Trattamento antiglipi: farmaci attualmente usati e nuovi agenti in via di sviluppo | File di Bronconeumorologia

MBX2329

Ribavirin

Struttura e caratteristiche generali del virus dell’influenza

I virus dell’influenza appartengono alla famiglia Orthomyxoviridae e sono classificati come A, B o C . L’influenza un virus circolante in vari e Specie come umani, equini, porcine e uccelli, mentre quelle del tipo B influenzano solo gli umani. L’immagine in gripal causata da tipi A e B è indistinguibile; Al contrario, il C causa lievi sintomi respiratorici8-10.

La struttura del virus dell’influenza è costituita da una busta lipidica proveniente dalla cellula host e trasporta luminosamente glicoproteine emaglutinina (ha) e neuraminidasi (NA) , Antigeni superficiali utilizzati per classificare i virus (ad esempio H1N1, H3N2, H5N1).Nella membrana, le proteine della matrice M2 e M1 si trovano anche, mentre al centro della particella virale c’è il complesso ribonucleoproteico (segmenti RNA virali e proteine polimerasi di base 1, polimerasi base 2 e polimerasi acido), nucleoproteina (NP), nucleare Proteine dell’esportazione e proteina non strutturale 2. Il genoma è RNA a catena singola e segmentato in 8 parti, che danno origine tra 8 e 12 proteine del virus11-16.

il ciclo virale

l’ancoraggio a La cella host viene data attraverso la giunzione del virus con l’acido saialico delle glicoproteine o dei glucolipidi della membrana cellulare17. Le specie di influenza che influenzano gli umani riconoscono preferibilmente l’acido sialico attaccato al galattosio da parte di un α2.6 (SA α2.6gal), che abbonda nelle cellule epiteliali del tratto respiratorio18,19. Una volta che il virus si unisce al recettore della membrana, inserisci la cella host mediante endocitosi e viene rilasciato in cytoplasma cellulare che unisce la sua membrana con l’endosoma. Ha virale è fondamentale in questo passaggio, da quando è stato raggizzato dalle proteasi del Guest20,21 espone una regione nota come “peptide di fusione” che interagisce con la membrana dell’endosoma e determina la membrana delle membrane, rilasciando il contenuto del virione a Cytoplasm cell22-24. Un passo importante per questo processo è l’acidificazione dell’endosoma che si verifica attraverso un canale ionico formato dalla proteina Virrale M2. Attraverso questo canale, i protoni entrano e favoriscono la separazione della proteina della matrice M1 e del complesso ribonucleoproteico del virus, che viene quindi rilasciato nel citoplasma per la successiva importazione nucleare25-27. Una volta nel nucleo, l’RNA virale è trascritto a Messenger RNA (MRNA), che è polyodenilato, un fatto fondamentale per l’espressione delle proteine virali28. La traduzione di proteine virali viene eseguita dalle macchine per cellule host e una volta che le proteine PA sintetizzate, PB e NP vengono importate nel kernel per facilitare la trascrizione e la replicazione dell’RNA virale. I complessi Ribonucleoprotein vengono quindi esportati dal nucleo, per il quale la proteina non strutturale 2, le proteine dell’esportazione nucleare e M1 sono fondamentali. Le proteine virali hanno, na e m2 sono glicosilate nel reticolo endoplasmatico e trasportate attraverso la rete Golgi alla membrana cellulare29. Ribonucleoproteine e 8 segmenti virali Una volta trasportati nella membrana cellulare sono confezionati per generare i nuovi focolai virali. Diverse proteine strutturali del virus, come NA e M2, contribuiscono al processo di epideo dovuto alla sua interazione con la membrana lipidica cellulare29. Il processo termina quando le membrane sono membrantate alla base dell’epidemia e il virus viene cancellato dall’azione del na, che catalizza la rimozione dell’acido sialico delle glicoproteine superficiali30.

terapeuticharm attualmente utilizzato

di I 5 farmaci antinfluenzali attualmente disponibili, solo 3 sono raccomandati dall’amministrazione alimentare degli Stati Uniti e della droga per questa stagione: Oseltamivir (Tamiflu®) Via Oral, Zanamivir (Relenza®) tramite inalazione e peremivir (Rapivab®) via endovenosa, tutto inibitori di na31. Gli inibitori del canale ionico M2, Amantadine e Rimantidina, non sono raccomandati dato che i virus circolanti hanno un grande tasso di resistenza a questi e che non hanno effetto sul virus dell’influenza tipo B o C32.

Inibitori del canale ionico M2

I derivati Adamantano, come Amantadine e Rimantadine, sono droghe con un effetto anti-influenzato conosciuto ed è stata la prima opzione per il trattamento dell’influenza per molti anni. La sua azione consiste nel legame a una tasca specifica della proteina virale M2, stabilizzando la sua conformazione chiusa e impedendo che dopo la fusione, il virus può rilasciare il complesso ribonucleoproteico al citoplasma per andare avanti con il ciclo viral33. È stato anche dimostrato che Amantadine può influire sul pH delle vescicole che trasportano glicoproteine virali, interferendo così con il processo di assemblaggio34.

A causa della resistenza virale a questi farmaci, sono stati sviluppati nuovi composti strutturali, tali come azoloadamantanos35,36. Tuttavia, non ci sono farmaci da questo gruppo con comprovata attività contro tutti i virus circolanti resistenti agli amantadina.

Inibitori della neuraminidasi

hanno attività contro l’influenza A e B; Oseltamivir e Zanamivir sono i più antichi, e quelli delle nuove generazioni sono Peramivir e Laninamivir. Questi farmaci impediscono la scollatura dell’acido sialico inibendo il rilascio del virione, impedendo alle nuove particelle virali di diffondersi ad altre celle37.La resistenza globale agli inibitori di NA è inferiore al 2% dei virus circolanti nel 2013-2014; Tuttavia, i virus sono stati identificati nelle comunità localizzate (Giappone, Cina, Australia) che hanno un’elevata resistenza a questi farmaci38. Lo sviluppo delle nuove molecole inibitorie NA è promettente, con attività contro i ceppi resistenti alla droga attualmente disponibili39-42.

in pratica clinica NA IHIBITORI sono gli unici antigritti attualmente raccomandati; Tra questi, Oseltamivir è il più utilizzato, data la sua buona biodisponibilità per l’uso orale. Tuttavia, vi è un intenso dibattito sull’interpretazione degli studi clinici che garantiscono la sua efficacia. Una meta-analisi effettuata dal gruppo Cochrane nel 2014 ha mostrato un modesto vantaggio del trattamento con Oseltamivir in caso di leggera influenza, con una riduzione della durata dei sintomi da 7 a 6,3 giorni negli adulti e una riduzione dei sintomi nei bambini sani; Tuttavia, non mostrare vantaggio nei bambini asmatici. Il tasso di ospedalizzazione dei pazienti con oseltamivir era simile a quello dei non trattati43. Da una meta-analisi pubblicata a Lancet nel 2015 sorge che per i lievi casi di infezione dall’influenza confermata, il trattamento con oseltamivir diminuisce il tempo dei sintomi, le basse infezioni respiratorie e le ammissioni ospedaliere. In entrambi gli studi, nausea e vomito sono riportati come principali effetti collaterali44. Per quanto riguarda le gravi presentazioni dell’influenza, sebbene non vi siano lavori clinici randomizzati, gli studi osservazionali indicano un vantaggio dell’uso di oseltamivir con una riduzione significativa del tasso di mortalità per casi gravi45-47. Le linee guida per la pratica clinica raccomandano l’inizio precoce degli antivirali per il trattamento di casi gravi di influenza confermata che richiedono ricovero o in pazienti a rischio di gravi complicazioni, come bambini sotto i 2 o superiori a 65 anni, vettori di malattia polmonare cronica, immunosoppressa, morbosa Obese, donne incinte o puerpera meno di 2 settimane. ChemiProphylaxis possedposal può essere considerato in persone con un alto rischio di complicanze o non immunizzate e lo avvia sempre nella prima post-esposizione di 48 ore. Il farmaco in prima linea è Oseltamivir, mentre l’uso di inalazione, zanamivir nebulizzato o per via endovenoso è indicato in caso di ceppi resistenti all’oseltamivir o ad assorbimento intestinale. La dose indicata di oseltamivir è di 75 mg 2 volte al giorno per il trattamento e una volta al giorno per la chemiooprofilassi, e per l’inalazione di Zanamivir, da 10 mg 2 volte al giorno per il trattamento e una volta al giorno per la chemiooprofilassi; Quest’ultimo non è raccomandato in caso di asma o BPCO. La durata del trattamento deve essere di 5 giorni, poter essere prolungate in casi gravi, mentre per la profilassi è raccomandata 10 giorni sia per oseltamivir che per Zanamivir32,48,49.

altri gruppi farmacologici

c’è un Una notevole quantità di farmaci che sono stati testati per il loro potenziale antivirale, ma non sono ancora disponibili per l’uso in clinica. Descriveremo i gruppi più importanti.

Farmaci attivi prima dei componenti dei virusinioni dell’Unione e della fusione virale

Ligandi sintetici del virale: questo gruppo comprende una varietà di molecole in grado di essere riconosciute dal Virral Ha, interferendo così nell’interazione dei virus-celle. Esempi di questo sono MBX2329 (un AMMINO ALKYL FENILY AMININO) e MBX2546 (un solfonamide), che inibiscono l’input del virus dell’influenza un virus per mezzo del rapporto stelo di Ha’s, interferendo con fusione virale50. Anche studiato peptidi sintetici analoghi ad acido sialico riconosciuto dal virale è stato riconosciuto e inibbiò il suo azione51, e gli antagonisti del peptide di fusione che interrompono il cambiamento conformazionale è necessario per la fusione corretta del virus cellulare52.

Arbidolo: farmaco sintetico attualmente approvato per il trattamento dell’influenza in Russia e in Cina, ma non negli Stati Uniti. UU ha dato l’insufficiente evidenza clinica49. È una molecola idrofobica che penetra nella membrana lipidi virus incapsulata e interagisce con le membrane fosfolipidi e le proteine transmembrane ricche di residui aromatici della busta virale, interferendo con i processi di ingresso e fusione alla cella host53,54. Uno studio clinico multicentrico randomizzato (ARBITR) ha mostrato in pazienti con influenza con l’influenza con Arbidol, un accorciamento della malattia con riduzione della gravità e delle emissioni di virus55.

I ceppi antinfluenzali resistenti all’arbidolo sono stati identificati da mutazioni nel ha2 Subunità, consentendo al virus di continuare con il processo di membrana alla membrana Endosoma56.La sintesi di composti strutturalmente correlati apre una porta a nuovi antivirali, tale è il caso delle indennità sintetiche che gli studi in vitro hanno una maggiore potenza antivirale rispetto ad Arbidol su determinati sottotipi di influenza A57.

Anti-ha Antibodies: anticorpi monoclonali sono stati sviluppati contro i siti HA altamente conservati, in grado di neutralizzare i ceppi di virus dell’influenza. Ad esempio, l’anticorpo CH65, descritto dal campione di un paziente con vaccino antinfluenzale nel 2007, ha dimostrato di essere efficace in vitro contro un ampio spettro di ceppi di influenza H1N1, grazie alla sua unione nella tasca vincolante del taschino del subunità ha158. L’anticorpo D1-8 ha dimostrato l’efficacia per neutralizzare diversi ceppi di virus dell’influenza H3N2 in vitro e in vivo, raggiungendo una maggiore sopravvivenza rispetto al trattamento con oseltamivir59 nei topi. Anche gli anticorpi diretti contro lo stelo della proteina possono essere efficaci contro il virus dell’influenza. L’HB36.6 ha dimostrato l’efficacia contro diversi ceppi di H1N1 e H5N1 in vitro, mentre nei topi ha dimostrato ridurre la replicazione virale e migliorare la sopravvivenza60.

Inibitori virali della polimerasi

polimerasi virale è una proteina conservata tra i diversi ceppi tra i diversi ceppi di influenza, essendo un obiettivo terapeutico di interesse.

Favipiravir (T-705): è una molecola in grado di diventare all’interno della cella in un nucleoside analogico, il ribonucleotide T-705- 4-Ribofuranosil-5 ‘-Momofosfato, che inibisce l’attività della polimerasi virale dell’RNA senza influire sulla sintesi cellulare dell’RNA o del DNA61. È stato dimostrato la sua efficacia contro diversi ceppi di influenziali62-64.

Inibitori PB2: per la traduzione del mRNA virale è richiesto un iniziatore 5’CAP, che il virus “Roba” del pre-mRNA dell’ospite. In questo processo, il legame della subunità PB2 è essenziale per l’host PRE-MRNA CAP e la successiva escissione della fine 5 ‘da parte della proteina PA con endonuclease -65,66 attività. I farmaci in studio che interferiscono con questo processo hanno un grande potenziale come antiviral67. Tale è il caso VX-787, che ha dimostrato in attività in vivo contro vari tipi di influenza A, essendo efficace sia in profilassi che in trattamento68.69.

inibitori di nucleoproteine

nucleoproteina è attaccata all’RNA virale ed è parte del complesso ribonucleoprotoico. È essenziale per la sintesi dell’RNA virale e partecipa anche all’esportazione nucleare di ribonucleoproteine virali e nel traffico citoplasmatico70.

nucleooozina: è il farmaco più studiato in questo gruppo. È stato dimostrato che ha attività antivirali in diversi momenti del ciclo dei virus: nelle fasi iniziali, inibisce la trascrizione della RNA virale e della sintesi proteica, e nelle fasi tardive blocca il traffico citoplasmatico della nuova ribonucleoproteins71. Recentemente gli analoghi sono stati sviluppati per il nucleoozina con il potere antivirale a diverse specie di influenza A72.

Napoxen: è un inibitore cicloossigenasi 2 la cui attività antinfluenzale è stata recentemente identificata. È stato evidenziato che forma complessi con l’NP e inibisce competitivamente l’Unione di NP a RNA. Ha in vitro e in vivo contro il virus dell’influenza A73. I derivati di Naproxen sono stati anche sintetizzati con un potenziale effetto antivirale, che sono in studio di studio74.

Inibitori di proteine NS1

NS1 è una proteina multifunzione che si lega all’MRNA e regola i passaggi successivi di trascrizione: si unisce alla doppia catena di catena che blocca l’inibizione di Trascrizione della chinasi PKR75.76 e inibisce l’esportazione nucleare di mRNA poliadenilazione di Host77-79. Inoltre, NS1 protegge il virus dalla difesa delle cellule antivirali inibendo la risposta mediata da interferone80-82. Sono stati sviluppati diversi farmaci che inibiscono l’attività di NS183. Ad esempio, NSC125044 e i suoi derivati84, compreso il composto JJ3297, influenzano la replica del virus in vitro che ripristinano l’effetto antivirale dell’interferone85. BAICALINA ha dimostrato l’attività antinfluenzale in vitro e in vivo, esercitando il suo effetto mediante modifica del dominio vincolante della proteina NS186.

Farmaci attivi prima dei componenti degli ospiti

La conoscenza delle funzioni cellulari necessarie per il ciclo virale ha permesso di identificare gli obiettivi terapeutici per la progettazione di droghe antivirali. Modulare La risposta dell’ospite è una strategia che riduce al minimo lo sviluppo di ceppi resistenti, poiché questi non sono soggetti alla variabilità genetica che il virus ha. D’altra parte, il rischio di effetti collaterali associati al trattamento è uno svantaggio. Le indagini sull’interazione tra proteine virali e l’host hanno descritto una rete ampia con oltre 130 interazioni tra 10 proteine virali e 87 proteine umane87.Le analisi più recenti hanno identificato 91 fattori dell’host la cui inibizione previene la replica virale in vitro88. Centinaia di molecole che interagiscono con i fattori ospiti essenziali per la replica virale derivano dall’analisi del computer. La maggior parte di questi sono droghe attualmente utilizzate con altri fini terapeutici89.

Ancoraggio virale e fusione

DAS181 (Fludase®): è una proteina sviluppata fushing il dominio catalitico di NA con una sequenza di ancoraggio alla superficie del Le cellule epiteliali respiratorie, la cui funzione è di dividere i residui di acido sialico dalla superficie cellulare, evitando così l’ingresso del virus alla cella. Ha dimostrato l’attività antinfluenzale A e B negli esperimenti sugli esperimenti sugli animali; Tuttavia, gli studi clinici non hanno mostrato l’efficacia nel miglioramento dei sintomi influenzali90.91.

Aprotinina: è un polipeptide che inibisce le proteasi host che hanno diviso il virale. Di solito interferisce con il processo di rilegatura e fusione dei virus sulla cella, con attività antinfluenzale in vitro e in vivo92,93. Altri composti sintetici sono stati sviluppati, inibitori dell’epithel respiratorio, in vitro anti-influenza94.

Endocitosi e fusione

glicyrizin: è un composto che ha mostrato attività antinfluenzale per alterare la stabilità del lipidico della membrana Della cellula host, impedendo il processo di endocitosi del virus incapsulato95-97.

lj001: è una molecola di un meccanismo simile di azione che glicerrizina e colpisce il processo di fusione della cella con la cella. Ha un effetto antivirale di ampio spettro contro virus incapsulati, compresa l’influenza A98.

Bafilomycin A1 e Concanamicin A: antibiotici macroken che inibiscono l’azione dei caldi caldi che pompa protoni dalla cytoplasma cellulare in endosoma99, 100. Più recentemente, Salifenylhalamide è stato studiato, un altro inibitore di Atpase H + Hacroolar, che mostra l’efficienza antivirale101.

Bocciolo e produzione del virus

L’enzima Farnesyl Diffospoto Sintasa, che partecipa alla sintesi dei composti lipidici del plasma Membrana, è inibito dalla proteina viperina, la cui espressione è indotta dall’interferone. È stato dimostrato che detto inibizione altera la composizione della membrana plasmatica cellulare, interferendo con l’assemblaggio e l’epidemia delle particelle virali. L’enzima Farnesil Diffosparto Sintasa è stato proposto come potenziale obiettivo per lo sviluppo di farmaci con l’attività antivirus dell’influenza -102.

Trascrizione e trasporto di RNA virale

La proteina Chaperone Hsp90 partecipa all’importazione nucleare di RNA virale e assemblaggio da La polimerasi del virus e ha dimostrato di legarsi alla proteina PB2, trasportando il nucleo insieme e modulando l’interazione tra la proteina polimerasi di base 1 e P103. Inibitori HSP90 come Geldanamicina e il suo derivato sintetico da 17 AAG hanno mostrato attività contro il virus dell’influenza nelle colture delle cellule104.

ribavirina e il suo precursore viramidina: sono antivirali di ampio spettro. Ribavirina (VIRAZOLE®), utilizzato nel trattamento del virus dell’epatite C, è un analogo del nucleotide guanosino e il suo principale meccanismo d’azione è l’inibizione competitiva dell’enzima inosina 52 monofosfatasi deidrogenasi della cellula host, che influisce sulla biosintesi di GTP e , Pertanto, la sintesi dell’RNA virale e la produzione di proteine virali105. Nonostante abbia ottenuto risultati positivi in animali106, gli studi clinici non sono stati dimostrati in modo efficiente il loro uso107.108.

Esportazione del complesso virale ribonucleoproteico e processi post-trascrizioni

Verdinexor (KPT-335): è una molecola che È una molecola che è una molecola che inibisce la proteina dell’esportazione 1 necessaria per l’uscita del complesso ribonucleoproteico del virus principale al citoplasma. Ha dimostrato di avere attività antivirale contro diversi ceppi di influenza influenziali109.

nitazoxanide: è un farmaco antiparasitario con attività contro diversi ceppi di influenza A, poiché inibisce la maturazione di Ha Virral110. Uno studio clinico randomizzato ha dimostrato una riduzione dei sintomi in pazienti con infezione da influenza non complicata111.

Percorsi di difesa intracellulare

RAF / MEK / ERK appartiene alla famiglia delle Kinases proteine attive -Mapk- ed è attivato da i virus dell’influenza. Il suo blocco inibisce l’esportazione nucleare di ribonucleoproteine con la sua interazione con la proteina virale all’esportazione nucleare112,131. Negli esperimenti in vivo mostrano che la somministrazione del composto U0126, un inibitore del MEK riduce il carico virale nel tessuto polmonare e migliora la sopravvivenza dei topi infetti dall’influenza114. L’Associazione degli inibitori di Mek con OseltamiviR aumenta l’efficacia antivirale in vitro di questo last115.

Il percorso del fattore di trascrizione NF-κB regola l’espressione di citochine antivirali la cui attivazione è stata associata ad un aumento della replica virus dell’influenza116,17. L’acido acetilico salicilico che inibisce IKK2, l’attivazione di chinasi di IκB, ha effetto antivirale, alterando l’esportazione nucleare di ribonucleoprotes virali118. La modulazione di questo percorso è promettente per lo sviluppo di nuove terapie.

altri agenti con potenziale Attività antinfluenzale

Grande varietà di farmaci utilizzati per altre malattie è stata identificata come inibitori della replica del virus dell’influenza mediante test in vitro . Ad esempio, è stato dimostrato che NA, gli inibitori K-Atpase hanno un’attività antivirale rispetto ai diversi tipi di virus DNA e RNA. I glicosidi cardiotonici, gli inibitori specifici di NA, K-Atpase, hanno una potente attività in vitro contro il citomegalovirus e altri virus dell’herpes; In particolare, l’ouabaina ha dimostrato di inibire la sintesi delle proteine virali119,120. Il virus Ebola può anche essere inibito in vitro da Ouabaine121; Nel Coronavirus il principale meccanismo inibitorio dell’Ouabaina è dato dall’attivazione del percorso di segnalazione intracellulare della SRC Kinase e dall’inibizione del processo di fusione122. I revirus sono anche suscettibili all’azione dell’Ouabaine mediante modifica della fusione virale123. Digossine, un altro inibitore di na, k-atpase, è attivo in vitro contro vaccinia virus124. Recentemente è stato trovato che diversi membri della famiglia dei glicosidi cardiotonici inibiscono la replica del virus dell’influenza a in vitro125,126.

In sintesi, il trattamento anti-faticamento continua ad essere una sfida. I farmaci attualmente utilizzati sono finalizzati a componenti virali e, pertanto, la sua efficacia può essere influenzata dai cambiamenti genetici del virus dell’influenza. Negli ultimi anni, è stato studiato un gran numero di farmaci finalizzati a modulare la risposta cellulare dell’ospite. Dal momento che hanno un effetto su diversi ceppi del virus e riducono al minimo l’emergere di specie resistenti, sono promettenti come nuovi agenti per la terapia antivirale (Fig. 1).

figura 1.

Schema rappresentativo del virus Ciclo Influenza A e i suoi siti d’azione per gli antivirali attualmente utilizzati e in studio.

(0,47 MB).

finanziamento

Questo articolo è stato parzialmente finanziato dagli istituti nazionali di sussidi sanitari, HL-48129 e HL-71643.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interessi.