Cristina Morales Torres
Laboratorio di epigenetica del cancro, il Francis Crick Institute, 1 Midland Road, London NW1 1at, Regno Unito.
Il cancro è una malattia clonale che deriva da una singola cella. Questa cella accumula mutazioni genetiche o cambiamenti epigenetici, che inducono un cambiamento nel suo modello di espressione, attivando oncogeni e geni inattivanti del soppressore del tumore. Di conseguenza, la cellula in questione acquisisce la capacità di proliplicamente prolibicamente e sopravvivere danno cellulare, causando la formazione di un tumore. Tuttavia, la maggior parte dei tumori è caratterizzata presentando una grande eterogeneità intratumorale, comprese diverse sottopopolazioni cellulari con diversi fenotipi e proprietà biologiche (figura1).
L’eterogeneità intrattumarale che osserviamo è una conseguenza della varietà genetica intercellulare e dell’interazione di queste cellule con il microambiente che li circonda , In grado di indurre cambiamenti fenotipici attraverso meccanismi non genetici. La combinazione di cambiamenti intrinseci ed estrinsei nelle cellule durante la crescita del tumore genera sottogruppi di celle funzionalmente diverse che contribuiscono in modo diverso alla manutenzione del tumore.
una migliore comprensione dei meccanismi responsabili dell’avvio e del mantenimento di eterogeneità tumore in cellule tumorali di a tumore, è la chiave per la progettazione di strategie di trattamento più specifiche ed efficaci.
In molti cancellatori eterogeneità fenotipica e funzionale è associata a diversi stati di differenziazione cellulare, il che suggerisce che cambia epigenetica durante la crescita del tumore, potrebbero stabilire cellulari Gerarchie nella massa neoplastica, che colpisce il potenziale proliferativo a lungo termine delle cellule tumorali. Secondo questo interesse, il nostro interesse si concentra sulla chiara dei meccanismi epigenetici coinvolti nel determinare quali cellule preservano il potenziale proliferativo illimitate e quindi, la capacità di mantenere la crescita del tumore a lungo termine, e quali cellule al contrario, perdono questa abilità attraverso un processo di differenziazione.
Il nostro lavoro rivela che diversi tipi di tumori presentano una grande eterogeneità nell’espressione di una proteina del connettore della cromatina: appendi H1.0. Nelle cellule in grado di rinnovare auto-rinnovamenti a lungo termine e con un potenziale tumorigenico, l’espressione di H1.0 è fortemente ridotta, mentre le cellule non tumorigeniche hanno alti livelli di esso.
L’analisi combinata di set di dati, Appartenente a pazienti con vari tipi di cancro e alterazioni sperimentali del locus di H1.0 (H1F0) nelle cellule tumorali, rivela che il modello di espressione eterogeneo di H1.0 è in parte dovuto al diverso grado di metilazione di un miglioramento della regione (enhancer ), che modula dinamicamente l’espressione H1.0 all’interno dei tumori.
Utilizzo di un sistema controllato per modellare l’eterogeneità intrattumarale funzionale (scaffidi et al., 2011), abbiamo dimostrato che il mantenimento del potenziale tumorenico delle cellule richiede il silenziamento di H1.0 per evitare la perdita di capacità proliferativa illimitata attraverso la differenziazione.
Meccanicamente, il silenziamento di H1.0 comporta il destabi Ling dell’interazione tra DNA e nucleosomi in regioni ricche di adenines e throans (A), e l’attivazione coordinata di lunghi gruppi di geni, i vicini tra loro, che si traducono nell’attivazione dei programmi trascrizionali che sostengono l’auto-rinnovamento delle cellule tumorali e l’attivazione degli effetti di traccia oncogenica. IMMAGINE: Base dati di proteina-1AOI, visualizzata con Qutemol ().
Un’osservazione importante è quella osservazione importante I cambiamenti nell’espressione genica indotta dalla perdita di espressione di H1.0 sono reversibili, e la configurazione epigenetica che limita il potenziale proliferativo delle cellule, viene ripristinata quando H1.0 viene ri-espresso.
In più tipi di cancro, in conformità con l’inibizione dell’auto-rinnovamento delle cellule cancerogene prodotte dall’espressione di H1.0, i pazienti che esprimono livelli ridotti di H1.0 hanno anche un’evoluzione peggiore che i pazienti che esprimono Livelli di H1.0.
In sintesi, i nostri risultati rivelano determinanti epigenetici delle cellule responsabili del supporto dei tumori e identifica una componente integrale della cromatina come regolatore significativo degli stati della differenziazione cellulare nei tumori. Proponiamo che solo le cellule insensibili ai segni di differenziazione extracellulari, in grado di silenziare in modo permanente H1.0, può fungere da cellule staminali del cancro, auto-rinnovamento e mantenere la crescita del tumore e che questo meccanismo sia presente in diversi tipi di cancro.
Con l’aspetto dei futuri scopi terapeutici, i nostri risultati suggeriscono che potrebbe essere utile sviluppare trattamenti volti a ripristinare l’espressione di H1.0 in tutte le cellule tumorali, che potrebbero potenziare il processo di differenziazione cellulare che si verifica naturalmente durante la crescita del tumore , evitando la proliferazione a lungo termine delle cellule tumorali.
Original Work: Towers cm, et al. Il Linkeer Histone H1.0 genera eterogeneità intratumoratrice epigeneetica e funzionale. Scienza 2016 30 settembre; 353 (6307). DOI: 10.1126 / Scienza.AAF1644