The Harvard Gazette

I trapianti di neuroni hanno riparato il circuito cerebrale e la funzione sostanzialmente normalizzata nei topi con un disturbo cerebrale, un anticipo che indica che le aree chiave del cervello dei mammiferi sono più riparabili che era ampiamente creduto.

Collaboratori da Harvard University, Massachusetts General Hospital (MGH), Beth Israel Deaconess Medical Center (BidmC) e Harvard Medical School (HMS) Trapiantato Neuroni embrionali normalmente funzionanti in una fase accuratamente selezionata di Il loro sviluppo nell’ipotalamo dei topi incapace di rispondere alla leptina, un ormone che regola il metabolismo e controlla il peso corporeo. Questi topi mutanti di solito diventano morbosamente obesi, ma i trapianti dei neuroni hanno riparato i circuiti cerebrali difettosi, consentendo loro di rispondere alla leptina e quindi sperimentare notevolmente meno guadagno di peso.

Riparazione a livello cellulare-livello dell’ipotalamo – Un critico e regione complessa del cervello che regola i fenomeni come la fame, il metabolismo, la temperatura corporea e i comportamenti di base come il sesso e l’aggressività – indicano la possibilità di nuovi approcci terapeutici a condizioni addirittura a livello superiore come lesione del midollo spinale, autismo, epilessia, ALS (morbo di Lou Gehrig), malattia di Parkinson e malattia di Huntington.

nel 2005, Harvard Medical Scuola Dean Jeffrey Flier, poi il professore di medicina di George C. Reisman a Bidmc, ha pubblicato uno studio di riferimento che mostra che un farmaco sperimentale ha spropato l’aggiunta di nuovi neuroni nell’ipotalamo e offriva un potenziale trattamento per l’obesità. File Foto di Stephanie Mitchell / Harvard Photographer Photographer

“Ci sono solo due aree del cervello che sono note normalmente subire la sostituzione neuronale su larga scala in corso durante età adulta a livello cellulare – la cosiddetta “neurogenesi” o la nascita di nuovi neuroni – la lampadina olfattiva e la sottoregione dell’ippocampo chiamò il Gyrus Dentate, con evidenza emergente della neurogenesi in corso di livello inferiore nell’ipotalamo “, ha detto Jeffrey Macklis , Professore dell’Università di Harvard di cellule staminali e biologia rigenerativa e professore rigenerativo e professore di neurologia di MGH, e uno dei tre autori corrispondenti sul giornale. “I neuroni che vengono aggiunti durante l’adulfo in entrambe le regioni sono generalmente piccoli e sono pensati di agire un po ‘come Controlli del volume su specifici segnalazioni. Qui abbiamo riavviato un sistema di alto livello di circuiti cerebrali che non sperimenta naturalmente la neurogenesi e questo ripristinato la funzione sostanzialmente normale. “

I due altri autori anziani sulla carta sono Jeffrey Flier, Dean of Harvard Scuola di medicina e Matteo Anderson, Professore di HMS di Patologia a Bidmc.

I risultati devono apparire il 25 novembre nella scienza.

Nel 2005, Flier, poi George C. Reisman Professore di medicina presso Bidmc, ha pubblicato uno studio di un punto di riferimento, anche nella scienza, che mostra che un farmaco sperimentale ha spinto l’aggiunta di nuovi neuroni nell’ipotalamo e offriva un potenziale trattamento per l’obesità. Ma mentre la scoperta stava colpendo, i ricercatori non erano sicuri se le nuove cellule hanno funzionato come i neuroni naturali.

MACKLIS ‘Laboratorio ha avuto per diversi anni approcci sviluppati per trapiantare con successo i neuroni in via di sviluppo in circuiti della corteccia cerebrale dei topi con neurodegenerazione o lesione neuronale. In uno studio della natura del punto di riferimento 2000, i ricercatori hanno dimostrato l’induzione della neurogenesi nella corteccia cerebrale dei topi adulti, dove normalmente non si verifica. Mentre questi e esperimenti di follow-up sembravano ricostruire il circuito del cervello anatomicamente, il livello di funzione dei nuovi neuroni è rimasto incerto.

Per saperne di più, Flier, un esperto nella biologia dell’obesità, collaborato con Macklis, Un esperto nello sviluppo e nella riparazione del sistema nervoso centrale, e Anderson, un esperto di circuiti neuronali e modelli di malattie neurologici del topo.

I gruppi hanno utilizzato un modello del mouse in cui il cervello manca la capacità di rispondere alla leptina. Velco e il suo laboratorio hanno studiato a lungo questo ormone, che è mediato dall’ipotalamo. Sentito alla segnalazione di Leptina, questi topi diventano pericolosamente sovrappeso.

La ricerca precedente aveva suggerito che quattro classi principali dei neuroni hanno permesso al cervello di elaborare la segnalazione della leptina. PostDocs Artur Czupryn e Maggie Chen, dai laboratori di Macklis e del floring, rispettivamente, trapiantati e studiarono lo sviluppo cellulare e l’integrazione delle cellule progenitrici e i neuroni molto immaturi da normali embrioni nell’ipotalamo dei topi mutanti utilizzando più tipi di analisi cellulari e molecolari. Per posizionare le celle trapiantate esattamente nella regione corretta e microscopica dell’ipotalamo del destinatario, hanno utilizzato una tecnica chiamata microscopia ad ultrasuoni ad alta risoluzione, creando ciò che Macklis ha chiamato un “chimer ipotalamo” – come gli animali con caratteristiche miste dalla mitologia greca.

PostDoc Yu-Dong Zhou, dal laboratorio di Anderson, ha eseguito analisi elettrofisiologiche approfondite dei neuroni trapiantati e della loro funzione nel circuito beneficiario, sfruttando il verde incandescente dei neuroni da una proteina di meduse fluorescenti trasportata come Un pennarello.

Questi neuroni nascenti sono sopravvissuti al processo di trapianto e sviluppato strutturalmente, molecolare ed elettrofisiologicamente nei quattro tipi cardinali di neuroni centrali per la segnalazione della leptina. I nuovi neuroni integrati funzionalmente nel circuito, rispondendo a leptina, insulina e glucosio. I topi trattati sono maturati e pesavano circa il 30 percento in meno rispetto ai loro fratelli o fratelli non trattati trattati in più modi alternativi.

I ricercatori hanno poi studiato la precisa misura in cui questi nuovi neuroni erano diventati cablati nel circuito del cervello utilizzando i saggi molecolari , Microscopia elettronica per visualizzare i migliori dettagli dei circuiti e elettrofisiologia del morsetto di patch, una tecnica in cui i ricercatori utilizzano piccoli elettrodi per indagare sulle caratteristiche dei singoli neuroni e coppie di neuroni nei dettagli precisi. Poiché le nuove cellule sono state etichettate con tag fluorescenti, PostDocs Czupryn, Zhou e Chen potrebbero facilmente localizzarli.

Il team di Zhou e Anderson ha scoperto che i neuroni appena sviluppati hanno comunicato ai neuroni del destinatario attraverso i normali contatti sinaptici, e che il cervello, a sua volta, segnalato indietro. Rispondendo a leptina, insulina e glucosio, questi neuroni avevano effettivamente uniti efficacemente la rete del cervello e si è riavvolto il circuito danneggiato.

“È interessante notare che questi neuroni embrionali sono stati cablati con meno precisione di quanto potrebbe pensare” Velco disse. “Ma questo non sembrava importare. In un certo senso, questi neuroni sono come antenne che sono stati immediatamente in grado di raccogliere il segnale della leptina. Da una prospettiva di equilibrio energetico, sono colpito che un numero relativamente piccolo di neuroni geneticamente normali può riparare in modo efficiente il circuito. “

” La ricerca che queste cellule embrionali sono così efficienti nell’integrazione con il nativo Circuiteria neuronale ci rende abbastanza entusiasti della possibilità di applicare tecniche simili ad altre malattie neurologiche e psichiatriche di particolare interesse per il nostro laboratorio “, ha dichiarato Anderson.

I ricercatori chiamano i loro risultati una prova del concetto per l’idea più ampia che nuovi neuroni possono integrarsi specificamente per modificare i circuiti complessi che sono difettosi in un cervello dei mammiferi.

I ricercatori sono interessati ad indagare ulteriormente indagando la neurogenesi controllata – la crescita di nuovi neuroni nel cervello dall’interno – il soggetto di molto della ricerca di Macklis e della carta da 2005 di Flier, e di un potenziale percorso per nuove terapie.

“Il prossimo passo per noi è chiedere domande parallele di altre parti del cervello e del corridoio spinale D, quelli coinvolti in ALS e con lesioni del midollo spinale “, ha detto Macklis. “In questi casi, possiamo ricostruire i circuiti nel cervello dei mammiferi? Sospetto che possiamo.”

Questo studio è stato finanziato dal National Institutes of Health, dal Fondo Jane e Lee Seidman per la ricerca del sistema nervoso centrale , il Fondo Emily e Robert Pearlstein per la riparazione del sistema nervoso, la Fondazione Picower, l’Istituto Nazionale di disturbi neurologici e ictus, Autism parla e la Nancy Lurie segna la Fondazione Famiglia.

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