Riepilogo
Immune Privilege è un concetto che ha raggiunto l’età della maggioranza. Laddove in precedenza un fenomeno imponibile è stato considerato limitato a determinati tessuti specializzati, è ora considerato di comprendere diversi meccanismi, sia attivi che passivi, condivisi in molti aspetti con le nozioni emergenti dei meccanismi di tolleranza periferica. I gradi relativi del privilegio immunitario variano dal tessuto ai tessuti a seconda del numero e della forza di ciascuno dei meccanismi contenuti in quel tessuto. Il privilegio immune può essere generato in siti non privilegiati, come la pelle e gli allograft, ed è una proprietà del tessuto stesso. Pertanto, proponiamo che, oltre ai meccanismi canonici della tolleranza periferica e centrale, vi è un terzo modo con cui il corpo promuove la non-reattività dell’Autoantigene centrato sulle proprietà specifiche di ciascun tessuto e che varia di conseguenza (gradi relativi del privilegio immunitario). Questo terzo meccanismo di induzione della tolleranza immunologica, come è un fenomeno del tessuto locale, potrebbe avere una particolare importanza terapeutica, ad esempio, progettando strategie per l’induzione dell’immunità ai tumori alterando il privilegio immunitario o prevenendo il rifiuto dell’innesto al promuovere il Privilege immune.
Introduzione
La nozione di privilegio immunitaria è nato dagli studi di un fenomeno che era stato riconosciuto per più di 130 anni (se l’analisi storica sarà accettata da Neiderkorn 1), cioè, che gli allograft, che furono rapidamente respinti dai tessuti come la pelle, furono accettati quando si sono posizionati in alcuni altri siti, in particolare il cervello e la camera anteriore dell’occhio. Il privilegio (che per definizione significa una qualche forma di vantaggio) è stato interpretato come conferito su questi innesti nel senso che non evocano una reazione di rifiuto immunologico e l’organismo “permesso” di sopravvivere. Poiché sono state effettuate più indagini, è diventato chiaro che molti altri siti hanno mostrato “privilegio” e l’idea è stata sviluppata che c’erano “siti privilegiati” e “tessuti privilegiati”. 2 Inoltre, un fenomeno aggiuntivo è diventato evidente attraverso la sperimentazione nei modelli animali, vale a dire che il privilegio o almeno una forma modificata di risposta immunologica (deviazione immunitaria) è stata trasferibile ad altri siti in un modo specifico antigene dopo l’inoculazione antigene in un sito privilegiato in un sito privilegiato , come occhio e cervello. 3, 4 Quando l’occhio era il sito di inoculo, questo fenomeno è stato chiamato la deviazione immunitaria associata alla camera anteriore (Acaid). 5 5
Più di recente, il concetto di privilegio immunitario è stato esteso a molte altre forme di risposte immunitarie modificate, in particolare per la risposta immunitaria “danneggiata” ai tumori e all’accettazione degli innesti nei siti non privilegiati , come la pelle e il cuore. attraverso procedure di tollezione immunologica. 6, 7
Tuttavia, dal momento della prima descrizione, è stato rapidamente riconosciuto che la forma più universale di privilegio immunitario si verifica nell’interfaccia fetomaternal. I meccanismi che supportano questa forma di privilegio immunitario sono stati ampiamente recensiti. 8, 9, 10 e 11
La semantica del privilegio
vale la pena considerare brevemente ciò che si intende per privilegio. Secondo il dizionario inglese di Oxford, il privilegio può essere descritto come un vantaggio, a destra o beneficio che non è disponibile per tutti; Una forma di esenzione. Persino Shakespeare ha usato la parola nel contesto di un “santuario”, un termine che Mellor e Munn applicano le cellule T regolatorie come “santuari unicellulari” .12 L’evidente vantaggio del privilegio immunito all’organismo è che il danno collaterale generato durante una risposta “Normale” immune è attenuato così tanto che i tessuti non rinnovabili (ad esempio, retina, cervello) sono protetti; Tuttavia, il corollario è che l’obiettivo dell’attacco (ad esempio, l’antigene straniero, vedi figura 1, antigene toxoplasma) non viene eliminato e diventa un cavallo di Troia, in attesa del momento in cui il privilegio è perso e si verifica un danno tissutale travolgente. Caspi 13 ha recentemente evidenziato questo enigma suggerendo che il privilegio immunologico di molti tessuti rimane a un costo o un rischio per l’organo quando i tessuti sono spezzati; Pertanto, gli Autoantigeni negli organi “privilegiati”, a differenza dei propri antigeni nei corpi “non privilegiati”, che normalmente inducono una risposta tollerante, sono effettivamente visti come antigeni non propri o strani poiché non sono stati “visualizzati” dal Sistema immunitario di sviluppo (ignoranza immunologica).In realtà, questa potrebbe essere una forma di tolleranza meno perfetta e, in molti modi, è un altro modo per descrivere il rapimento, poiché proponeva originariamente Medawar. 14
Toxoplasma Cisti che risiede La retina umana non infiammata.
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Barriere del tessuto sanguigno e privilegio immunitario
La nozione di rapimento antigeni come sfondo per il privilegio immune è stato sviluppato a causa di studi storici, anatomici e fisiologici che rivelissero la barriera al passaggio di molecole, in particolare coloranti, che si sono verificati nei tessuti come il cervello e la retina ( Per la revisione, vedi Ref.15). Ci sono pochi dubbi che nei tessuti normali del sistema nervoso centrale (CNS), c’è una barriera sostanziale per il passaggio delle molecole, che può essere definita con precisione in termini di dimensioni molecolari. 16 Tuttavia, un esame più dettagliato rivela che l’integrità di questa barriera nella SNC è variabile a seconda del tipo di nave (arteria, capillare o vena) e la sua composizione pericellulare. Si presume che questa barriera sarebbe stata presente anche in grandi particelle come le cellule, ma chiaramente questo non potrebbe essere così, poiché gli studi di monitoraggio delle cellule hanno rivelato che esiste un costante rinnovamento delle cellule derivate dal midollo osseo “residente” nel cervello . 17 e retina; 18 Inoltre, le cellule T circolanti e le cellule mieloide in combinazione possono penetrare i tessuti del SNC prima dell’inizio della malattia infiammatoria auto-immunita. 19, 20 e 21 Tuttavia, questo non è semplicemente una porta aperta al passaggio dei leucociti: attivato, ma non ingenuo (“a riposo”), le cellule T possono penetrare la barriera cerebrale del sangue e non farlo immediatamente quando entrano La circolazione ma solo dopo un periodo di diverse ore, durante il quale la vascolarizzazione regola le molecole di adesione e altri recettori. 21, 22 Al contrario, solo i recenti migranti mieloidi del mignolo osseo possono attraversare la barriera retinica del sangue, mentre i macrofagi “attivati” non sono 23 (figura 2). Pertanto, anche se la barriera cerebrale del sangue sembra strettamente controllata dal movimento passivo delle molecole ai tessuti, il passaggio delle cellule sembra essere più selettivo e coinvolge processi di migratori attivi trastendoteliali.
trastendotely migrazione di monociti in retina infiammata. Le cellule BM fresche (A) o BM in vitro macrofagi coltivate (B) sono state trasmesse in modo adottato in topi di Eau del Giorno 18. I topi sono stati macellati 48 h successivi e completi supporti retina sono stati preparati per la microscopia confocale. Solo i monociti freschi potrebbero attraversare la barriera endoteliale e entrare nel tessuto. BM, midollo osseo; Eau, uveoretinitis autoimmune.
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Una seconda barriera proposta come spiegazione del privilegio immunitario del SNC era l’assenza di cellule linfatiche e presentatori di antigene (APC) nel tessuto bersaglio; Tuttavia, i recenti studi hanno confermato la letteratura precedente che esiste un notevole drenaggio linfatico che collega meninge e il sistema ventricolare, se non il parenchima cerebrale, direttamente attraverso la piastra cribicamente ai linfonodi cervicali profondi, 24 mentre l’occhio contiene ricco APC 25, 26 Reti e ha un sistema linfatico funzionale attraverso il linfonodo submandibolare che collega tutte le parti dell’occhio, tranne la retina stessa. 27, 28 Il potenziale per sviluppare rapidamente i linfatici, che abbondano nei tessuti oculari infiammati, può essere dovuto alla presenza di cellule precursori in molti tessuti oculari. 30
Gerarchia del “privilegio immune” e riassunto dei meccanismi invocato
Originariamente proposto, il “privilegio” immunologico era limitato a determinati tessuti come il cervello e gli occhi. Inoltre, Medawar era incuriosito dalla sopravvivenza del feto in cui l’ospite ha chiaramente doveva affrontare gli antigeni paterni non possiedono. Tuttavia, è diventato chiaro che il privilegio potrebbe essere esteso a molti tessuti, compresi i testicoli, il fegato 31, il follicolo dei capelli 32 e la mucosa 33. 34, 35 Anche i tessuti inaspettati, come intestino, 36 tumori, 37 skin e linfonodi in se stessi sono stati inclusi come siti immunosoppressi in determinate circostanze (vedi sotto). Più di recente, le strategie per promuovere l’accettazione di innesti in siti che non sono normalmente associate a privilegi, come cuore e pelle, sono state descritte in termini di privilegio immunologico indotto.6, 7 Poiché la maggior parte degli organi non ha barriere del tessuto sanguigno impermeabile, sono necessari altri meccanismi per spiegare come funziona il “privilegio” in queste circostanze. In un certo senso, l’idea che le barriere del tessuto sanguigno non spiegassero pienamente il fenomeno del privilegio immunitario risalenti alle prime opere di Medawar, che mostravano che l’innestazione di pelle alogenica che non sono state respinte dopo essere state innestate nella fotocamera precedente da L’occhio sono stati accettati anche in seguito quando viene rimosso dall’occhio e innestato nella pelle. 38 Questa protezione contro il rifiuto era specifica per l’antigene poiché non è stata estesa a innesti cutanei di terze parti. Pertanto, una qualche forma di soppressione immunitaria specifica dell’antigene sembrava essere attivamente indotta in modo tale che la protezione immunologica sistemica contro tale antigene fosse generata dopo l’impianto di allograft negli occhi.
i meccanismi attivi che potrebbero essere Contribuire al privilegio immunologico si estende in molte circostanze ai tessuti stessi. Pertanto, i tessuti neurologici esprimono molte molecole che regolano la funzione delle cellule T, tra cui CD200, 39 FASL, 40, 41, 42 e 43 e Trail 44, 45 e 46 (per la revisione, vedere il riferimento 44). Tuttavia, la legislazione di alcune di queste molecole può agire come un’arma a doppio taglio: ad esempio, in determinate circostanze, le interazioni FASL possono promuovere l’infiammazione e il danno del tessuto 47, 48, mentre in altri contesti, l’apoptosi delle cellule T attivate è indotta . 41, 49 Questa dualità di funzioni risuona bene con l’idea del coinvolgimento costi-benefici per il privilegio immunitario. 13 Il testicolo, che a proposito ha un ampio sistema linfatico maturo, 50 dimostra anche diverse molecole immuneratorie associate ai tessuti, come Fasl e Trail, 51 e le sue cellule parenchimale residenti rilasciano una gamma di importanti citochine anti-infiammatorie nell’induzione di Le cellule T di regolazione.
Meccanismi attivi di “Initazione i privilegi” possono essere estesi ai tessuti che non sono normalmente associati ai privilegi, come le superfici del tessuto esposte, che sono le principali vie di ingresso iniziale dell’antigene straniero. 52 Ad esempio, è stato recentemente dimostrato che la mucosa gastrica dimostra “privilegio” durante l’infezione Helicobacter attraverso interazioni FAS-FASL. 52 La superficie oculare, a differenza dello spazio di sottocomponitiva, 53 ha proprietà simili ad altre aree mucose ed esprime molti meccanismi immunosoppressivi attivi, compresa la secrezione di 35 medioratori locali a corto raggio, oltre a partecipare ai meccanismi di regolazione verso il basso del tessuto linfoo associato a La mucosa più generale. 54 La mucosa orale è stata vista in modo simile. 55 Il tratto gastrointestinale è stato anche incluso come tessuto che, in determinate circostanze, può esprimere privilegi: infatti, in condizioni omeostatiche normali, alcuni considerano che i meccanismi che rendono la flora intestinale e gli antigeni dietetici non sono immunogenici fanno parte dell’immune sistema. Privilege “e si basano attraverso una varietà di meccanismi, come la secrezione di mediatori immunosoppressivi, che garantiscono la generazione di APC tolerogeni, macrofagi antingenti infiammatori e diversi gruppi di cellule T regolatorie che promuovono la mancanza di risposta immunologica. 36 chiaramente, la distinzione tra privilegio immunitaria e tolleranza immunologica diventa sfocata quando i fenomeni sono discussi in questi termini.
labes, come il fegato, sono stati riconosciuti per molto tempo come immunologicamente privilegiati e, infatti, loro sono una delle spiegazioni più utilizzate per il successo relativo con i trapianti di fegato. 32 Il luogo del privilegio immunito nel fegato è stato attribuito a una caratteristica anatomica sconosciuta, cioè lo spazio DISS (per la revisione, vedi Rif. 56). Tuttavia, ci sono molti altri meccanismi attivi ben riconosciuti. Ad esempio, ci sono molte molecole immunoregulatorie della superficie cellulare espressa da cellule epatiche, come fasl e sentiero, oltre a molte molecole secrete che includono il fattore di crescita trasformatore β (TGFB), Interleukin-10 e altri mediatori. Inoltre, è stato dimostrato che le cellule dendritiche (DC) derivate dal fegato sono tolerogeni e immunodeferiche rispetto al DC maturo derivato dal midollo osseo, 57 allo stesso modo alla proposta di APC derivata dagli occhi (vedi sotto). Un meccanismo alternativo e topico suggerito è attraverso l’ossidasi indoleamina enzimatica, che converte il triptofano in intermediari di kinuurinina, che a loro volta hanno effetti importanti del regolamento negativo inducendo cellule T specifiche dell’antigene.Si ritiene che questo sia uno dei meccanismi centrali che supportano le capacità di “tollerare DC” (vedi sotto). Altre teorie abbondano sui meccanismi del privilegio immunito centrato sul fegato. Ad esempio, Crispe et al. 31 ha recentemente proposto un’ipotesi interessante basata sulla continua esposizione di cellule epatiche a endotossina derivate dalla flora intestinale, che favoriscono le cellule del fegato per produrre un insieme di tolezze di cellule T, le molecole di superficie cellulare. Pertanto, le cellule T regolatorie sono generate in grandi quantità anziché dell’anergia delle cellule T o della deviazione immunitaria vista in Acaid. 32
Alopecia Areata è una malattia autoimmune in cui l’obiettivo dell’attacco immunitario è il follicolo dei capelli. Questa struttura è stata proposta da Westgate et al. 58 Per avere un privilegio immunitario in cui l’enfasi speciale è stata posta sui meccanismi attivi che coinvolgono un’espressione limitata del complesso di istocompatibilità più alto (MHC) classe IA da cellule epiteliali del follicolo dei capelli e la soppressione dell’attività delle cellule killer e dei macrofagi naturali. 59, 60 La bassa espressione della classe MHC sembra essere correlata alla secrezione di immunoregolatori come TGFB e Interferone-G, simili in alcuni aspetti alla Camera anteriore dell’occhio. È interessante notare che i meccanismi di FASL non erano coinvolti. 61
Sorprendentemente, in qualche modo, i tessuti linfoidi secondari, normalmente il seggiolino di immunità, sono ora considerati, se non come siti privilegiati immuni, almeno come fonte di cellule coinvolte nel privilegio immunitaria. Sono un importante sito di residenza delle cellule periferiche di regolamentazione CD4 + CD25 + T, possono dirigere la tolleranza immunitaria alla mucosa basata su mucosa, 62 e la milza sembra essere in qualche modo scuro il centro di una risposta immunitaria multicellulare, che coinvolge la morte naturale. Celle 1.1T, cellule B, macrofagi F4 / 80 e cellule γδ-T, che si traducono nella generazione di celle del soppressore CD8 + che mediano ACAID. 5, 63, 64, 65, 66, 67, 68 e 69, 66, 67, 68 e 69
Il sito per eccellenza dimostrando il privilegio immunitario è l’interfaccia di feto-materna della placenta. Chiaramente, c’è un ampio scambio di molecole e cellule tra la madre e il feto e, quindi, le barriere del tessuto sanguigno, a parte alcuni esempi speciali di trasporto selettivo e anche secrezione, non svolgono un ruolo importante. D’altra parte, i meccanismi attivi sono importanti e includono l’apoptosi indotta da FASL 70 e TRAIL, 45 celle NK, molecole specifiche come MFI 71 e MHC di classe non sono convenzionale HLA G (8, 72, 73) e diversi set di Le cellule delle regolatori T legate in alcuni casi ad alti livelli di andato. 74 Interessante, l’espressione di HLA G è stata collegata ad alcune forme di melanoma umani 75 (vedere il seguente paragrafo).
Sebbene questa sezione della revisione non possa descrivere tutti i siti noti di privilegi immunitari, due I restanti siti importanti meritano la discussione: tumori solidi e siti di infezione cronica, 12 in particolare la pelle. Sebbene le molecole relative al tumore, come il corticotropin correlato all’ormone nei tumori ovarici e il FASL in generale, 76 siano stati coinvolti nella prevenzione della risposta immunitaria antitrumorale, 77 è ora riconosciuto che la sopravvivenza dei tumori dipende in gran parte del soppressione della malattia autologa. IMMUNITÀ ANTITUMOR, ad esempio, regolando negativamente le antigeni I MHC di classe I e FAS regolano positivamente FASL. La reattività immunitaria antitrumorale è espressa anche in molti casi da alti livelli di cellule T regolatorie che infiltrano il tumore. 78 Alcuni tumori promuovono cellule T regolatorie e deviazione immunitaria mediante secrezione di molecole come Galectina-1 79 o TGFB. Inoltre, regolano spesso gli antigeni MHC della classe I e FAS mentre regolando l’aumento del fasl. Anche il linfonodo che scarica il tumore può essere coinvolto in questo processo e generare specifiche celle di regolamentazione antigene tumorale. 81 L’espressione di CCR4 da parte di CD4 + CD25 + T regs in alcuni tumori sembra essere correlata allo sviluppo del privilegio immunito associato al tumore. 82
Infine, un puzzle persistente per i ricercatori di malattie infiammatorie è il modo in cui le infezioni croniche sono sviluppate e persistevano. Studi recenti nella pelle Leishmania hanno dimostrato che, infatti, l’infezione cronica è generata dalla persistenza del parassita. Ciò si ottiene attraverso la sovvenzione della risposta immunitaria attraverso i mediatori secreti dal parassita, che modifica la funzione di infiltrazione di macrofagi e DC. Peters et al.83 hanno dimostrato che questo è assistito nei topi infetti di Leishmania dal gran numero di cellule regolatorie CD4 + CD25 + T in uno stato stazionario, presente naturalmente, mediated attraverso la secrezione di Interleukin-10. In un certo senso, ciò è correlato a metodi ben noti di evasione immunitaria che sono impiegati da molti agenti infettivi, in particolare virus latenti, che inducono le cellule T regolatorie nel sito dell’infezione, come l’induzione del virus Simplex TPES di T regolatore CD8 + cella nel ganglio trigemino dopo un’infezione iniziale delle cellule epiteliali corneali. 84 Questa è una situazione ambivalente, poiché la fuga della latenza è facilmente raggiunta, con conseguente reclusione della semplice cheratite dell’herpes. 84 La natura precaria di questo processo è evidenziata dalla persistenza del virus dell’immunodeficienza umana nel SNC, parzialmente promosso dallo stato immune privilegiato di questo tessuto. 85
è una tolleranza immunologica modificata su antigeni “privilegiati”?
la nozione di autoantigens “privilegiati” che risiedono in determinati tessuti solleva la difficile domanda se la tolleranza immunologica ha detto “privilegiato” Gli antigeni sono efficaci o completi come tolleranza antigeni in siti non privilegiati. La tolleranza agli autoantigeni è raggiunta attraverso due meccanismi principali: la tolleranza centrale nel Thymus in cui la cancellazione delle cellule autoadescenti è il meccanismo dominante e la tolleranza periferica in cui le poche cellule autoproattive che sono sfuggite a una tolleranza centrale. La tolleranza periferica è mediata da una gamma di meccanismi, inclusa l’eliminazione (dopo l’attivazione), Aenegia e soppressione da parte di cellule T regolatorie. 86
L’induzione della tolleranza centrale è mediata dall’espressione del timery e dalla presentazione di antigeni periferici da parte delle cellule epiteliali del timer midollare, cellule epiteliali corticali e CD, ed è parzialmente sotto controllo del gene di regolazione automatico ( aria). 87, 88 Per alcuni antigeni retinici (presumibilmente privilegiati), i livelli di espressione antigene da parte delle cellule epiteliali del timer midollare sembravano correlare con la resistenza all’infiammazione autoimmune. 89 Inoltre, sebbene i topi con carenza aerea sviluppino malattie autoimmuni a diversi antigeni di tessuto specifici, perdita di espressione di un’unica antigene retinica, proteina vincolante retinica (IRBP), infiammazione autoimmune abrogata negli occhi ma non in altri regolamentati dai tessuti d’aria in aggiunta , l’assenza di IRBP nel Thymus causa i topi suscettibili all’infiammazione della retina, che supportano un ruolo importante per il controllo dell’infiammazione oculare in questo settore immunitario privilegiato attraverso meccanismi di tolleranza centrale. 90
Sembra, quindi, tale tolleranza agli antigeni privilegiati, nel contesto della retina, è sotto il controllo di una varietà di meccanismi, ma è difficile da quantificare e correlare i livelli di tolleranza alla suscettibilità all’autoimmunità indipendentemente dal fatto che l’antigene risieda in un organo privilegiato o in un sito presumibilmente non privilegiato. Ad esempio, il livello di espressione di cellule epiteliali del timer di un particolare antigene nel Thymus determina se la tolleranza a quell’antigene è efficace, e che correla direttamente o inversamente con il grado di ignoranza immunologica (rapimento) rispetto ad un antigene “privilegiato” godere?
Hijacket e ignoranza immunologica
Abbiamo recentemente tentato di affrontare questa questione se vi sia una correlazione tra tolleranza immunologica sistemica e antigeni “privilegiati” rispetto ai (presunti) “privilegiati”. Per questo, costruiamo due modelli transgenici in cui un Neo (pseudo-auto) è espresso -nigen nelle cellule bersaglio. Lo strano antigene di Hen Egg lysozyme (Hel) è stato espresso in due tipi di cellule: (a) il melanocita, che è ampiamente distribuito in molti tessuti ed è presumibilmente una fonte di antigene “non privilegiata”; e (b) la cellula del fotorecettore nella retina, in cui molti antigeni presumibilmente “privilegiati” specifici per la retina risiedono. 91, 92 Hel è stato espresso nel melanocita sotto il controllo del promotore per la proteina legata alla tirosinase (TRP2) 93 e nella retina sotto il controllo del promotore per IRBP, 94 ed è stato anche associato alla membrana (cioè non Secreto) attraverso il link con il promotore della classe MHC I. In entrambi i casi, i singoli topi transgenici erano normali, senza mostrare segni di malattia.Tuttavia, quando i topi hanno attraversato un topo transgenico, in cui il 70% delle cellule T CD4 + ha espresso un recettore di cellule T per il peptide dominante dell’immuno 46-61 della proteina di Hel, entrambi i ceppi dei topi hanno sviluppato una malattia autoimmune. Nel caso dei topi Hel-TRP2: il doppio TCR Transgenic, è stata sviluppata una forma spontanea di vitiligine, mentre nel caso di doppio el-irbps transgenico: top top, è stato sviluppato topi TCR, uveoretinitis spontanea autoimmune. 94 L’inchiesta dell’induzione della malattia in ciascun modello, tuttavia, ha rivelato diversi meccanismi sottostanti della malattia. Nei topi con vitiligigo, la morte dei melanociti mediata da cellule T era richiesta attraverso Fasl, ma non perforan, per consentire la malattia, mentre nel caso dei topi con uveoretititite autoimmune, sembrava essere un difetto in tolleranza periferica attraverso l’induzione di Anergia limitata. C’era anche un possibile difetto nelle cellule T regolatorie, ma sono necessari più studi per illucidati. Tuttavia, c’era una chiara assenza di un meccanismo fasl e mediato da perforina nei topi con uveoretinite autoimmune. 94
Questi studi indicano la possibilità che il sistema immunitario relativamente ignorasse gli antigeni “privilegiati” (sequestrazione anticata), almeno durante lo sviluppo dei meccanismi di tolleranza periferica, sebbene vi sia chiara evidenza di un certo livello di induzione di tolleranza centrale attraverso l’espressione del controllo antigenico e del regolatore attraverso l’aria nel Thymus, dal momento che l’attraversamento dei topi Hel-IRBP: TCR (doppio transgenico) con i topi a knockout dell’aria hanno portato ad un’accelerazione della malattia, che indica che la tolleranza centrale attraverso l’aria era funzionale. La possibilità che il tessuto “privilegiato” possa fornire meccanismi per l’ignoranza immunologica ed esercitare il controllo locale sulla risposta immunitaria aggiunge un’altra dimensione alla nozione di tolleranza (vedere sotto).
il privilegio è relativo e dipende dal privilegio Contesto
Il privilegio immunitario, come originariamente concepito, ha attraversato molte bozze delle sue ipotesi meccanicistiche. Il concetto iniziale di una barriera del tessuto sanguigno proposto da Medawar 14, 38 derivava dalle sue osservazioni che gli innesti nella Camera anteriore dell’occhio sono stati accettati solo se non aderire all’iride / tessuto uveal e sviluppato la comunicazione vascolare. Questa nozione cadde in disgrazia come “privilegio” e le barriere intatte dei tessuti non potevano essere dimostrate universalmente, specialmente per i tessuti come la placenta. È stato sostituito dall’idea che le risposte immunitarie compromesse nei tessuti privilegiati derivano da una circolazione linfatica difettosa e, che è più importante, di un’assenza di APC in grado di indurre localmente la risposta immunitaria. Il tessuto modello per questo era per eccellenza, ma anche questo tessuto conteneva molti leucociti passeggeri e persino precursore DC, 95 mentre il cervello e gli occhi contenevano grandi reti APC, se non sui tessuti parenchimali., Almeno nei rivestimenti e nei tessuti adiacenti. 25, 96 e 97 In questo contesto, la recente identificazione di una popolazione di cellule positive 33D1 per la classe MHC II sulla periferia della retina e della cornea ha rivelato una potenziale rotta per l’attivazione delle cellule T in questi siti privilegiati (Figura 3 ). 98 33D1 + DC sono un sottoinsieme di DC di alta espressione MHC Classe II II in regioni specializzati nella milza e si ritiene importante promuovere l’immunità adattativa attiva. 99 Tuttavia, la sua posizione nelle regioni marginali dell’occhio suggerisce di poter anche avere un ruolo nella tolleranza immunitaria mediata da DC. 100 In altri tessuti privilegiati come testicolo, era più facile escludere la teoria della carenza di navi linfatiche come spiegazione generale del privilegio.
33D1 + MHC-II + celle + Occhio del mouse normale. (a) 33D1 + MHC-II + celle + tessuto corneale periferico. Ce, cornea centrale; Li, limbo. (b) 33D1 + MHC-II + celle in tessuto retinico periferico. Cb, corpo ciliare; RE, Retina.
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In questo contesto, la carta DC nella mediazione della tolleranza è diventato un dogma stabilito. Il paradigma attuale, infatti, suggerisce che il ruolo principale del DC del riconoscimento del tessuto derivato dal midollo osseo è quello di promuovere la tolleranza periferica e prevenire la reattività agli autoantigeni.In questo scenario, i tolleranti DCS catturano il selfantogeno liberato dei tessuti durante la normale sostituzione cellulare (apoptosi della manutenzione) e migrano al ganglio di drenaggio linfatico dove presentano le cellule T antigene alle cellule T. La presentazione stocastica a una cellula T autoreattiva lo fa Non portare all’attivazione patogenica delle cellule T perché la presentazione avviene in assenza di coesimolazione, in modo che i CD avrebbero dovuto essere esposti a innati trigger immunitari, come ligandi del recettore del pedaggio o altri stimoli. . Sono stati proposti diversi altri meccanismi per la mediazione DC della tolleranza periferica, compresa l’induzione delle cellule T regolatorie. Ciò può verificarsi attraverso il rilascio di citochine soppressore come Interleukin-10 e TGFB, o con espressione di ligandi immunosoppressivi come FASL e PDL1 O -2. Un meccanismo ben definito con cui DC indurre le cellule T periferiche di regolamentazione è attraverso la ossidasi indoleamina, che come sopra indicata è importante nel catabolismo del triptofano. I prodotti Kynenurin hanno la possibilità di promuovere direttamente le cellule T regolatorie, e DCS che esprimono ossidasi indoleamina, in particolare i plasmacoitoidi DC, sono stati identificati in tessuti immunosoppressi come Cornea. Altri possibili sistemi enzimatici relativi a DC che promuovono la soppressione immunitaria sono le rotte arginasi e la sintasi inducibile dell’ossido nitrico. Arginasi conduce alla produzione di ossido nitrico e perossintrite, mentre il rilascio di ossido nitrico in alcuni contesti ha un effetto immunosoppressivo diretto almeno in vitro. 101, 102
Poiché le barriere vascolari / del tessuto non hanno soddisfatto i criteri per definire il privilegio e la mancanza di cellule in grado di presentare antigeni localmente nel tessuto, anche loro non hanno raggiunto il segno come spiegazione, l’attenzione è stato diretto a meccanismi normativi attivi. Per molti anni, il privilegio immunitario oculare è stato associato al fenomeno ACAAD (vedi sopra), e anche la deviazione immunitaria associata al cervello è stata dimostrata. 4 Acaid per Alanogens è stato più difficile da dimostrare, ma vi sono prove che gli allotrali corneali non sono respinti nei topi, la risposta immunitaria sistemica a specifici antigeni minori è ridotto in test ritardati di ipersensibilità. ACAID è mediata da cellule T regolatorie (prevalentemente cellule T CD8 +, tra le altre cellule, tra cui cellule γδ-T, celle γδ-T, cellule CD4T e cellule B, generate principalmente nella milza) 104 e indubbiamente dimostrano lo sviluppo di una specifica modulazione dell’antigene del risposta immunitaria. In effetti, è stato dimostrato che l’inoculazione dell’antigale nella camera anteriore dell’occhio riduce la gravità dell’infiammazione polmonare in un modello sperimentale di asma. Telefonologica, è stato proposto che la deviazione immunitaria associata alla retina associata alla retina e alla funzione ACAID e presunzione (ma non formalmente dimostrata) come frena immunologica attraverso la moderazione della risposta immunitaria sistemica agli antigeni dei tessuti rari, che, al Non è stato precedentemente visto dal sistema immunitario dello sviluppo e, prevenendo quindi la tolleranza regolare, potrebbe essere attraverso una ferita o un’esposizione infezione al sistema immunitario dell’adulto e provocare una tipica risposta all’antigene straniero. Infatti, questo è uno dei concetti proposti per spiegare la bassa frequenza di condizione oculare, ophtalmia simpatica, un disturbo in cui l’occhio non ferito sviluppa l’infiammazione spontanea dopo un infortunio penetrante nel primo occhio. 106
Tuttavia, c’è un problema tanto quanto ACAID è equivalente al privilegio immunitario. ACAID è mediato da cellule T regolatorie come sopra indicato. Per l’induzione della risposta immunitaria adattativa (cellule T) e l’espansione delle cellule T regolatorie è fondamentale la presentazione dell’antigene e la specificità delle risposte: la prova diretta di quest’ultima nel contesto del privilegio è stata difficile da dimostrare . 94 Privilege, come proposto nella sua forma originale, potrebbe essere meglio limitato al concetto di protezione del tessuto da parte del tessuto del danno collaterale di un’intera risposta immunitaria. Per molti anni, una lista di fattori in espansione associata all’espressione locale del privilegio immunitaria (cfr. Tabella 1) è stato elencato e include fattori solubili come Neuropeptidi e TGFB, così come fattori associati a celle come neuronali CD200, HLA G e qa- 1.
Tabella a grandezza naturale
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non può essere convertito non siti privilegiati in siti privilegiati ?
I risultati sorprendenti del privilegio immunito inducibile nella pelle, come parte di un’infezione cronica, indicare che anche i tessuti più immunoreattivi possono diventare relativamente immunosifici. Ora puoi attribuire un grado relativo di privilegio immunitario a molti tessuti, e in particolare i nuovi antigeni del tessuto (antigeni del tumore e antigeni fetali), che alimenta notevoli interessi per i tentativi di indurre i privilegi immunitari per scopi terapeutici: questo vale così tanto dall’induzione di I privilegi immunitari in tessuti come gli allograft per evitare il rifiuto e per rompere il privilegio, ad esempio, nei tumori per promuovere il loro rifiuto. Cobbold e Waldmann 6, 7 e 107 sono stati pionieri del concetto di tolleranza infettiva in cui la tolleranza indotta in un individuo innestato dall’esaurimento delle cellule CD4T e altre manipolazioni immunologiche possono essere trasferite a un altro trasferimento cellulare T, cioè il trasferimento cellulare T Secondo individuo accetterà un innesto donatore originale senza ulteriore manipolazione. Inoltre, il secondo ricevitore accetterà anche un innesto in tempo di un terzo individuo non correlato, indicando che la tolleranza può essere estesa a antigeni non correlati in modo “infettivo”. 6 Gli studi più recenti di questo fenomeno hanno indicato che, infatti, gli innesti sono colonizzati da cellule T regolatorie, che come cellule effettrici sono note che non sono specifici antigene (cioè, sebbene indotto in risposta a un antigene specifico, hanno Una funzione immunoregulante ampia spettro contro molte specifiche delle cellule T). 108 L’effetto immunosoppressivo, quindi, sembra risiedere nell’innesto ed è perso quando l’innesto è esausto dalle cellule T regolatorie. Il parenchima dell’innesto rilascia mediatori immunosoppressivi come TGFB, 107 che promuovono l’espansione della regolazione delle cellule T localmente nell’innesto e inibiscono la funzione delle cellule T alreattive.
tolleranza vs. Privilege
I concetti di tolleranza immunitaria e privilegio sono maturati lungo percorsi simili ma paralleli per più di mezzo secolo. La nozione di tolleranza è nata Parisu con immunità adattativa da parte delle prove che non tutte gli antigeni inducono una risposta immunitaria, che gli antigeni variavano nella loro immunogenicità, e che in ogni caso c’era il problema di auto / non-auto-discriminazione. 109 Risparmiare nuove varianti sul tema che hanno incorporato la risposta di natura non adattativa (l’ipotesi di pericolo 110 e la scoperta del minore-squisitamente selettivo immune immune riceve rispondendo agli antigeni stranieri 111), le idee di tolleranza e immunità agli antigeni formano il Base del dogma immunologico. Nel frattempo, il privilegio immune è stato visto fino a poco tempo fa come una curiosità interpretativa legata a specifici tessuti o siti nell’organismo, che erano eccezioni o perfezionamenti dimostrando le regole dei concetti più grandi di tolleranza e immunità. Emette solo che la prova è emersa che il privilegio immune non fosse un processo puramente passivo, che il fenomeno di Acaid coinvolgeva la generazione di cellule di cellule T-regolatorie e che i tessuti potessero moderare le risposte immunitarie solo dalle loro caratteristiche proprietà che il privilegio immune è venuto nel mainstream di pensiero immunologico ancora una volta. 112
La domanda riduce davvero a questo: è il privilegio immunitario un fenomeno distinto o è semplicemente un’altra forma di tolleranza? La tolleranza è stata definita in termini di non-reattività agli auto-antigeni, sostenuto da tali nozioni come l’ipotesi di pericolo 113 e il collegamento dell’immunità adattativa all’immunità adattativa, 111 ed è Genaly Sen un meccanismo di regolazione errata di risposte immunizzanti agli antigeni stranieri, quindi Prevenzione di massicci malattie distruttive indotte dall’auto-antigene. Al contrario, il privilegio immunitario è visto come un meccanismo specifico del tessuto progettato per prevenire danni eccessivi agli organi vitali consentendo al contempo un certo livello di risposta immunitaria per procedere. Simpson 112 ha suggerito che vi è infatti un grande elemento di sovrapposizione tra privilegio e tolleranza, in particolare nell’induzione delle cellule T regolatorie, mentre il Caspi 13 ha suggerito che in realtà il privilegio immunito basato sull’ignoranza immunologica (vedi sopra) è una strategia rischiosa Per l’organismo, come meccanismi di tolleranza periferici specifici per organo sono sviluppati imperfettamente e lasciano il tessuto esposto a danni da cellule T specifiche dell’antigene che sono sfuggite a Deelton Central.
Mellor e Munn 12 aderire al concetto di privilegio immunitario come fenomeno distinto sulla base che la tolleranza, sia periferica che centrale, è un processi sistemici mediati medianti o almeno cellule di traffico coinvolti nella sorveglianza immunitaria, Mentre il privilegio è un fenomeno locale, agendo localmente per prevenire danni alle cellule effettuate e coinvolgendo la conversione delle cellule TH0 a residenti nelle cellule T-regolatorie in situ attraverso la secrezione dei mediatori prodotti dai tessuti come TGFB. È possibile che tali fattori siano effettivamente prodotti da DCS residenti del tessuto (vedi sopra) o da cellule parenchimale stesse.
Suggeriscono ulteriormente che i tessuti come il rivestimento della mucosa del GUT mostrano una forte evidenza di privilegio o Proprietà immunosoppressive centrate dai tessuti Poiché l’intestino deve gestire un grande carico microorganismico, mentre i tessuti come l’occhio e il cervello sono in contrasto più suscettibili agli effetti dannosi dell’infiammazione (se si verifica nel tessuto) mentre incontrano raramente microrganismi. Questo riecheggia l’elevato rapporto costi-benefici del privilegio immunitario in questi siti classici proposizionati da Caspi. 13 Questa idea si adatta agli effetti dell’infiammazione nei compartimenti intraoculari e anche con prove recenti da allograft, dove il privilegio immune è limitato al sito locale del innesto e non è rilevabile altrove. Tuttavia, vi è il problema della deviazione immunitaria sistematica specificata dall’ACAAD o dall’antigene: teoricamente, sarebbe possibile indurre l’immuno-logica non reattività o, in una deviazione minima e immunologica per “tollerare” l’organismo attraverso inocu-lation intraoculare di antigene e successivamente sfidando l’organismo allo stesso antigene. Sperimentalmente, questo è stato dimostrato in un modello di malattia polmonare allergica. 104 Di fronte, le mecha-nics di questo sono poco diversi dai protocolli di tolleranza mucosale. Tentativi simili di indurre La tolleranza è stata effettuata attraverso altri percorsi immune-privilegiati come il testicolo 50, 114 e 115 e la congiuntiva dell’occhio. 54
è il privilegio immune un concetto utile?
come là è così tanta sovrapposizione nei meccanismi di tolleranza immunologica, in particolare, i meccanismi di tolleranza periferica e il privilegio immunitario, la questione che deve essere posta è se il concetto di privilegio immunitario aggiunga qualsiasi cosa alla nostra comprensione di im Comunità. In effetti, il privilegio immune, al contrario della deviazione immunitaria indotta dal tessuto, descrive una proprietà del tessuto e ha valore in quanto aggiunge un terzo arto ai nostri concetti già ben sviluppati di meccanismi di tolleranza. Pertanto, ci sono due importanti meccanismi mediati da cellule della tolleranza sistemica che coinvolgono meccanismi centrali e meccanismi periferici, in cui le cellule del traffico indagano i tessuti per antigene straniero, sopprimendo o cancellando le cellule con il potenziale per rispondere all’auto-antigene. Questi meccanismi sono sotto controllo genetico, la cui complessità è sempre più rivelata. 116, 117 e 118 Il terzo braccio del “regolamento immunitaria locale basato su tessuto è un altro modo di descrivere il privilegio immunito e, come è stato dimostrato per molti anni, ha una gerarchia che probabilmente è correlata alla forza o al numero di regolamentazione basata su tessuto meccanismi espressi da ciascun tessuto: così, la parenchima della retina e del cervello possiedono molte delle caratteristiche che includono barriere del tessuto del sangue pronunciate, relativa assenza di linfatici, numero minimo di APC in grado di presentare antigene in situ e una vasta gamma di solubili e cellulari Inibitori legati del sistema immunitario, che in circostanze normali hanno la capacità di promuovere l’induzione delle cellule T-regolatorie. È anche possibile che alcune di queste cellule T regolatorie siano “residenti” nei normali tessuti non trasformati, come la pelle e contribuire a il microambiente immunosoppressivo complessivo. 119 Le proprietà e le caratteristiche di ogni tessuto possono avere un’influenza molto maggiore sulla risposta immunitaria rispetto a quella precedentemente considerata, e il tessuto stesso è stato ritratto come un regolatore della risposta a “pericolo”. 120 Questa è una nuova terminologia per vecchio stile Privilegio immunitario.
Finalità, También ES IMPORTANTE CONSIDERAR CUÁNDO Y DÓNDE SE ESTIENCE EL PRIVILEGIO INMUE DURANTE EL DESARROLLO Y SI Esto Tiene Tiene Tiene Allación con Si los antígenos que se expresan temprano en el desarrollo Tienen más probabilidades deducir tolerancia central , It Compartión con los antígenos que se expresan más tarde en la ontogenia, para lo ttogenancia inmunológica puede ser la única ruta para prevenir la aureactiidad. por ejemplo, algunos antígenos retinianos, por ejemplo, antígenos neuronales, aparecen en el ojo en deararrollo Poco Destués de la formación de la vesícula óptica, mientras que otros antígenos pueden no expresasarse completamente hosta despolués del nacimiento.Questo vale soprattutto per gli antigeni fotorecettori fortemente autorizzati, che non sono pienamente espressi nella retina fino a dopo la nascita, a che ora il sistema vascolare abili permeabile ha lasciato il posto alla formazione della barriera di sangue retinica anatomica e funzionale, evitando l’accesso alla membrana . Antigeni attaccati al sistema immunitario. Questo problema ha implicazioni generalizzate ed è meglio considerata nel contesto dell’espressione di antigeni “nuovi” o “ritardi”, ad esempio, durante la pubertà, nei tumori e nel feto di sviluppo. La tolleranza agli autoantigeni “in ritardo” è attualmente spiegato dall’espressione promiscua dei geni nelle cellule epiteliali del timer mediolare. 121
CONCLUSIONE
Abbiamo rivisto il concetto ampiamente riconosciuto di privilegio immunitario nel contesto del ruolo svolto nello scambio costante tra tolleranza rispetto all’immunità o protezione contro il “pericolo”. 110 Proponiamo che, invece di essere una curiosità immunologica attribuibile a determinati tessuti specializzati come gli occhi e il cervello, tutti i tessuti hanno un grado relativo di “privilegio”, che consente loro di preservare livelli variabili di integrità strutturale e funzionale, a seconda del vostro intrinseco intrinseco Capacità rigenerativa, prima delle ferite o pericolo. 120 Ci sono molti meccanismi, sia le passività che le attività, che sostengono il “privilegio” e probabilmente molti altri da scoprire. Crediamo, quindi, che oltre ai due meccanismi di tolleranza basati su cellule immune, centrali e periferiche, innate e adattive, ampiamente descritte, questo meccanismo di terza difesa contro il pericolo basato su tessuti svolge un ruolo importante nella sopravvivenza dell’organismo. A volte, c’è un costo 13 associato a questa “immunità privilegiata” che può essere troppo grande, e il tessuto, se non il corpo, soccombere.
rivelazione
Gli autori hanno dichiarato no Non avere conflitto di interessi.