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Dr. Victoria Hernández Deputy Medical. Servizio reumatologico, ospedale clínic. Barcellona |
L’inibizione di Interleukin 6 (IL-6) è stata mostrata in modo efficace Il trattamento dei pazienti con artrite reumatoide (AR) refrattaria a metotrexato (MTX) e farmaci inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF). Attualmente, abbiamo tolizumab (TCZ), anticorpo monoclonale umanizzato che inibisce il recettore IL-6, anche se anche altri farmaci che inibiscono anche il percorso IL-6 saranno presto disponibili, tra cui Sarilumab (SAR), anticorpo monoclonale umano. Sia TCZ che SAR sono uniti alla forma solubile e transmembrana del recettore di IL-6, bloccando il segnale proinfiammatorio mediato da IL-6.
Dal momento che IL-6 è una citochina pleiotropica, con più azioni prodotte da diversi tipi di diversi tipi di Le cellule, gli effetti avversi prodotti dal suo blocco includono un ampio spettro.
Successivamente, esamineremo gli aspetti di sicurezza più rilevanti del blocco IL-6 e dei suoi effetti avversi più frequenti.
Infezioni
Le infezioni sono l’effetto avverso più comune descritto con i-6 inibitori, con un tasso di 81/100 pazienti, un anno e un tasso di gravi infezioni da 4,5 / 100 pazienti, anno (1-3). Un aumento del rischio di gravi infezioni è stato descritto in pazienti con età avanzata (4), e con comorbidità come malattia polmonare cronica o diabete, tra gli altri (1). Le infezioni gravi più frequenti descritte sono: polmonite, gastroenterite e infezione del tratto urinario (1). Il tasso di gravi infezioni è simile a quello dei pazienti con TR trattati con inibitori TNF o altri agenti biologici e rimane relativamente stabile sul trattamento (5). Un aumento del rischio di infezioni opportunistiche (0,23 / 100 pazienti) non è stato descritto, compresa la tubercolosi, e non sono stati notificati casi di tubercolosi extrapolmonare o diffusa (1,3,6). Sebbene i tassi di tubercolosi siano simili a quelli della popolazione generale, prima di iniziare il trattamento con un inibitore IL-6, la diagnosi latente della tubercolosi deve essere eseguita.
I-6 Inibitori producono una soppressione dei valori della velocità di sedimentazione globulari (VSG) e C-reactive proteine (PCR), che possono aumentare il rischio di un ritardo diagnostico in caso di infezione, in quanto possono rimanere nel range di normalità nonostante l’infezione (7). In caso di intervento chirurgico elettivo, si consiglia di evitare complicazioni principalmente infettive, per programmare l’intervento chirurgico tra due dosi di droga o interrompere un’amministrazione.
Neoplasms
Dati da studi clinici Non mostrano un aumento del rischio di neoplasie, compresi i linfomi, in pazienti trattati con i-6 (3) inibitori. Il tasso complessivo delle neoplasie è stato di 1,1 / 100 pazienti con pazienti (8), paragonabile al tasso descritto in precedenza in pazienti con AR (1,3 / 100 pazienti, anni), mostra 41,912 pazienti), di cui il 62% ha ricevuto anti-TNF (9).
Il tasso di incidenza standardizzato delle neoplasie (escluso il cancro della pelle, il non melanoma) in questi pazienti rispetto al database di farmacovigilanza ed epidemiologia degli Stati Uniti (Seer) è stato 0.80 (95% CI , 0,78-0,82) (1), non mostrando differenze con la popolazione generale. Inoltre, i tassi globali della neoplasma rimasero stabile nel tempo senza essere osservati aumentati dopo l’esposizione prolungata (1).
Nonostante non avesse un aumento del rischio di neoplasma, l’uso degli inibitori non è raccomandato. 6 Nei pazienti che hanno ha avuto una neoplasma negli ultimi cinque anni (8). Tuttavia, sono necessari più studi, compresi i dati della vita reale, per determinare il rischio reale, costituisce i registri nazionali dei diversi paesi uno strumento prezioso per questo.
Rischio cardiovascolare
Pazienti con AR ha un aumento del rischio cardiovascolare (CV). Allo stesso modo, anche alti livelli di IL-6 e PCR sono stati anche associati, indipendentemente, con un aumento del rischio CV nella popolazione generale, compreso l’infarto miocardico (IM) e l’ictus (ACV) (10, 11). Durante il trattamento con i-6 inibitori, la diminuzione dell’attività infiammatoria dei pazienti con AR è stata associata a un rischio significativamente inferiore di eventi CV gravi (12). Quindi, l’IM (0,17 / 100 pazienti) e ACV (0.33/100 pazienti, anno) in pazienti con AR trattati con gli inibitori di IL-6 erano simili a quelli descritti nei pazienti con AR (1.13). Né c’è stato un aumento degli eventi CV nel tempo.
I risultati di uno studio confrontando il rischio di eventi CV in pazienti trattati con gli inibitori Anti-TNF VS IL-6 non hanno trovato un aumento del rischio di eventi CV a rischio in un farmaco rispetto ad un altro (14). Inoltre, i-6 inibitori hanno mostrato una riduzione del rischio di trombosi, favorendo una minore incidenza di eventi CV e, pertanto, un vantaggio sul CV del rischio, secondo i dati descritti negli studi osservazionali (13, 15).
Immunogenicità
Lo sviluppo dell’immunogenicità in questi farmaci, entrambi somministrati con altri modificatori anti -Reumatica dei farmaci (Fames) concomitante come in monoterapia, è basso (16 ), avendo rilevato livelli molto bassi di anticorpi anti-droga nei diversi studi eseguiti (17). Questa bassa immunogenicità può probabilmente essere mediata bloccando il 6-6, citochina necessaria per la stimolazione delle cellule B e la produzione di anticorpi (18). Nessuna correlazione è stata osservata tra lo sviluppo di anticorpi anti-droga e la perdita di efficacia o la comparsa di effetti avversi (3.6).
rischio di esposizione durante la gravidanza
in pazienti in trattamento Con i-6 inibitori che manifestano il desiderio gestazionale, la pianificazione della gravidanza è raccomandata una volta che la malattia infiammatoria è controllata e ha interrotto il trattamento di almeno 3 mesi prima della concezione (19-21). I-6 Inibitori sono classificati come categoria C nella classificazione della FDA, sebbene siano stati segnalati casi di anomalie congenite, suggerendo che non vi è alcun rischio teratogeno. Non ci sono dati sull’uso di questi farmaci durante l’allattamento al seno o sull’effetto dell’esposizione paterna a questi farmaci, sebbene sia improbabile che sia dannoso (19).
alterazioni analitiche
Le alterazioni analitiche sono uno degli effetti avversi più frequenti nei pazienti trattati con i-6 inibitori e, generalmente, nei primi mesi di trattamento. Si raccomanda l’analisi (incluso emogramma e biochimica) ogni tre mesi durante i primi sei mesi dopo l’inizio del trattamento per escludere alterazioni analitiche. Successivamente, vengono discussi i più frequenti:
Neutropenia
è generalmente dose-dipendente, transitorio e gradi 1 o 2. Lo sviluppo di gradi neutropenibili 3 (500-1000 cel / mm3) o 4 (< 500 cel / mm3) è molto meno frequente (il 4,1-7,8% e lo 0,6% dei pazienti, rispettivamente) (1,3). Tuttavia, la presenza di neutropenia grave non è associata ad un aumento del rischio di infezioni (5.22). Dall’I-6 produce, fisiologicamente, un aumento dei neutrofili circolanti, la sua inibizione può avere l’effetto opposto, producendo un apparente neutropenia (23). Secondo il grado di neutropenia, si raccomanda l’adeguamento della dose di droga (5).
EPENALE EPOMICO EPEPATICO
Alanino e Aminotransferase Aspartate Lift è stato rilevato dopo il trattamento con inibitori di il- 6, specialmente se combinato con MTX (3). Tuttavia, nella maggior parte dei casi, queste elevazioni sono solitamente lieve (meno di tre volte il limite superiore del normale), transitorio, e di solito normalizzate dopo la regolazione del trattamento.
Si consiglia di eseguire analisi periodiche prima e durante il trattamento con Inibitori IL-6 (24). La regolazione del trattamento, compresa la diminuzione della dose o la sospensione transitoria o permanente del farmaco o dei concomitanti, in particolare, mtx, anti-infiammazione o statine, dovrebbe essere considerata, se necessario. Non è stato osservato alcun aumento delle transaminasi in relazione al tempo di esposizione. Non sono stati descritti casi di epatite o alterazione della funzione epatica.
Modifica del profilo lipidico
Aumenti dei livelli totali di colesterolo, sono stati descritti in alto le lipoproteine (LDL) Lipoproteine densità (HDL), trigliceridi e Apolipoproteine A1 e B (1,3,10), che possono essere osservate anticipatamente (6,25) senza crescere nel tempo (1). L’aumento dell’HDL potrebbe contribuire a correggere l’indice aterogenico (colesterolo / HDL), importante marcatore prognostico della malattia CV. In uno studio recente, è stato descritto che l’inibizione di IL-6 produce un’alterazione delle particelle HDL verso una composizione più antinfiammatoria modificando, favorevolmente, il rischio CV (10). Inoltre, sono state descritte la riduzione delle molecole con potenziale trombotico come fibrinogeno e dimer d (26).
Pertanto, sebbene questi farmaci siano associati ad un aumento del livello dei lipidi, questo aumento non è stato associato con un aumento del rischio CV (1).
Si raccomanda il monitoraggio dei livelli lipidi ogni 4-8 settimane dopo l’inizio del trattamento e, successivamente, ogni 6 mesi. Nei pazienti con livelli lipidi pesanti, il trattamento con farmaci ipolipemi (1) dovrebbe essere considerato.
altri effetti avversi. Perforazione gastrointestinale
Casi di diverticolite e perforazione intestinale sono stati descritti in pazienti con AR trattati con i-6 inibitori. Questo effetto può essere dovuto al blocco di IL-6, che ha un effetto omeostatico sulle cellule intestinali, sebbene sia anche suggerito un effetto associato al trattamento concomitante con glucocorticoide (GC) (27) (27).
Uno studio recente, una maggiore incidenza della perforazione intestinale è stata descritta in pazienti trattati con inibitori IL-6 rispetto a quelli trattati solo con Fames (IRR 5.1 (2,2, 11.8)) o altri biologici (28). Sulla base di ciò, la diminuzione del trattamento concomitante con GC sarà raccomandata quando il trattamento viene avviato con i-6 inibitori per evitare un aumento del rischio. La normalizzazione dei valori VSG e PCR durante il trattamento con i-6 inibitori può ritardare la diagnosi di diverticolite, aumentando il rischio di complicazioni gravi come perforazione e peritonite. Pertanto, l’uso degli inibitori non sarebbe raccomandato da IL-6 in I pazienti con una storia di diverticolite e, quelli in trattamento che presentano la comparsa di nuovi sintomi addominali durante il trattamento devono essere valutati in anticipo per identificare gravi complicazioni come perforazioni gastrointestinali (28).
Conclusioni
Inibitori IL-6 hanno un profilo di sicurezza simile ad altri farmaci biologici. Gli effetti avversi più frequenti sono infezioni e alterazioni analitiche come neutropenia, elevazioni di enzimi epatici e alterazione del profilo lipidico. Il possibile rischio di perforazione intestinale deve essere preso in considerazione. I dati a lungo termine mostrano il mantenimento della sicurezza di questi farmaci senza nuovi effetti avversi sono stati rilevati. Tuttavia, sono necessari dati più reali per completare il profilo di sicurezza in pazienti con comorbidità o situazioni speciali (gravidanza, recente sfondo neoplasmatico, tra gli altri).
Conclusioni
Il più frequente avverso Gli effetti associati all’inibizione di IL-6 sono infezioni e alterazioni analitiche come neutropenia, elevazioni enzimatiche a labbra-epatiche e alterazione del profilo lipidico.
1. Le infezioni sono l’effetto negativo più comune, essendo la polmonite, la gastroenterite e l’infezione del tratto urinario più frequenti. Un aumento del rischio di infezioni opportunistiche non è stata descritta, inclusa la tubercolosi, sebbene sia necessario eseguire lo screening della tubercolosi latente prima di iniziare la terapia con i-6 inibitori. L’aspetto della neutropenia, generalmente il voto delicato è frequente. In caso di grave neutropenia, non è stato descritto un aumento associato del rischio di infezione.
3. L’elevazione delle transaminasi, generalmente di grado lieve e transitorio, è frequente e non associata all’alterazione della funzione epatica. Di solito sono normalizzati spontaneamente o dopo la regolazione del trattamento, compresi i farmaci concomitannici (MTX, antinfiammatori non steroidei, statine). 4. L’alterazione del profilo lipidico osservato in pazienti trattati con gli inibitori di IL-6 non è associato ad un aumento del rischio CV. Nel caso in cui i livelli lipidi persistono elevati, dovrebbe essere valutato l’inizio del trattamento con farmaci ipolipemi.
5. Un aumento del rischio di neoplasie non è stato rilevato, incluso il linfoma, anche se l’uso di inibitori di IL-6 in pazienti che hanno avuto un neoplasma negli ultimi 5 anni.
6. Lo sviluppo dell’immunogenicità è basso e non è correlato alla perdita di efficacia o alla comparsa di effetti avversi.
7. La sospensione di questi farmaci è raccomandata prima della gravidanza, sebbene non sia stato descritto un aumento del rischio di anomalie congenite.
8. L’uso degli inibitori IL-6 dovrebbe essere evitato in pazienti con una storia di diverticolite dovuta al possibile aumento del rischio di perforazione intestinale.
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