font partie de l’immunité. système. Privilège « et sont basés à travers une variété de mécanismes, tels que la sécrétion de médiateurs immunosuppresseurs, garantissant la génération d’APCs tolérogènes, des macrophages angéraux inflammatoires et plusieurs ensembles de cellules T de réglementation favorisant le manque de réponse immunologique. 36 De toute évidence, la distinction entre le privilège immunitaire et la tolérance immunologique devient floue lorsque des phénomènes sont discutés dans ces termes.

labés, tels que le foie, ont été reconnus depuis longtemps comme privilégié immunologiquement privilégié et, en fait, ils sont l’une des explications les plus utilisées pour le succès relatif avec des greffes de foie. 32 La place du privilège immunitaire dans le foie a été attribuée à une caractéristique anatomique inconnue, c’est-à-dire de l’espace DLS (pour examen, voir réf. 56). Cependant, il existe de nombreux autres mécanismes actifs bien reconnus. Par exemple, de nombreuses molécules immunorégulatrices de la surface de la cellule exprimées par des cellules hépatiques, telles que la FASL et le sentier, ainsi que de nombreuses molécules sécrétées comprenant le facteur de croissance transformant β (TGFB), les interleukin-10 et d’autres médiateurs. En outre, il a été démontré que les cellules dendritiques (DC) dérivées du foie sont des tolérogènes et de l’immunodéficient par rapport au DC mature dérivé de la moelle osseuse, de même que la proposition d’APC dérivée des yeux (voir ci-dessous). Un mécanisme alternatif et topique suggéré consiste à traverser l’enzyme Indoleamine oxydase, qui convertit le tryptophane en intermédiaires de la kinuurinine, ce qui présente des effets importants de la régulation négative en induisant des cellules T spécifiques à l’antigène.Il est considéré que c’est l’un des mécanismes centraux qui soutiennent les capacités de « tolérer DC » (voir ci-dessous). D’autres théories abondent sur les mécanismes du privilège immunitaire centré sur le foie. Par exemple, CrisPe et al. 31 ont récemment proposé une hypothèse intéressante basée sur l’exposition continue de cellules hépatiques à endotoxines dérivées de la flore intestinale, qui détourne les cellules hépatiques pour produire un ensemble de tolérations de cellules T, antigène de la cellule de surface et coestimulation inhibiteur. Par conséquent, les cellules T réglementaires sont générées en grandes quantités au lieu de l’angique des cellules T ou de la déviation immunitaire, comme indiqué dans ACAID. 32

Alopecia Areata est une maladie auto-immune dans laquelle l’objectif de l’attaque immunitaire est le follicule pileux. Cette structure a été proposée par Westgate et al. 58 Pour avoir un privilège immunitaire dans lequel un accent particulier a été mis sur les mécanismes actifs impliquant une expression limitée du complexe d’histocompatibilité maximale (CMHC) de classe IA par des cellules épithéliales du follicule pileux et de la suppression de l’activité des cellules tueuses et des macrophages naturels. 59, 60 La faible expression de la classe MHC Je semble être liée à la sécrétion d’immunorégulateurs tels que TGFB et Interféron-g, similaire à certains aspects de la chambre antérieure de l’œil. Fait intéressant, les mécanismes FASL n’étaient pas impliqués. 61

Étonnamment, d’une manière ou d’une autre, des tissus lymphoïdes secondaires, normalement, le siège à induction de l’immunité, sont maintenant pris en compte, sinon comme des sites privilégiés immunisés, au moins comme source de cellules impliquées dans le privilège immunitaire. Ils sont un site de résidence important des cellules périphériques réglementaires CD4 + CD25 + T, ils peuvent diriger la tolérance immunitaire à la mucosa à base de muqueuse, 62 et la rate semble être de manière sombre du centre d’une réponse immunitaire multicellulaire, qui implique la mort naturelle. Des cellules 1.1T, des cellules B, des macrophages F4 / 80 et des cellules γδ-T, ce qui entraîne la génération de cellules du suppresseur CD8 + qui médiate ACAID. 5, 63, 64, 65, 66, 67, 68 et 69

Le site par excellence démontrant que le privilège immunitaire est l’interface fœtune-maternelle du placenta. De toute évidence, il existe un large échange de molécules et de cellules entre la mère et le fœtus et, par conséquent, les barrières de tissu sanguin, en dehors de certains exemples spéciaux de transport sélectif et même de sécrétion, ne jouent pas un rôle important. D’autre part, les mécanismes actifs sont importants et comprennent l’apoptose induite par la FASL 70 et le sentier, 45 cellules NK, des molécules spécifiques telles que le MFI 71 et le MHC de classe I NON conventionnelle HLA G (8, 72, 73) et plusieurs ensembles de t Régulateurs Les cellules liées dans certains cas à des niveaux élevés de disparition. 74 Fait intéressant, l’expression de HLA G a été liée à certaines formes de mélanomes humains 75 (voir le paragraphe suivant).

Bien que cette section de la révision ne puisse décrire tous les sites de privilège immunitaire, deux Les sites importants restants méritent la discussion: tumeurs solides et sites d’infection chroniques, 12 en particulier la peau. Bien que les molécules liées à la tumeur, telles que la corticotropine liée à l’hormone dans les tumeurs ovariennes et la FASL en général, 76 ont été impliquées dans la prévention de la réponse immunitaire antitumorale, 77 est maintenant reconnue que la survie des tumeurs dépend en grande partie de la Suppression de la maladie autologue. L’immunité antitumorale, par exemple, la régulation négative de la classe I des antigènes et des FA de la classe I de la classe I tout en régule de manière positive FASL. La réactivité immunitaire antitumorale est également exprimée dans de nombreux cas par des niveaux élevés de cellules T régulatoires qui infiltrent la tumeur. 78 Certaines tumeurs favorisent les cellules T réglementaires et la déviation immunitaire par sécrétion de molécules telles que la galectine-1 79 ou TGFB. En outre, ils régissent souvent les antigènes de la classe MHC de la classe I et de la FAS tout en régissant la hausse de la FASL. Même le ganglion lymphatique qui draine la tumeur peut être impliqué dans ce processus et générer des cellules réglementaires spécifiques antigène de tumeurs. 81 L’expression de CCR4 par CD4 + CD25 + T Regs dans certaines tumeurs semble être liée au développement du privilège immunitaire associé à la tumeur. 82

Enfin, un puzzle persistant pour les chercheurs inflammatoires de la maladie est de savoir comment les infections chroniques sont développées et persistées. Des études récentes dans la peau de Leishmania ont montré que, en fait, une infection chronique est générée par la persistance du parasite. Ceci est réalisé grâce à la subvention de la réponse immunitaire par le biais de médiateurs sécrétés par le parasite, qui modifient la fonction de l’infiltration de macrophages et de DC. Peters et al.83 Ils ont montré que cela est assisté dans les souris infectées par le Laishmania par le grand nombre de cellules réglementaires CD2 + CD25 + T CD2 + T CD25 +, présentes naturellement, médiées par une sécrétion interleukine-10. Dans un certain sens, cela est lié à des méthodes bien connues d’évasion immunitaire utilisées par de nombreux agents infectieux, en particulier des virus latents, qui induisent des cellules T réglementaires sur le site de l’infection, telles que l’induction du virus TPES Simplex de T Régulateur CD8 + cellule dans le ganglion trijumeau après une infection initiale de cellules épithéliales cornées. 84 Il s’agit d’une situation ambivalente, car la fuite de latence est facilement réalisée, ce qui a permis de recruter de la kératite de l’herpès simple. 84 La nature précaire de ce processus est mise en évidence par la persistance du virus de l’immunodéficience humaine dans la SNC, partiellement encouragée par l’état immunitaire privilégié de ce tissu. 85

est une tolérance immunologique modifiée à des antigènes « privilégiés »?

La notion d’autoantigènes « privilégiés » qui résident dans certains tissus soulève la difficile question de savoir si la tolérance immunologique de savoir si la tolérance immunologique de la « privilégiée » Les antigènes sont aussi efficaces ou remplis que la tolérance aux antigènes dans des sites non privilégiés. La tolérance aux autoantigènes est obtenue à travers deux mécanismes principaux: la tolérance centrale du thymus dans laquelle la suppression des cellules auto-allumées est le mécanisme dominant et la tolérance périphérique dans laquelle les quelques cellules auto-arracentes qui ont échappé à une tolérance centrale. La tolérance périphérique est médiée par une gamme de mécanismes, y compris l’élimination (après activation), l’aenégie et la suppression par les cellules T régulatoires. 86

L’induction de la tolérance centrale est médiée par l’expression de la timpe et la présentation des antigènes périphériques par les cellules épithéliales de la minuterie médullaire, des cellules épithéliales corticales et des CD, et est partiellement sous contrôle du gène de régulation auto-immune ( air). 87, 88 pour certains antigènes rétiniens (prétendument privilégiés), les niveaux d’expression antigène par les cellules épithéliales de la minuterie médullaire semblaient corréler avec la résistance à une inflammation auto-immune. 89 De plus, bien que les souris ayant une carence aérienne développent une maladie auto-immune à plusieurs antigènes tissulaires spécifiques, la perte d’expression d’un antigène rétinien unique, une protéine de liaison rétinienne (IRB), une inflammation auto-immune abrogée dans l’œil mais non dans d’autres tissus à air en plus , l’absence de l’IRBP dans le thymus provoque des souris sensibles à l’inflammation de la rétine, qui soutient tous un rôle important pour le contrôle de l’inflammation oculaire dans ce site immunitaire privilégié par le biais de mécanismes de tolérance centraux. 90

Il semble donc que la tolérance aux antigènes privilégiés, dans le contexte de la rétine au moins, est sous le contrôle d’une variété de mécanismes, mais il est difficile de quantifier et de corréler les niveaux de tolérance à la susceptibilité à l’auto-immunité, que l’antigène réside dans un organe privilégié ou à un site vraisemblablement non privilégié. Par exemple, le niveau d’expression des cellules épithéliales de minuterie d’un antigène particulier dans le thymus détermine si la tolérance à cet antigène est efficace et qui corrélait directement ou inversement avec le degré d’ignorance immunologique (kidnapping) qu’un antigène «privilégié».

Hijacket et ignorance immunologique

Nous avons récemment tenté de répondre à cette question de savoir s’il existe une corrélation entre la tolérance immunologique systémique et les antigènes «privilégiés» contre (allégué) «privilégiés». Pour cela, nous construisons deux modèles transgéniques dans lesquels un NEO (pseudo-auto) est exprimé –Tigen dans des cellules cibles. L’étrange antigène de la lysozyme d’oeuf de poule (HEL) a été exprimé dans deux types de cellules: (a) le mélanocyte, qui est largement répandu dans de nombreux tissus et est probablement une source d’antigène «non privilégiée»; et (b) la cellule photoreceptor dans la rétine, dans laquelle de nombreux antigènes supposés « privilégiés » spécifiques à la rétine résident. 91, 92 hel a été exprimé dans le mélanocyte sous le contrôle du promoteur pour la protéine liée à la tyrosinase (TRP2) 93 et dans la rétine sous la commande du promoteur pour IRBP, 94 et était également associée à la membrane (c’est-à-dire non Secrétée) à travers le lien avec le promoteur de la classe I de la MHC. Dans les deux cas, des souris transgéniques individuelles étaient normales, sans montrer des signes de maladie.Cependant, lorsque les souris traversées avec une souris transgénique, dans laquelle 70% des cellules T CD4 + ont exprimé un récepteur de cellules T pour le peptide d’immuno 46-61 dominant de la protéine HEL, les deux souches de souris ont développé une maladie auto-immune. Dans le cas des souris HEL-TRP2: Double TCR transgénique, une forme spontanée de vitiligo a été développée, tandis que dans le cas de la double irbps transgénique: la souris TCR, une uveorétitine auto-immune spontanée a été développée. 94 L’enquête sur l’induction de la maladie dans chaque modèle a toutefois révélé différents mécanismes sous-jacents de la maladie. Chez des souris avec du vitiligo, la mort des mélanocytes médiées par des cellules T était nécessaire à travers la FASL, mais pas de perforine, pour permettre à la maladie, tandis que dans le cas de souris avec une uveorétine auto-immune, il semblait y avoir une faille de tolérance périphérique à travers l’induction de anergie limitée. Il y avait aussi un défaut possible dans les cellules T réglementaires, mais d’autres études sont nécessaires pour l’élucider. Cependant, il y avait une absence claire de mécanisme FASL et à médiation de perforine chez des souris avec une uveorétine auto-immune. 94

Ces études soulignent la possibilité que le système immunitaire ignore relativement « les antigènes privilégiés » (séquestration désutiles), au moins pendant le développement de mécanismes de tolérance périphérique, bien qu’il existe une preuve claire de certains niveaux d’induction de La tolérance centrale à travers l’expression du contrôle et du régulateur antigénique à travers l’air dans le thymus, depuis la traversée des souris HEL-IRBP: TCR (double transgénique) avec des souris de knock-d’œuvre a entraîné une accélération de la maladie, ce qui indique que la tolérance centrale à travers l’air était fonctionnel. La possibilité que le tissu « privilégié » puisse fournir des mécanismes d’ignorance immunologique et exercer un contrôle local sur la réponse immunitaire ajoute une autre dimension à la notion de tolérance (voir ci-dessous).

Le privilège est relatif et dépend de la Contexte

Le privilège immunitaire, comme conçu à l’origine, a parcouru de nombreux brouillons de ses hypothèses mécanistes. Le concept initial d’une barrière de tissu sanguin proposé par Medawar 14, 38 a été dérivé de ses observations que les greffes de la chambre antérieure de l’œil n’étaient acceptées que si elles ne respectent pas l’iris / le tissu uvéal et développé la communication vasculaire. Cette notion est tombée en disgrâce comme « privilège » et les barrières intactes des tissus ne pouvaient pas être prouvées universellement, en particulier pour les tissus comme le placenta. Il a été remplacé par l’idée que les réponses immunitaires dépréciées dans les tissus privilégiés résultent d’une circulation lymphatique défectueuse et, ce qui est plus important, d’une absence d’APC capable d’induire localement la réponse immunitaire. Le tissu modèle pour cela était par excellence, mais même ce tissu contenait de nombreux leucocytes passagers et même précurseur DC, 95, tandis que le cerveau et les yeux contenaient de grands réseaux APC, voire pas sur des tissus parenchymes., Au moins dans les revêtements et les tissus adjacents. 25, 96 et 97 Dans ce contexte, l’identification récente d’une population de cellules 33D1 positives pour la CMHC Class II sur la périphérie de la rétine et de la cornée a révélé une voie potentielle pour l’activation des cellules T dans ces sites privilégiés (Figure 3 ). 98 33D1 + DC sont un sous-ensemble de DC d’expression élevée de la classe II de la CMH qui se trouvent dans des régions spécialisées dans la rate et qu’il est considéré comme important pour promouvoir une immunité adaptative active. 99 Cependant, sa position dans les régions marginales de l’œil suggère qu’ils pourraient également jouer un rôle dans la tolérance immunitaire médiée par DC. 100 Dans d’autres tissus privilégiés en tant que testicule, il était plus facile d’exclure la théorie de la carence des vaisseaux lymphatiques en tant qu’explication générale du privilège.

33D1 + MHC-II + cellules dans l’œil normal de la souris. (a) 33d1 + MHC-II + cellules dans le tissu cornéen périphérique. CE, cornée centrale; Li, limbo. (b) 33D1 + les cellules MHC-II + dans les tissus rétiniens périphériques. Cb, corps ciliaire; Re, rétine.

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Dans ce contexte, le papier CD dans la médiation de la tolérance est devenu un dogme établi. En fait, le paradigme actuel suggère que le rôle principal de la DC de la reconnaissance des tissus dérivés de la moelle osseuse consiste à promouvoir la tolérance périphérique et à empêcher la réactivité des auto-ocantaigènes.Dans ce scénario, les tolérants du DCS capturent l’apparentitogène libéré des tissus lors du remplacement cellulaire normal (apoptose de maintenance) et migrent vers le ganglion de drainage lymphatique où ils présentent l’antigène aux cellules T. La présentation stochastique à une cellule TAtoractive t-elle. Ne conduisez pas à l’activation pathogène des cellules T, car la présentation se produit en l’absence de coestimulation, de sorte que les CD auraient dû être exposés à des déclencheurs immunitaires innés, tels que des ligands de récepteurs de type péage ou d’autres stimuli. . Plusieurs autres mécanismes de médiation à courant continu de la tolérance périphérique ont été proposés, y compris l’induction des cellules T réglementaires. Cela peut se produire à travers la libération de cytokines de suppresseurs tels que l’interleukine-10 et TGFB, ou par l’expression de ligands immunosuppresseurs tels que FASL et PDL1 O -2. Un mécanisme bien défini par lequel DC induisent des cellules T périphériques réglementaires par l’indoleamine oxydase, qui indiquée ci-dessus est importante dans le catabolisme du tryptophane. Les produits de Kynenurin ont la capacité de promouvoir directement les cellules T réglementaires et les DCS exprimant l’indoleamine oxydase, en particulier des plasmacitoïdes CC, ont été identifiés dans des tissus immunosuppressés tels que la cornée. D’autres systèmes enzymatiques liés à la CC possibles qui favorisent la suppression immunitaire sont les itinéraires d’arginase et l’inductibilité de l’oxyde nitrique de la synthase. L’arginase conduit à la production d’oxyde nitrique et de peroxynitrite, tandis que la libération d’oxyde nitrique dans certains contextes a un effet immunosuppresseur direct au moins in vitro. 101, 102

Depuis que les barrières vasculaires / tissus ne répondaient pas aux critères de définir le privilège et le manque de cellules capables de présenter des antigènes localement dans le tissu, ils n’ont pas non plus atteint la marque comme une explication, l’attention a été dirigé vers des mécanismes de réglementation actifs. Pendant de nombreuses années, le privilège immunitaire oculaire a été associé au phénomène ACAID (voir ci-dessus) et la déviation immunitaire associée au cerveau a également été démontrée. 4 ACAID pour les alantogènes a été plus difficile à démontrer, mais il est prouvé que les allogreffes de la cornée ne sont pas rejetés dans des souris, la réponse immunitaire systémique à des antigènes mineurs spécifiques est réduite dans des tests d’hypersensibilité retardés. ACAID est médié par les cellules T de régulation (produites des cellules T CD8 +, entre autres cellules, dont les cellules γδ-T, 68 cellules CD4T et des cellules B, principalement générées dans la rate) 104 et démontrent sans aucun doute le développement d’une modulation spécifique de l’antigène de la réponse immunitaire. En fait, il a été démontré que l’inoculation antigène dans la chambre antérieure de l’œil réduit la gravité de l’inflammation pulmonaire dans un modèle expérimental d’asthme. Téléphonique, il a été proposé que l’écart immunitaire associé à la rétine associée à la rétine et à l’ACAID et présomptif (mais non formellement démontrée) fonctionne comme freins immunologiques grâce à la modération de la réponse immunitaire systémique aux antigènes tissulaires rares, qui, à la Pas déjà vu par le système immunitaire de développement et, par conséquent, empêchant la tolérance régulière, il pourrait s’agir d’une blessure ou d’une exposition d’une infection au système immunitaire de l’adulte et provoquer une réponse typique de l’antigène étrangère. En fait, c’est l’un des concepts proposés pour expliquer la basse fréquence de la condition oculaire, l’ophtalmie sympathique, un trouble dans lequel l’œil non blessé développe une inflammation spontanée après une blessure pénétrante dans le premier œil. 106

Cependant, il y a un problème autant que l’ACAID est équivalent au privilège immunitaire. ACAID est médié par les cellules T réglementaires comme indiqué ci-dessus. Pour l’induction de la réponse immunitaire adaptative (cellules T) et l’expansion des cellules T réglementaires est fondamentale de la présentation de l’antigène et de la spécificité des réponses: la preuve directe de ce dernier dans le contexte du privilège a été difficile à démontrer . 94 privilège, comme proposé dans sa forme originale, pourrait être mieux limité au concept de protection des tissus par le tissu des dommages collatéraux d’une réponse immunitaire de la règle. Pendant de nombreuses années, une liste croissante de facteurs associés à l’expression locale du privilège immunitaire (voir tableau 1) a été répertorie et comprend des facteurs solubles tels que les neuropeptides et le TGFB, ainsi que des facteurs associés à des cellules telles que le neuronal CD200, HLA G et qa- 1.

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ne peut pas être converti pas de sites privilégiés dans des sites privilégiés ?

Les découvertes étonnantes du privilège immunitaire inductible dans la peau, dans le cadre d’une infection chronique, indiquent que même les tissus les plus immunoréactifs peuvent devenir relativement immunosiliaires. Maintenant, vous pouvez attribuer un degré relatif de privilège immunitaire à de nombreux tissus, et en particulier les nouveaux antigènes tissus (antigènes tumoraux et antigènes fœtaux), qui nourrit considérablement les tentatives d’induire des privilèges immunitaires à des fins thérapeutiques: cela s’applique tellement à l’induction de Les privilèges immunisés dans les tissus tels que les allogrestres pour éviter le rejet et pour briser le privilège, par exemple dans les tumeurs pour promouvoir leur rejet. Cobbold et Waldmann 6, 7 et 107 ont été pionniers du concept de tolérance infectieuse dans laquelle la tolérance induite dans un individu greffé par l’épuisement des cellules CD4T et d’autres manipulations immunologiques peut être transférée à un autre via Trans Transfert de cellules, c’est-à-dire la Deuxième individu acceptera une greffe donatrice originale sans manipulation supplémentaire. De plus, le deuxième récepteur acceptera également une greffe à temps d’une troisième personne non liée, indiquant que la tolérance peut être étendue à des antigènes non liés de manière «infectieuse». 6 Les études les plus récentes de ce phénomène ont indiqué que, en fait, les greffes sont colonisées par des cellules T réglementaires, qui sont connues comme des cellules effectrices qu’elles ne sont pas un antigène spécifique (c’est-à-dire bien que induites en réponse à un antigène spécifique, ils ont Une fonction d’immunorégulation à large spectre contre de nombreuses spécificités de cellules T). 108 L’effet immunosuppresseur semble donc résider dans la greffe et est perdu lorsque la greffe est épuisée des cellules T réglementaires. Le parenchyme de la greffe libère des médiateurs immunosuppresseurs tels que TGFB, 107 qui favorisent l’expansion de la régulation locale localement dans la greffe et inhibent la fonction des cellules T aloreactives.

Tolérance vs. Privilège

Les concepts de tolérance immunitaire et de privilège ont mûri selon des chemins similaires mais parallèlement depuis plus d’un demi-siècle. La notion de tolérance a chuté pari passu avec une immunité adaptative de la preuve que tous les antigènes ne provoquent pas une réponse immunitaire, que des antigènes variaient dans leur immunogénicité et que, en tout état de cause, il y avait le problème de l’auto-discrimination. 109 Enregistrer les variations plus récentes sur le thème qui ont incorporé une réponse de nature non adaptative (l’hypothèse de danger 110 et la découverte d’une immunité innée moins sélective reçoivent des antigènes étrangers 111), les idées de tolérance et d’immunité aux antigènes forment la Base du dogme immunologique. Pendant ce temps, le privilège immunitaire a été visualisé jusqu’à récemment comme une curiosité interdit des tissus ou des sites spécifiques dans l’organisme, qui faisaient des exceptions ou des raffinements prouvant les règles des principaux concepts de tolérance et d’immunité. Ce n’est que comme des preuves émergèrent que le privilège immunitaire n’était pas un processus purement passif, que le phénomène d’ACID a impliqué la génération de cellules de régulation de T-réglementation et que les tissus pouvaient gerelement les réponses immunitaires simplement par leurs propriétés caractéristiques que le privilège immunitaire est entré dans le grand public. de la pensée immunologique une fois de plus. 112

La question réduit réellement à ceci: le privilège immunitaire est-il un phénomène distinct ou est-ce simplement une autre forme de tolérance? La tolérance a été définie en termes de non-réactivité aux auto-antigènes, soutenu par de telles notions que l’hypothèse de danger 113 et la liaison de l’immunité adaptative à une immunité innée, 111 et est Genaly Sen un mécanisme de régulation étroitement des responsables immunitaires aux antigènes étrangers, ainsi Empêcher une maladie destructive d’auto-antigène massive. En revanche, le privilège immunitaire est considéré comme un mécanisme spécifique à un tissu conçu pour prévenir des dommages excessives aux organes vitaux tout en permettant un certain niveau de réponse immunitaire. Simpson 112 a suggéré qu’il existe en fait un élément important de chevauchement entre privilège et tolérance, en particulier dans l’induction des cellules T réglementaires, tandis que CASPI 13 a suggéré que le privilège immunitaire basé sur l’ignorance immunologique (voir ci-dessus) est une stratégie risquée. Pour l’organisme, comme des mécanismes de tolérance périphérique spécifique à un organisme sont imparfaitement développés et laissent le tissu exposé aux dommages causés par des cellules T spécifiques à l’antigène qui ont échappé à l’autre deelton central.

Mellor et Munn 12 adhère au concept de privilège immunitaire comme un phénomène distinct sur la base de la tolérance, à la fois périphérique et centrale, est un processus systémique médié par la circulation ou au moins des cellules de traite impliquées dans la surveillance immunitaire, Bien que le privilège soit un phénomène local, agissant localement pour prévenir les dégâts cellulaires effectifs et impliquant la conversion de cellules à des cellules T-réglementaires résiduelles dans la sécrétion de médiateurs produits tissulés tels que TGFB. Il est possible que de tels facteurs soient réellement produits par des DCS résident tissu (voir ci-dessus) ou par des cellules parenchymales elles-mêmes.

Ils suggèrent en outre que des tissus tels que la muqueuse de l’intestinal affichent de fortes preuves de privilège ou propriétés immunosuppressives centrées sur les tissus, car l’intestin doit gérer une grande charge micro-organisé, tandis que les tissus tels que l’oeil et le cerveau sont contrastés plus susceptibles aux effets néfastes de l’inflammation (s’il se produit dans le tissu) car ils rencontrent rarement microorganismes. Cela fait écho au rapport coût-bénéfice élevé du privilège immunitaire dans ces sites classiques tels que proposés par CASPI. 13 Cette idée convient aux effets de l’inflammation dans les compartiments intraoculaires et aux preuves récentes d’allogreffe, où le privilège immunitaire est limité au site local de la greffe et n’est pas détectable ailleurs. Cependant, il y a le problème de l’écart immunitaire systémique spécifique à l’ACAID ou à l’antigène: théoriquement, il serait possible d’induire une non-réactivité immunologique ou une écart immunologique minimale en « tolérant » l’organisme par l’inocu lation intraoculaire de antigène et, par la suite, contestant l’organisme au même antigène. Expérimentalement, cela a été démontré dans un modèle de maladie pulmonaire allergique. 104 sur la face de celui-ci, les Mecha-niques de cela sont peu différentes des protocoles de tolérance muqueuse. Des tentatives similaires d’induire La tolérance a été faite par d’autres itinéraires privilégiés immunitaires tels que Testis 50, 114 et 115 et la conjonctive de l’œil. 54

est un privilège immunitaire un concept utile?

comme il y a est tellement de chevauchement dans les mécanismes de tolérance immunologique, en particulier, des mécanismes de tolérance périphérique et de privilège immunitaire, la question qui doit être posée est de savoir si le concept de privilège immunitaire ajoute quelque chose à notre compréhension de la messagerie instantanée communauté. En fait, le privilège immunitaire, par opposition à la déviation immunitaire induite par les tissus, décrit une propriété du tissu et a une valeur tel qu’il ajoute une troisième membre à nos concepts de mécanismes de tolérance déjà bien développés. Ainsi, il existe deux principaux mécanismes de la tolérance systémique impliquant des mécanismes centraux et des mécanismes périphériques, dans lesquels les cellules de trafic interrogent les tissus de l’antigène étranger tout en supprimant ou en supprimant les cellules avec le potentiel de réagir à l’auto-antigène. Ces mécanismes sont sous contrôle génétique, dont la complexité est de plus en plus révélée. 116, 117 et 118 Le troisième bras de «régulation immunitaire locale» basée sur les tissus est une autre façon de décrire le privilège immunitaire et, comme il a été démontré depuis plusieurs années, une hiérarchie qui est probablement corrélée à la force ou à un nombre de réglementation basée sur les tissus. mécanismes exprimés par chaque tissu: ainsi, la rétine et le parenchyme cérébral possèdent de nombreuses caractéristiques, notamment des barrières de tissu sanguin prononcées, une absence relative de lymphatiques, un nombre minimal d’APC capables de présenter un antigène in situ et une vaste gamme de solubles et cellulaires. inhibiteurs liés du système immunitaire, qui dans des circonstances normales ont la capacité de promouvoir l’induction de cellules réglementaires en T. Il est également possible que certaines de ces cellules T réglementaires soient « résident » dans des tissus non inflammés normaux, tels que la peau et contribuer à le microenvironnement global immunosuppresseur. 119 Les propriétés et les caractéristiques de chaque tissu peuvent avoir une influence beaucoup plus grande sur la réponse immunitaire que nous avons précédemment envisagée et que le tissu lui-même a été décrit comme un régulateur de la réponse au « danger ». 120 C’est une nouvelle terminologie pour les démodes à l’ancienne Privilège immunitaire.

finalmente, Tampen ES IMPORTE CUÁNDÈCE EL PRIVILEGIO INMUNE DURANTE EL DESERROLO Y SI ESTO TIENE RELACIÓN CON SI LOS ANTÍGENOS QUE SE EXPRESAN TEMPRANO EN EL DESERROLLO TIENEN MÁS PROBABILLIDADES DE INDUCIR TOLERANCIA CENTRALE , FR ComparaCión Contin Antígenos QUE SE EXPRESAN MÁS TARDE EN LAOUTOGENIA, Para LO CULAL LA IGENORANCIA PURENOLOGICA PURE SER LA úNICA RUTA PREVENIR LA AUTORREACTIVIDAD. POR Ejemplo, Algunos Antígenos Retinianos, Por Ejemplo, Antígenos Neuronales, Aparecen en El Ojo en Desarrollo Poco Después de la Formación de la Vesícula Óptica, Mientras que Otros Antígenos Pueden Pas d’expresarse Callementaire Hasta Después de Del Nacimiento.Ceci s’applique en particulier aux antigènes photorécepteurs fortement autélanttigéniques, qui ne sont pas complètement exprimés dans la rétine avant après la naissance, au cours de laquelle le système vasculaire haloid perméable a donné lieu à la formation de la barrière sanguine rétinienne anatomique et fonctionnelle, évitant l’accès à la membrane . Antigènes attachés au système immunitaire. Ce problème a des implications généralisées et est mieux considérée dans le contexte de l’expression de « nouveaux » antigènes « nouveaux » ou « derniers », par exemple pendant la puberté, dans les tumeurs et dans le fœtus de développement. La tolérance aux autoantigènes «tard» est actuellement expliquée par l’expression promiscuité de gènes dans les cellules épithéliales de la minuterie médillante. 121

Conclusion

Nous avons examiné le concept largement reconnu de privilège immunitaire dans le contexte du rôle joué dans l’échange constant entre la tolérance par rapport à l’immunité ou la protection contre «danger». 110 Nous proposons que, au lieu d’être une curiosité immunologique attribuable à certains tissus spécialisés tels que les yeux et le cerveau, tous les tissus ont un degré relatif de « privilège », ce qui leur permet de préserver des niveaux variables d’intégrité structurelle et fonctionnelle, en fonction de votre intrinsèque Capacité de régénération, avant blessures ou danger. 120 Il existe de nombreux mécanismes, à la fois des passifs et des actifs, qui soutiennent le « privilège » et probablement beaucoup plus à découvrir. Nous croyons donc que, outre les deux mécanismes de tolérance basés sur des cellules immunitaires, centrales et périphériques, innées et adaptatives, largement décrites, ce troisième mécanisme de défense contre le danger fondé sur les tissus joue un rôle important dans la survie de l’organisme. Parfois, il y a un coût 13 associé à cette « immunité privilégiée » qui peut être trop grande, et le tissu, sinon le corps, succombe.

Apocalypse

Les auteurs ont déclaré non N’ont aucun conflit d’intérêts.

Le privilège immunitaire ou l’immunité privilégiée?