Articolo speciale
Prospettive di cellule Stem in Infarcts miocardici
Prospettive di cellule staminali in infartizione dei miocardici
José Luis Aceves, * Abel Archundia, * Guillermo Díaz, * Araceli Páez, ** Felipe Masso, ** Martha Alvarado, * Manuel López, * Rocío Aceves, * Carlos Ixcampaij, * Ponte Adiana, * Rafael Vilchis, Luis Felipe Montaño ***
* Divisione della chirurgia cardiaca e cardiologia, ematologia, ecocardiografia e medicina nucleare della CMN 20 novembre Issste.
** Cella di laboratorio di biologia dell’istituto nazionale dell’Istituto nazionale di cardiologia Ignacio Chávez.
*** Laboratorio di immunologia, Dipartimento di Biochimica, Facoltà di Medicina, Unam.
Astratto
Infarto miocardico è la causa principale della morte con gallimento cardiaco congestizio nei paesi industrializzati. La cardiomioplastica cellulare è emersa come trattamento alternativo nella rigenerazione del tessuto miocardico infarto. Nei modelli di animali, diverse linee cellulari come cardiomiociti, shealetal myoblast, cellule staminali embrionali e cellule staminali per adulti mesenchimali sono state utilizzate, con conseguente miglioramento della funzione ventricolare e diminuzione della quantità di tessuto infetto. Le prime tre linee di cellule hanno slognellazioni poiché sono alelgeniche e sono difficili da ottenere. Le cellule staminali mesenchimali adulti sono autologhe e possono essere ottenute attraverso l’aspirazione del midollo osseo o dalla circolazione periferica, prima di stimolare con citochine (G-CSF). L’impianto nell’uomo con l’infarto miocardico recente e vecchio ha mostrato miglioramenti simili a quelli mostrati nei modelli animali. Questi risultati incoraggiano l’indagine continua nel meccanismo di differenziazione cellulare e metodi di impianto in tessuto miocardico infettuto.
parole chiave. Cellula staminale. Infarti miocardici. Cardiomiaoplastica cellulare.
Riepilogo
Infarto miocardico è la causa principale dell’insufficienza cardiaca e della morte nei paesi industrializzati. Ad oggi, la cardiomioplastica cellulare è emersa come alternativa nella rigenerazione di infarti miocardici. Nei modelli animali, diverse linee cellulari sono state utilizzate come cardiomiociti fetali, mioblasti muscolari scheletrici, cellule staminali embrionali e cellule staminali mesenchimali adulti, con miglioramento della funzione ventricolare e ridotta area del tessuto. Le prime tre linee cellulari hanno svantaggi perché sono allogenei e difficili da ottenere. Le cellule staminali mesenchimali dell’adulto sono autologhe e possono essere ottenute dal midollo osseo o dalla circolazione periferica prioritaria con citochine (G-CSF). L’implementazione di queste cellule negli esseri umani con recenti e antichi infarti miocardici ha mostrato miglioramenti simili ai rapporti con modelli animali. Questi risultati incoraggiano a continuare la ricerca clinica e di base alla ricerca di meccanismi di differenziazione cellulare e selezione di percorsi di implementazione, in tessuto miocardico infarmato.
Parole chiave. Cellule staminali. Infarti miocardici. Cardiomiaoplastica.
Introduzione
Gli infarti miocardici sono la principale causa di insufficienza cardiaca e morte nei paesi industrializzati, riportando oltre 400.000 nuovi casi all’anno negli Stati Uniti. In molti casi, il trattamento farmacologico è insufficiente, ricorrendo alle procedure di rivascolarizzazione come angioplastica con impianto di dispositivi intracornici e heys aortocrocredenti da parte di chirurgia a cuore aperto. Queste procedure hanno dimostrato la loro efficacia nella palliazione o nella scomparsa degli episodi di angina e nel miglioramento della qualità della vita dei pazienti, tuttavia, queste procedure non sono progettate per rigenerare il tessuto ferito dall’infarto.
Là è un dibattito sulla capacità del cardiomiocita per rigenerare e se ciò è possibile, deve essere insufficiente in caso di ampie infarti, poiché la cicatrice secondaria all’infarto miocardica persiste per tutta la vita della persona che lo ha sofferto, che ha influenzato la sua capacità di sviluppare La sua attività fisica.2.3 D’altra parte, hanno riportato cellule staminali multipotenziali del midollo osseo alla circolazione sanguigna, al momento della persona soffre di un infarto miocardico, suggerendo ciò che il corpo cerca di rigenerare il cuore ferito, anche se questi sono probabilmente In importo insufficiente al sito di lesione.3 Barbash, in un modello animale, indica che oltre il 90% del Le cellule staminali che vengono applicate dall’infusione nel sangue periferico sono intrappolate nel letto polmonare e nel 5% nella milza, raggiungendo meno del 5% al tessuto miocardico infarmtato, contrastando con l’applicazione delle cellule nel ventricolo sinistro del cuore dove Più il 90% rimane nell’area ferita.4
Se il precedente è considerato, in questo documento rivediamo la letteratura sulle prospettive e l’utilità che le diverse linee di cellule staminali mesenchimali hanno nella rigenerazione del tessuto miocardico infuso, che negli ultimi anni ha. lo chiamato come ventricopasty cellulare.
cellule staminali
La spiegazione delle cellule staminali può essere eseguita meglio nel contesto della normale riproduzione umana. Con la fertilizzazione dell’Ovocito, la divisione cellulare con sufficienti informazioni genetiche viene avviata per causare un feto, queste cellule sono chiamate tutipotenziali.5-7 Dopo diversi cicli di divisione, queste cellule tutipotenti differiscono formando la blastocisti, le cui cellule centrali hanno la capacità di Origina gli organi diversi, ad eccezione della placenta e delle strutture nutrizionali della placenta e del feto, a queste cellule sono chiamate pluripotential.3-7 La specializzazione di queste cellule ha origine a tre tipi di linee cellulari denominate come multipotenziale: endodermica, ectodermica e mesodermica, questi ultimi differiscono nelle cellule ematopoietiche, monociti, condrociti, adipositos, cellule endoteliali, muscoli, ecc .3-12
Alexander Fridestein, per 30 anni, caratterizzato le cellule dello stroma del midollo osseo e insieme a Piuteger e Mackay descrissero la capacità del mesenchimale cellule staminali per differenziarsi in tessuto adiposo, muscoloso e osso, discutendo della sua applicazione nella rigenerazione dei tessuti.13,14 Successivamente, molti ricercatori hanno caratterizzato i diversi tipi di linee cellulari e le loro diverse capacità di differenziazione in vitro e in vivo, descrivendo la plasticità della cellula staminata mesenchimale per proliferare, impianto nel vivere tessuto e differenziarsi in più tipi di cellule, promuovendo così la possibilità di rigenerazione dei tessuti feriti.2,16,17
In questo modo, le cellule staminali multipotenziali embrionali e adulte si distinguono, i primi possono essere isolati di embrioni e il cordone ombelicale dei neonati con le informazioni necessarie per originare un feto.18-21 Autori diversi hanno riportato nei pazienti adulti, l’esistenza di cellule staminali multipotenziali in diversi tessuti come il fegato, rimase muscolare, muscolo ad intestino fluido e utero, cervello e pelle, considerando che sono in questi siti in attesa della morte cellulare da parte dell’apop Tosi o lesioni a iniziare la rigenerazione cellulare, tuttavia, riferiscono anche che vi è una grande mobilitazione di cellule staminali del midollo osseo verso la circolazione sanguigna quando si verifica un infortunio in un organo, assumendo che questa mobilitazione abbia l’intenzione di raggiungere queste cellule al Area danneggiata per avviare la rigenerazione del tessuto.17-29
è definita alla cellula staminali multipotenziale poiché quella cella indifferenziata in grado di proliferare, ha la capacità di auto-generare e preservare la sua plasticità a modulare in diversi tessuti.21 -24
Cardiomiaoplastica cellulare
La cardiomioplastica cellulare è costituita dall’impianto di cellule con la capacità di differenziare il tessuto in cui sono state impiantate le cellule morte, rigenerando il tessuto danneggiato. Sono stati implementati in diversi modelli animali, vari tipi di cellule, come cardiomiociti fetali, mioblasti muscolari scheletrici, cellule staminali multipotenziali embrionali e cellule staminali multipotenziali.15
fatal cardiomiociti può sopravvivere, proliferare e formare dischi intercettati nel Host Myocardium, attenuazione di dilatazione e disfunzione ventricolare, così come il diradamento del tessuto infangato, che promuove l’angiogenesi da fattori cardioprotettivi come il fattore di crescita endoteliale vascolare, tuttavia, l’uso di queste cellule è limitato essendo in tutto benessere, così come quello Sono difficili da ottenere in quantità sufficiente.30-34
Mioblasti scheletrici funzionano come precursore cellulare con la capacità di proliferare e formare il sincisium e infine formulare nuovi miociti scheletrici, ma non cardiomiocita. Nei modelli animali, l’implementazione di queste cellule in miocardico ha mostrato la riduzione della dilatazione e di diradamento dell’area ferita, migliorando la funzione generale del ventricolo sinistro. Tuttavia, hanno anche dimostrato una stimolazione contrattile discordante con il resto del tessuto miocardico, manifestando la loro funzione con focolai ventricolari ectopici, aumentando così il rischio di aritmie cardiache.35-42
Le cellule progeniturali endoteliali risiedono nel Il midollo osseo, ha la capacità di produrre la neovascolarizzazione e vengono rilasciati alla circolazione dopo infarto miocardico, avere il vantaggio di essere autorelogici e non richiedere l’immunosoppressione.Nei modelli murini, hanno dimostrato la loro utilità nella diminuzione delle dimensioni dell’infarto nella fase acuta, migliorando la funzione miocardica, diminuendo le alterazioni nella geometria ventricolare e nella rimodellazione. Pochissimi cellule sono in grado di differenziarsi nei cardiomiociti, quindi la sua funzione di promuovere la neovascolarizzazione è molto utile nelle infarti con il tessuto residuo vitale.43-52
cellule staminali embrionali si trovano nel midollo osseo e in cordone ombelicale di neonati, sono pluripotenti, con la capacità di differenziarsi in qualsiasi tipo di cellula dell’organismo, anche per formare nuovi organismi o feti, poter ottenere da queste cellule embrionali, cloni delle specie dei donatori, per questo, è essenziale considerare aspetti etici nella sua attuazione. Attualmente è levigata in tutto il mondo e ci sono pochissimi paesi in via di sviluppo in cui queste cellule potrebbero essere utilizzate nella ricerca umana. Nei paesi sviluppati, le banche del cordone ombelicale hanno avviato negli ultimi anni da utilizzare solo dal donatore ad un certo punto della loro vita, per scopi terapeutici.53-57
Mesenchimal Stem Cells sono disponibili nel midollo osseo e in La circolazione del sangue periferica, sono multipotenziali, con la capacità di differenziare in tessuto specializzato, inclusi cardiomiociti, cellule endoteliali e cellule muscolari lisce.58-61 Se le cellule staminali mesenchimale autologhe non vengono utilizzate non l’uso di immunosoppressori. La sua implementazione nei modelli animali ha mostrato la sua trasformazione a cardiomiociti funzionali, riducendo la zona dei tessuti infilati, mantenendo lo spessore della parete del ventricolo, riducendo il rimodellamento ventricolare e il miglioramento della funzione contrattile del tessuto danneggiato.62-65
stelo Le cellule ottenute dal midollo osseo, coltivate su matrici miocardici, differiscono nei cardiomiociti e aggiungendo 5 azatidine alla cultura, il battito cardiaco sincrono delle cellule differenziate è stato raggiunto.66.67 L’impianto di cardiomiociti funzionali è presentato come un’alternativa interessante nella rigenerazione di Il tessuto miocardico infarto, tuttavia, è richiesta un’infrastruttura della coltura cellulare e la quantità di cellule che potrebbero non essere sufficienti per coprire ampie aree di miocardio danneggiato.
Prove cliniche
Negli ultimi anni , la cardiomioplastica cellulare è stata considerata nella rigenerazione del tessuto miocardico danneggiato dall’infart voi; Questo concetto consiste in sostituzione o rigenerazione dei cardiomiociti danneggiati attraverso:
1. Trapianto di cellule, che può essere tentato impianto impiantare le cellule staminali multipotenziali direttamente nel tessuto miocardico danneggiato, in modo da differire nei cardiomiociti funzionali e promuovono anche l’angiogenesi nell’area infurta.15
2. Mobilitazione di cellule staminali alla circolazione sanguigna attraverso l’applicazione di citochine come fattore stimolante delle colonie dei granulociti (G-CEF) .30
3. Applicazione locale dei fattori di crescita come l’insulina e il fattore di crescita dell’epatociti.31
Prove di differenziazione delle cellule staminali mesenchimali a cardiomiociti funzionali è stato ben documentato in modelli animali30-64 e nell’uomo la presenza di cromosomi e cardiomiociti di Cuori donati del genere femminile, che sono stati impiantati in pazienti del genere maschile, che sono morti dopo nove mesi di trapiantato. Cardiomiociti positivi al cromosoma e sono stati rilevati in aree ferite dal rifiuto immunologico acuto, indicando una cheerismo delle cellule staminali di origine extraracardiaca del paziente ricevente per riparare le lesioni dell’organo donato, con ciò, la capacità migratoria di queste cellule è dimostrata il Myocardium danneggiato, sebbene questo processo si verifica a livelli molto bassi.68-70
Nei pazienti con studio TopCare-AMI sono stati randomizzati per ricevere celle di midollo osseo (BMCS) o cellule progeniturali endoteliali (EPCS). I BMC sono stati isolati da 50 ml di aspirati di midollo osseo mediante la centrifugazione del gradiente di ficoll. Gli EPC sono stati ottenuti dal sangue periferico.
BMC e EPCS e EPCS sono stati infusi da endovascolari direttamente in coronarica, combinando questa infusione con angioplastica coronarica, in pazienti con recenti infarti miocardici (cinque giorni), migliorando significativamente la frazione di espulsione rispetto ai pazienti che non sono stati applicati a queste cellule. Quanto sopra suggerisce che queste linee cellulari hanno la capacità di aumentare la rigenerazione cardiaca.71.74
Wollert Infused Incorsonary BMCS in 60 pazienti con infarti acuti e li confrontati con pazienti che hanno infuso il placebo, riportando un aumento della frazione di espulsione e una riduzione del volume diastolico del ventricolo lasciato nel gruppo di I pazienti che hanno ricevuto BMCS.74
Perin57 e TZE75 hanno utilizzato un catetere NOGA per eseguire l’iniezione di celle dal midollo osseo (BMC) nell’endocardio del tessuto infuso, guidato dalla mappatura elettromeccanica, dimostrando il miglioramento del perin La frazione di espulsione e volume diastolica in 14 pazienti con insufficienza cardiaca di tipo ischemica cronica e TZE riporta il miglioramento della perfusione di ispessimento sistolica e della perfusione della zona violata, 90 giorni dopo l’infusione cellulare, in otto pazienti con malattia ischemica cronica.
STAMM ha ottenuto cellule simili agli autori precedenti e li ha iniettati direttamente nel miocardio dei pazienti con infarti recenti (sei s Emanas), combinando l’impianto con la procedura di rivascolarizzazione cardiaca aperta, segnalando anche il miglioramento della funzione ventricolare e diminuzione dell’area infartiata.76
Vi sono polemiche sui risultati riportati negli studi sopra menzionati, sostenendo tale clinica di miglioramento dei pazienti e il ventricolo infarmato è stato probabilmente una conseguenza dell’esistenza del tessuto vitale che è migliorato con la procedura di rivascolarizzazione effettuata in pazienti e non correttamente alla differenziazione delle cellule staminali a cardiomiociti funzionali.71-76
Archundia e ACES ha stimolato il midollo osseo con G-CSF per aumentare il rilascio di cellule staminali alla circolazione periferica, la raccolta mediante un processo di appuntamento chiuso e successivamente li ha iniettati nell’area del miocardio ferito dei pazienti con infarti antichi, con i Assenza di tessuto vitale e funzione ventricolare depressa, riportando il miglioramento della funzione I parametri emododinamici del ventricular ai normali, la riduzione dell’area infrata e il miglioramento della classe funzionale dei pazienti (in esame nella rivista medica Lancet).
Discussione
terapia farmacologica, rivascolarizzazione con interventismo E la chirurgia aperta del cuore è stata uno strumento utile nel trattamento dei pazienti con malattie cardiache ischemiche, tuttavia, nella rigenerazione del tessuto infarto, ciò che hanno contribuito. Negli ultimi anni, la ventriculoplastica cellulare è emersa come modalità nel trattamento del tessuto miocardico infuso, utilizzando diversi tipi di linee cellulari, ciascuna con vantaggi e svantaggi.31-77
cellule embrionali ottenute il cavo ombelicale è un cavo ombelicale Alternativa universale, per essere alogenei e con un alto potenziale per innescare una risposta immunologica del rifiuto nel ricevitore. L’uso di cellule staminali dell’adulto che sono quiescenti in diversi organi come il fegato, le cellule dendritiche, il tessuto adiposo, ecc., Avere l’inconveniente di richiedere biopsie del tessuto e colture in vitro di promuovere la differenziazione preventiva al suo impianto, aumentando il rischio di infezione e costi operativi.16-29
Le cellule staminali ottenute dall’aspirazione del midollo osseo hanno un potenziale migliore nel suo uso, poiché possono essere differenziati direttamente nel tessuto impiantato, tuttavia, hanno l’inconveniente di richiedere un rischio molto invasivo ed elevato di infezione .57,71-76 Questo può essere risolto stimolando il rilascio di queste cellule dal midollo osseo alla circolazione periferica, attraverso l’applicazione di citochine come G-CSF e la raccolta attraverso un chiuso Procedura dell’apparato. Questa procedura è standardizzata in pazienti con disturbi ematologici e rappresenta meno invasività.
Le prove riportate in diversi studi sugli studi sugli animali indicano che le possibilità di rigenerazione del tessuto infarmarte dai diversi tipi di linee cellulari, differenziando in cardiomiociti . Funzionale, sono validi e incoraggianti. I risultati riportati negli esseri umani suggeriscono possibilità simili, anche se fino ad oggi non è stato possibile dimostrare che c’è davvero una differenziazione delle cellule impiantate a cardiomiociti funzionali. È anche possibile che questo miglioramento della funzione ventricolare possa essere attribuito ai seguenti fattori:
1. Meccanica: riduzione dello stress sulla parete ventricolare dell’area vibrante e del rimodellamento ventricolare.30-67
2. Promuovere la neoangiogenesi presso il sito di impianto delle cellule.45,46,52,69
3. Differenziando le cellule impiantate in cardiomiociti funzionali e invadendo la carenza della infarto.