Meccanismi di segnalazione intracellulare nel cancro della tiroide | Chirurgia e chirurgia

Sfondo

Il cancro alla tiroide è il tumore maligno più frequente del sistema endocrino e rappresenta circa l’1% dei casi di cancro diagnosticati in tutto il mondo. Il cancro alla tiroide differenziato include il tipo papillare e follicolare. Il più frequente è il carcinoma papillario, che costituisce circa l’80-90% di tutti i casi diagnosticati e viene presentato più frequentemente nelle donne che negli uomini, con un rapporto di 2: 1. La sua incidenza in tutto il mondo presenta un importante aumento degli ultimi 38A, probabilmente perché i sistemi diagnostici sono considerevolmente avanzati, il che ha permesso di stabilire più diagnostiche tempestive, oltre a implementare trattamenti sempre più accurati1-5. Rapporti recenti indicano che esiste una prevalenza simile a secoli diagnostiche, che sono indipendenti dal gruppo etnico; Tuttavia, ci sono differenze nella prevalenza da sesso ed etnia: è stato riferito che gli uomini e le donne caucasici hanno una prevalenza del 6.3 e del 7,1%; La popolazione inglese riporta 4.3 e 8,4%; Hispanic 4.2 e 6,7% e Asian 3.4 e 6,4%, rispettivamente6. Si pensa che i fattori genetici, le influenze dell’ambiente e l’accesso ai servizi sanitari possano essere i fattori che determinano l’incidenza del cancro alla tiroide in una particolare regione. Tuttavia, nell’ultimo decennio, un aumento sostenuto della tassi del cancro della tiroide è stato osservato in tutto il mondo, principalmente il tipo di papillario6.

Nel 2008 sono stati segnalati 3.195 casi di cancro alla tiroide (1.351 nei maschi e 1.844 nelle donne) , in Messico, che rappresentava il 2,5% delle neoplasie maligne totali, con un’incidenza di 3 per 100.000 abitanti e una mortalità di 0,6 per 100.000 abitanti, come la sesta causa della morte nelle donne e dal tredicesimo negli uomini, spesso massimo tra 41 e 50 anni: il 60% dei casi si verifica tra 31 e 60 anni. Di malattie della tiroide, carcinoma papillare e le sue varianti rappresentano il cancro dell’80,3% e il tumore follicolare e le sue varianti, il 2,4% 7-9.

A livello molecolare, il cancro papillare della tiroide è spesso presentato con alterazioni metaboliche nei sistemi di segnalazione intracellulare , che implica l’attivazione della proteina nota come Kinase proteica attivata dai mitogeni (MARMK, per il suo acronimo in inglese per la proteina acronica mitogena) che, negli ultimi anni, sono state una ragione per molti studi per il suo ruolo nella patogenesi della tiroide Cancro e il suo uso come biomarcatori molecolari, oltre al suo utilizzo potenziale come elementi di diagnosi, prognosi e il suo possibile uso come target terapeutico molecolare10-12.

alterazioni genetiche nel cancro

è noto che le modifiche in 3tipos di I geni possono essere responsabili per l’inizio e la manutenzione del cancro: a) oncogenes, b) geni del soppressore del tumore e c) geni di stabilità. È anche noto che la cella ha vari meccanismi per salvaguardare e proteggere l’organismo da un effetto letale, potenzialmente cancerogeno, come può essere una mutazione genetica e, quindi, solo quando ci sono alterazioni in diversi geni è quando il cancro è sviluppato12-14.

Una mutazione in un oncogene dà come un gene costitutivo che dovrebbe rimanere attivo o inattivo in modo normale, inattivato o attivo. L’attivazione di un oncogene può essere di: traslocazione cromosomica, amplificazione anomala di un gene o mutazione intragenica, che colpisce un residuo cruciale per l’attività di detto gene. Una mutazione in un allele di un oncogene è generalmente sufficiente per conferire incontrollato nella crescita delle cellule. Da parte sua, i geni del soppressore del tumore agiscono opposti a ciò che può essere una mutazione genetica: se del caso, ridurre l’attività del gene e il suo prodotto. Tale inattivazione sorge come prodotto di mutazioni che perdono residui essenziali per l’attività della proteina codificata da detto gene, che a sua volta derivano da proteine troncate, sia per cancellazione, inserimento o modifiche epigenetiche. Il terzo tipo di geni cancerogeni sono chiamati geni di stabilità o “Vigilantes”. Nel suo caso, questo tipo di geni promuovono la tumorogenesi da strade diverse dagli altri 2i geni tumorali menzionati. In questo tipo i geni “Vigilante”, sono quelli che sono principalmente responsabili della riparazione di tutte quelle alterazioni che derivano dalla replica del DNA, quando si verifica in modo normale o è esposto a un mutaggio. Inoltre, altri geni di stabilità controllano i processi che coinvolgono grandi porzioni di cromosomi, come quelli che regolano la ricombinazione cromosomica e la segregazione che si verificano durante la mitosi.I geni stabilizzanti continuano a ridurre al minimo le alterazioni genetiche e, quando inattivato, c’è un aumento del tasso di mutazione14-17.

Tutte le mutazioni sopra menzionate funzionano e un normale processo fisiologico cellulare. La crescita delle cellule cancerogene può essere causata dall’attivazione di oncogeni, che controlla il ciclo cellulare inibendo la morte cellulare (apoptosi) o aumentando la transizione delle cellule statali G0 a G1 (“rilascio di arresto cellulare”) o facilitando la fornitura di nutrienti aumentando fenomeni come l’angiogenesi. È importante ricordare che una mutazione è definita come qualsiasi cambiamento nella sequenza del genoma e che, in questi cambiamenti, coloro che interessano un paio di basi sono inclusi, così come quelli che sono piccoli o importanti cambiamenti come: delezioni, inserzioni, Amplificazioni o traslocazioni. Tutti i tipi di mutazioni possono essere presentati nelle cellule tumorali; Tuttavia, è considerato come malattia quando il verificarsi di una mutazione post-nascita è patogenico14-17. D’altra parte, una volta che la cellula è diventata cancerosa, presenta una serie di cambiamenti metabolici, molecolari e strutturali che lo permettono di sopravvivere, sviluppare e, anche, producono metastasi. All’interno di questi cambiamenti generali troviamo l’autosufficienza nei fattori di crescita, un’insensibilità agli inibitori della crescita, una capacità di invasione per i tessuti e la metastasi adiacenti, un potenziale di replicazione illimitata, un aumento dell’angiogenesi e lo sviluppo di meccanismi di evasione dell’apoptosi (fig. 1) 18. È importante sottolineare che l’ipotesi di Knudson ha contribuito alla comprensione del modo in cui le mutazioni nei geni coinvolti nello sviluppo del cancro, che hanno una forma di eredità dominante autosomica, che è dovuta alla perdita di funzione di un soppressore del tumore genico, generando il successivo Mutazione specifica del tessuto. Tuttavia, questi contributi erano prima della crescente conoscenza che ora è sulla regolamentazione dei micro-rnas non codificati e dell’RNA, che ha portato al “modello continuo” della regolazione dei geni del soppressore del tumore, in cui non solo le mutazioni genetiche ereditate E i somatici sono quelli che contribuiscono allo sviluppo del cancro, ma anche gli elementi epigenetici, come lo sono il micro-RNA, che contribuisce allo sviluppo del cancro significativamente19.

Sistemi molecolari di regolarizzazione e segnalazione intracellulare

Nel cancro alla tiroide ci sono un numero significativo di alterazioni genetiche correlate alla progressione e alla differenziazione cellulare. Queste alterazioni possono comprendere in 2 manette: 1) riarrangiamento cromosomico e 2) mutazione puntuale. Entrambe le modifiche riguardano principalmente 2 geni chiamati BRAF e RAS. Le mutazioni di uno di questi 2 brani sono state trovate in oltre l’80% dei casi con carcinoma tiroideo papillare e raramente vengono sovrapposti nello stesso tumore. Queste mutazioni alterano il sistema di trasduzione del segnale intracellulare, che regola vari percorsi metabolici, che influenzano direttamente sui processi cellulari come la differenziazione, l’espansione e l’apoptosi, tra gli altri. Secondo i dati attuali, le mutazioni che riguardano il BRAF esclusivamente esclusivamente in cancro alla tiroide papillare e il cancro alla tiroide anaplassico, ma non sono stati descritti per altri tipi istologici di cancro alla tiroide, come il cancro della tiroide follicolare e il cancro alla tiroide midollare. D’altra parte, è stato descritto che la mutazione BRAFV600E (la sostituzione di una valina da un acido glutammy in posizione 600) è a circa il 60% in tutti i tipi di cancro alla tiroide. Le mutazioni producono un’attivazione nei percorsi di segnalazione della Mappa-Kinase-dipendente che sono pensati, sono un evento precoce nello sviluppo e nella progressione della tiroide Cancer20,21.

la “cascata” dei processi di segnalazione intracellulare di mappa-chinasi sono molto importanti, poiché regolano il numero e la partecipazione dei geni coinvolti nella proliferazione, della differenziazione e della sopravvivenza delle cellule tumorali.Il sistema Map-Kinase è composto da “moduli” di proteine di segnalazione, che vanno dalla membrana al nucleo cellulare e che vengono conservati dal lievito ai vertebrati22-24. Questo sistema è regolato attraverso una “cascata” di fosforilazioni, dove intervengono altre fosforilasi, situate in 2longers in relazione alla mappa-chinasi: 1) “corrente-up” e 2) “corrente-down” 20-25.

Il centro di attivazione di qualsiasi segnale metabolico incatenato in “cascata” per attivare una mappa-chinasi è composta, “a monte”, di cinets di chinasi, che sono attivati in sequenza attraverso l’attivazione del segnale di un ricevitore di membrana con l’attività di tymoincinasi (Fig. 2a). Nelle celle eucariose, ci sono più percorsi di segnalazione dipendenti dalla mappa-chinasi, che sono attivati da vari meccanismi di stimoli. Allo stato attuale, sono stati definiti almeno 4 diversi tipi di sottofamilli di mappa-chinasi, che sono: ERK-1/2, JNK-1 / 2/3, P38-A / B / G / D ed ERK-5. Di grande importanza in medicina e, soprattutto, per la migliore comprensione dei meccanismi molecolari di generazione e regolazione del cancro della tiroide, è il percorso di segnalazione di ERK-1/2 Map-Kinasa, poiché è preferibilmente attivato come risposta a un mitogeno Stimolo, come l’attivazione di un ricevitore per un fattore di crescita (figura 2b). Il percorso di segnalazione Map-Kinase ERK-1/2 è inizialmente attivato “a monte” con l’attivazione di un recettore della membrana, che ha aderito al suo ligando. Il ricevitore è ora attivo a una proteina di tipo G chiamata Ras (che ha attività di chinasi), che “recluta” dalle successive fosforilazioni a una famiglia Mapkkk chiamata Raf che, a sua volta, attiva una serie MAPK chiama Mek- 1/2 Infine, MEK-1/2 Attivare ERK-1/2 che viene traslocata all’interno del nucleo, dove fosforilates ai fattori di trascrizione di diversi geni, eseguendo la regolazione della sua espressione. Questa traslocazione nucleare è richiesta in risposta a stimoli come i fattori di crescita, che regolano l’ingresso nel ciclo cellulare o la differenziazione cellulare. Da qui l’importanza del suo studio per fenomeni come il cancro, dove c’è un incontroller di processi cellulari già menzionati26-29.

Percorso di segnalazione intracellulare: Ricevitore / RAS / RAF / MEK / ERK, nel cancro alla tiroide

È stato considerato che il processo di tumorogenesi richiede la presenza di una deregolamentazione di processi di segnalazione intracellulare, che coinvolgono diversi livelli la cascata delle chinasi della mappa, dove le cellule del cancro acquisire varie capacità come: 1) indipendentemente dai segnali di proliferazione; 2) eludere l’apoptosi; 3) essere desensibilizzato ai segnali di antiproliferazione; 4) Acquistare il potenziale illimitato della replica; 5) invad e produrre metastasi ad altri tessuti e 6) producono angiogenesi, che fornisce nutrienti e supporto vitali30,18.

È stato riferito che diverse neoplasie mostrano un’alterazione nel percorso di segnalazione intracellulare, costituito dal percorso di segnalazione intracellulare, costituito dal Attivazione della sequenza Cascata delle Kinase RAS / RAF / MEK / ERK, in cui l’ultimo effettore della cascata (che è la proteina di Erk-chinasi) è attivata “a monte” da alterazioni geni (mutazioni) che possono influenzare per le diverse chinasi situate In uno dei livelli della catena di reazioni, a partire da una sovraespressione del recettore della tirosina chinasi e, più frequentemente, con mutazioni nelle proteine RAS e RAF. La cascata di segnalazione intracellulare in una cellula tumorale inizia con l’attivazione di un recettore della membrana (con attività di tirosina chinasi) quando è attaccata al suo ligando o a causa di uno stimolo esterno (ad esempio alterazione di osmosi, stress ossidativo, mancanza di sostanze nutritive, ecc. ). Una volta attivato il ricevitore, questa “recluta”, con fosforilazioni specifiche, al primo effetto della cascata di segnalazione che è un Mapkk che può essere A-RAF, B-RAF o RAF-1.Queste chinasi fosforilanes al seguente Mapkk che sono MEK-1/2 e, infine, queste chinasi fosforilate a un Mapk, che è ERK-1 o ERK-2, che sono traslocate al nucleo per avviare l’attivazione / inibizione dei geni specifici . Mentre questa cascata di segnalazione si trova in modo circostante in tutte le cellule normali dell’organismo, ogni componente della catena può presentare mutazioni che favoriscono la sovraazionamento della sua chinasi “a valle”, che aumenta esponenzialmente l’attività cellulare attraverso l’attivazione / inibizione dei geni specifici. Pertanto, ad esempio, è stato descritto che le mutazioni in RAS e RAF Kinases (che sono i componenti del percorso intracellulare composto da recettore / RAS / RAF / MEK / ERK), si trovano in tutti i tipi di cancro alla tiroide, principalmente nel tipo papillario, indicando che una singola alterazione in detta molecole può essere sufficiente per una trasformazione maligna di cellule tiroidee.

In questo modo, è noto che la presenza della mutazione chiamata BRAFV600E (composta dalla presenza di un residuo di valolino, invece di residui di acido glutammico, in posizione 600 della POTENCIA PROTEIN B-RAF), la cui prevalenza è stata riportata tra il 27 e l’80% in diverse popolazioni da pazienti con cancro alla tiroide, si traduce in un aumento di più di 400 volte l’attività di B-RAF, che produce un aumento dell’attività “a valle” degli effetti ERK, che aumentano la loro capacità di fosformismo e, con esso, l’attività di vari tasti GENES31 Metabolismo, proliferazione e apoptosi cellulare.

mutazioni riportate come più frequente nel cancro alla tiroide per pagable sono: Rearregles nel gene RET / PTC (ricevitore a membrana con attività di tipoincinasi) e B mutazioni -RafR e su RAS (proteine con attività chinasi). Tutti sono coinvolti nel percorso di segnalazione intracellulare che attiva l’ERK Nuclear Effector. Queste alterazioni sono state trovate esclusivamente nei pazienti con il cancro alla tiroide papillare, che dimostra che ogni alterazione distorta può essere sufficiente per una trasformazione maligna di cellule tiroidee. Il protooncogeno chiamato ret (dell’acronimo in inglese per riorganizzato durante la trasfezione), codifica per un ricevitore a membrana con attività di tirosina chinasi, che è espressa in modo particolare in cellule parapenolico di tipo C nel cancro della tiroidea, che deriva in proteine aberranti con diverse forme chimeriche del recettore; Tuttavia, la sua espressione è molto bassa nelle cellule follicolari. Queste forme chimeriche del ricevitore hanno ricevuto il nome di RET / PTC (per l’acronimo dell’inglese per riorganizzato durante il trasfezione / papillar del cancro del cancro del turoid). Attualmente sono stati descritti più di 11 altre diverse proteine RET / PTC in cui RET / PTC1 e RT / PTC3 sono i più frequenti nel cancro della tiroide32,33.

nella cella tumorale, ret / ptc attivo ” a valle “costitutivamente una chinasi chiamata Ras. Allo stato attuale, è noto che RAS attiva un gran numero di molecole che agiscono come sistemi di segnalazione intracellulare “a valle” e inducono le proprietà dell’invasione delle cellule tumorali. È stato riferito che RAS attiva anche le proteine di reazione per lo stress, come la RAF Kinase, che è il principale effetto citosolico “a valle”.

Sono stati segnalati vari isoforme RAF: A- RAF, B-RAF e RAF-1 (anche chiamato C-RAF). L’attivazione RAF comprende una serie di passi metabolici altamente regolamentati, che iniziano con il suo reclutamento alla membrana cellulare interna da parte delle proteine RAS. Una volta raf è “attivo”, “a valle” può essere associato ad altre chinasi, tra cui MEK-1 e MEK-2. Per la sua attivazione, oltre a quella RAS è attivata, Iloforms RAF richiedono un enzima con l’attività di fosfatasi proteica nota come SRC-chinasi. Questo fosforilano o detonare residui di amminoacidi determinanti proteici, situati all’interno dei domini RAF, che regolano il suo stato inattivo / attivo. Delle 3 informazioni di 3 informazioni per RAF, l’Isoform B-RAF è ciò che ha un’attività basale più elevata rispetto a A-RAF o RAF-1. Quanto sopra è molto importante, poiché un gran numero di mutazioni nella proteina B-RAF è stata descritta nel cancro della tiroidea, rispetto a A-RAF o RAF-1, che consente di utilizzare B-RAF come tumore a marcatore per vari tipi di cancro, in particolare la tiroide. D’altra parte, B-RAF è l’attivatore “a valle” più potente della Kinase Mek-1, che è Erk Effector.

La proteina MEK-1 è una chinasi proteica con l’attività doppia, dal momento che I residui fosforiilamente / defosforiferi della serina e della tirosina.Una volta che Mek-1 è stato attivato da B-RAF, è prodotta l’attivazione “a valle” dell’Erk Effettore, che è una chinasi serina / treonina che fosforilate varie proteine, sia citosoliche che nucleari. In questo modo, l’iperaattiva della cascata di segnalazione che regola ERK può indurre l’arresto del ciclo cellulare. D’altra parte, se c’è un’aberrazione in una qualsiasi delle sequenze della cascata di segnalazione, può essere indotta una trasformazione tumorale della cella. Pertanto, la cinetica della risposta e la sua ampiezza a vari ligandi o stimoli extracellulari possono causare ERK a regolare specificamente vari programmi biologici come la differenziazione e la proliferazione cellulare o apoptosi33.

percorso di segnalazione intracellulare PI3K / AKT / MTOR nel cancro della tiroide

Oltre al percorso di segnalazione intracellulare già indicato sopra, c’è anche la fosfatidylinitolo-3 chinasi / proteina chinasi B (Atk) / Bianco Mammaliano, per RAPAMYCIN (MTOR), noto anche come PI3K / AKT / MTOR. Questo percorso di segnalazione è coinvolto in processi quali: la differenziazione e la crescita delle cellule, la progressione del ciclo cellulare, l’endocitosi, la motilità, l’apoptosi e il metabolismo intermedio (principalmente relativi all’assunzione del glucosio) 34-36. Negli ultimi anni, le modifiche sono state descritte in detto percorso in vari tipi di cancro come la tiroide, gastrica, neuroendocrina e ovarica. D’altra parte, è stato osservato che l’attivazione di questo percorso nelle cellule tumorali può aumentare la resistenza al trattamento con Cis-Platinum, Cabo-Platino e Paclitaxel, quindi il suo studio può aiutare a comprendere i meccanismi della Genesi e della progressione del cancro, così come i meccanismi della resistenza del tumore da un possibile bersaglio, per la terapia molecolare e la gestione del cancro della tiroidea34-38.

fosfatidySitolo-3 chinasi (PI3K) PhosphoryLa a 3-oh Gruppi Anello per i gruppi Anello per i fosfatidilinositi . I sottoprodotti di reazione PI3K hanno recuperato in modo reversibile la posizione della membrana-citoplasma delle proteine, contenente domini di rilegatura dei lipidi complessi e un aumento dell’attività sopra il normale, associato a una trasformazione di cellule oncogeniche37,38.

in termini di segnalazione intracellulare , PI3K Class I Possono essere un effettore “a valle” in un ricevitore a membrana con attività tirosincase o una proteina G allegata a un receptor38.39. D’altra parte, la proteina nota come AKT ha un peso molecolare approssimativo di 57kda, che è una chinasi serina / treonina che appartiene alla famiglia di chinasi in cui: Proteincase A, ProteinCease G e ProteinCease C. L’AKT è anche noto come Proteincinase B (PKB) 38-42.

La proteina chiamata MTOR è una Kinase serina / treonina codificata dal gene Frap 1 ed è il principale effettore “a valle” del complesso PI3K / AKT. Ci sono 2 isoforme di mTOR, chiamato MTORC1 e MTORC2. Ognuno è un multicomplex proteico formato da diversi componenti, in cui il centro è lo stesso mTOR proteico, a cui vengono aggiunte diverse sottounità. Il complesso MTORC1 è formato dalla proteina di MTOR associata alla proteina Raptor, che funziona come impalcature e regola MTOR positivamente. È anche associato a minulatori negativi che sono PRAS40 e la proteina Depotor, mentre la subunità MLST8, collegata al complesso MTORC1, regola la sua attività40-43. Il percorso di comunicazione intracellulare mediato da MTORC1 è coinvolto nella crescita cellulare e nella differenziazione, mentre il complesso MTORC2 conferisce insensibilità a RAPAMYCIN4,43. La deregolamentazione dell’attività di MTOR è correlata con la presenza di Hamartomas, la sclerosi tuberosa, la sindrome di Peutz-Jeghers, nonché con vari tipi di cancro in cui le alterazioni genetiche ai geni di mTOR normative, come TSC1-TSC2 e LKB1, presentano diversi Tipi di mutazioni43-45.

D’altra parte, durante la formazione ossea, il gene runx2 è decisivo per la differenziazione dell’osteoblastoma, nonché la proliferazione di condrociti e differenziazione e ipertrofia endocondral La sua partecipazione come promotore di tumori nel cancro al seno e nella prostata è stata segnalata, oltre a associata ai geni che controllano l’invasione e la metastasi del tumore, poiché promuove l’espressione di MMP2, MMP13, MMP14 Metalloproteinases. In questo modo, RUNX2 è stato definito come un fattore di trascrizione promettente, pro-nuovo e progiogenico, oltre a partecipare agli eventi iniziali della tumorogenesi e dirigere l’invasione di metastasi ossee44-46.

espressione e il L’attività di runx2 è indotta da AKT, direttamente e indirettamente.Gli esperimenti in vitro con cellule tumorali hanno dimostrato che l’attivazione del percorso di comunicazione intracellulare PI3K / AKT produce direttamente un aumento dell’affinità al DNA dai fattori di trascrizione RUNX2 e DUNX2-dipendente e che le mutazioni che influenzano AKT producono una diminuzione del Affinità di runx2, che influenza la progressione del ciclo cellulare. Indirettamente, l’attivazione del percorso PI3K / AKT regola l’attività di RUNX2, aumentando la sua stabilità proteica o agendo attraverso un fattore di trascrizione nucleare denominato Foxo, un attivatore o repressore trascrizionale di geni specifici tra il nucleo e il cytoplasma47,48.

Mutazioni e cancro alla tiroide

Una mutazione in qualsiasi proteina coinvolta nella cascata di segnalazione intracellulare mediata da un recettore di tipo tirosina chinasi può determinare che una cellula normale diventa una cella cancerogena. In questo contesto, è stato descritto che circa il 70% dei pazienti che hanno il cancro papillare della tiroide hanno almeno una mutazione che colpisce la cascata di attivazione ERK; I più frequenti sono quelli che influenzano RAS e B-RAF e, in misura minore, a RT / PTC.

La prevalenza delle mutazioni Ret / PTC nel cancro alla tiroide è variabile, dal momento che è stato visto Dipende dalla regione geografica, ma si può dire che circa il 20% dei casi di cancro della tiroide presenta queste alterazioni, nonché che è più frequente nei giovani o con una storia di avere un trattamento di radiazioni sottosterro. D’altra parte, le mutazioni in un membro della famiglia dei geni che codificano per la proteina RAS sono state descritte principalmente nell’adenoma follicolare e nel carcinoma tiroideo, ma sono stati descritti solo in circa il 10% dei casi di cancro papillare di tiroids34.

Nel caso di B-RAF (che può anche essere scritto come BRAF) è stato osservato che è espresso normalmente in: cellule ematopoietiche, neuroni, cellule testicolari e nelle cellule follicolari della tiroide. Contrariamente a ciò che accade con le mutazioni in A-RAF e RAF-1 che sono estremamente rare, mutazioni in B-RAF sono le più frequenti nel cancro al papillare tiroideo, inoltre che è la seconda mutazione somatica trovata in tutti i tipi di cancro che influenzano L’essere umano. Pertanto, ad esempio, oltre il 45% di tutti i tipi di cancro che influenzano l’umano presenta una mutazione nel B-RAF. Circa il 90% di tali mutazioni consiste in una sostituzione di un tymine da parte di un’adenina nell’esone 15 del nucleotide 1799 (c.1799t > a), che si traduce in una mutazione b- RAF, in cui un residuo di valorino è sostituito da un residuo di acido glutammico alla 600 posizione della proteina. Questa mutazione è nota come BRAFV600E (scritta anche come B-RAF-V600E o BRAF-V600E). È stato descritto che la prevalenza di questa mutazione in papillare tiroidea può variare dal 29 all’83%, a seconda della popolazione studiata, e non è stata descritta nel cancro follicolare del tiroid49. Gli studi in vitro hanno dimostrato che la sostituzione della valina da parte di un acido glutammy in posizione 600 adiacente a un residuo di treonina in posizione 599 all’interno della proteina B-RAF produce un comportamento “simile” a una fosforilazione, che fa quella struttura terziaria del Le proteine sono interessate laddove le interazioni idrofobiche sono rotte tra il segmento P (il luogo di attivazione della proteina mediante fosforilazione) e il segmento dell’attività chinasi, risultante come l’attività di chinasi BRAFV600E è 460 volte superiore al nativo B-RAF. Questa elevata attività costitutiva di BRAFV600E provoca “a valle” tutti gli effetti della cascata di segnalazione a ERK, con conseguente trasformazione di cellule normali nelle cellule tumorali, oltre a mantenere la loro proliferazione senza necessità della proteina RAS, per l’attivazione della segnalazione Percorso.

È stato dimostrato che la presenza di BRAFV600E è correlata ai geni coinvolti nel metabolismo di iodio, in particolare quelli che hanno a che fare con l’assorbimento di iodio da celle, per la sintesi degli ormoni tiroidei. La presenza di BRAFV600E significa che le cellule tiroidee presentano alterazioni in molti dei geni coinvolti in questo processo, che sono stati associati a una maggiore aggressività del tumore. In questo modo, la presenza di mutazioni nel gene BRAF è stata correlata con una scarsa risposta al trattamento tradizionale chemioterapia, oltre ad essere un indice di scarsa prognosi, poiché la mutazione di Braf è stata trovata in cellule anaplastiche e dei carcinomi praticamente differenziati , il che significa che i cambiamenti molecolari nel B-RAF si verificano all’inizio del fenomeno della tumorogenesi49.

Riorganizzazione in PAX8-PPARγ nel cancro alla tiroide

Il gene PAX8 è un fattore di trascrizione della tiroide specifica che regola il suo sviluppo e differenziazione. D’altra parte, il gene PPARγ agisce sul controllo del ciclo cellulare, dell’apoptosi e della carcinogenesi50, oltre al ruolo svolge nell’adipogenesis e nella sensibilità all’insulina.

Insieme, PAX8 e PPARγ hanno un aspetto molto importante ruolo nel cancro della tiroide. La traslocazione tra questi 2s produce un nuovo gene, la cui sovraespressione della proteina di fusione risultante PAX8 / PPARγ o PPFP altera la funzione “A downstream” inibitore della funzione della proliferazione cellulare e dell’induttore dell’apoptosi. La traslocazione cromosomiale PAX8-PPARγ è stata rilevata nel 35% del cancro follicolare della tiroide e nell’apparatica tiroidea carcinoma50. Inoltre, la sovraespressione di PAX8 / PPARγ è associata all’attivazione di Kinases dipendenti dai recettori TGFβ, che è intimamente correlato al processo di tumorogenesi50.51.

terapia molecolare nel cancro della tiroide

Un carcinoma tiroideo , sia del papillare o follicolare, che è ben differenziato, ha un comportamento clinico abbastanza promettente in quanto può essere trattato con un intervento chirurgico, seguito dalla radioterapia. Tuttavia, i tumori che sono indifferenziati o quelli che perdono la loro capacità di catturare lo iodio radioattivo non possono essere rimossi chirurgicamente, quindi sono tumori con una prognosi sfavorevole. Questo tipo di tumori sono candidati da trattare da terapia molecolare, in cui la catena di segnalazione intracellulare (RET / PTC) / RAS / RAF / MEK / ERK è un obiettivo frequente per gli studi di terapia molecolare.

La terapia molecolare è di grande interesse per questo tipo di cancro, dal momento che i farmaci che agiscono per inibire uno dei componenti del percorso di segnalazione (RET / PTC) / RAS / RAF / MEK / ERK sono stati sviluppati; Con particolare enfasi sulla sezione (RET / PTC) / RAS / RAF, poiché detto segmento della cascata di segnalazione è il principale effettore ERK. In questo modo, un composto è stato descritto come ZD6474 che è un inibitore dell’attività della chinasi RET / PTC, che è stata efficace in studi in vitro e preclinici per indurre l’arresto del ciclo cellulare nelle cellule del carcinoma papillare umano, cosa impedisce la sua crescita quando iniettato in mice52. I composti pirazolidimidina (PP1 e PP2) e il Sunitinib (SU12248) sono stati testati in vitro studi, che annullano il segnale RET / PTC per eliminare l’effetto tumoranogenico sugli animali sperimentali. I risultati promettenti sono stati riportati anche negli studi clinici di Phase II per trattare i pazienti che sono refrattari al trattamento di iodio radioattivo o con tumori chirurgicamente non catacrabili, così come quelli che presentano il cancro del nucleo tiroideo533-55.

altrimenti, è È stato descritto che i composti GDC-0879 e PLX4720 inibiscono selettivamente l’attività di chinasi BRAFV600E in vitro, che causa cellule tumorali di ridurre la loro proliferazione. Tuttavia, hanno dimostrato solo di essere efficaci negli studi preclinici. D’altra parte, è stato osservato che i pazienti che presentano la mutazione BRAFV600E possono sviluppare resistenza a questo tipo di composti, poiché aumentano l’espressione RAF-1 mediante l’attivazione RAS (che è generalmente sovraespressa), con ciò che la cascata di segnalazione ” a valle “verso ERK può rimanere attivo. Questo fatto evidenzia la necessità per la genotipizzazione esatta per ciascun tipo di tumore, poiché è necessario garantire che le possibili mutazioni siano state rilevate in qualsiasi o più componenti della catena di segnalazione che attivano ERK, poiché, sebbene un componente sia annullato, un altro Può essere attivato e continuare con lo stimolo di proliferazione del tumore. Quanto sopra mostra anche che il trattamento dovrebbe essere dato con diversi composti alla volta, per garantire un migliore risultato inibitorio della cascata della segnaletica, specialmente quando è stata dimostrata una resistenza al tumore alla chemioterapia unica che, nel caso di tale presente la mutazione BRAFV600E , questo tipo di trattamento è il più consigliato54,55.

D’altra parte, il percorso di segnalazione di PI3K / AKT / MTOR costituisce un altro attraente bianco molecolare, a causa del beneficio terapeutico riportato per diversi tumori maligni. Il percorso PI3K / AKT / MTOR regola i processi cellulari critici come la proliferazione, l’apoptosi, il ciclo cellulare, il metabolismo e l’angiogenesi, mentre diversi studi preclinici e clinici supportano che l’inibizione farmacologica PI3K / AKT / MTOR rappresenta una strategia ben tollerata e di successo nel trattamento di Tumori maligni, come il cancro alla prostata, il seno, il colon, l’ovaio, il polmone e il melanoma56.Apparentemente, la diminuzione dell’attività PI3K / AKT / MTT è correlata all’induzione degli effetti della radiosensibilità del tumore57, effetti preapopofootici sulle cellule tumorali relative a una minore autofagia, nonché la perdita del tronco nelle cellule tumorali58. Per quanto riguarda il cancro alla tiroide di tipo follicolare, anaplastico avanzato o poco differenziato, resistente allo iodio radioattivo e, pertanto, con una prognosi scarsa, dalla risposta al trattamento convenzionale, diversi studi sul livello preclinico e clinico sottolineano che l’inibizione del modo di PI3K / AKT / MTOR rappresenta un bersaglio strategico promettente, sia come monoterapia o terapia combinata, in questi tipi di cancro alla tiroide avanzato59.

Conclusioni

Negli ultimi 30 anni, sono stati fatti progressi importanti nel campo della biologia molecolare a Prova a discernere i meccanismi coinvolti nel processo di trasformazione del tumore, principalmente studi finalizzati alla comprensione dei sistemi di segnalazione intracellulare, in cui è intervina la cascata della ferrovia / raf / mek / erk-chinasi. Questa cascata di segnalazione controlla la proliferazione cellulare in cellule normali e cellule tumorali. Inoltre, è importante mezzo di sviluppo della resistenza alla droga utilizzato per la chemioterapia.

Gli studi attuali hanno dimostrato che la cascata di segnalazione RAS / RAF / MEK / ERK / ERK può promuovere la proliferazione di maligna, poiché stimola la crescita cellulare e, a Allo stesso tempo, inibisce l’apoptosi (morte cellulare programmata), che è il meccanismo del controllo naturale della proliferazione cellulare. D’altra parte, la scoperta che le mutazioni nel gene del Braf possono da sole promuovere la trasformazione e la proliferazione delle cellule in vari tipi di cancro, principalmente quella della tiroide, hanno rivelato la necessità di effettuare più studi sui meccanismi di controllo di questo tipo di I geni ei loro prodotti, che comportano lo sviluppo di agenti chimici efficaci per annullare questo tipo di proteine e, in questo modo, controllare la crescita e lo sviluppo delle cellule tumorali60. Quanto sopra mostra anche la necessità di un maggiore studio della genotipizzazione dei tumori, a causa della sua importanza nell’uso della terapia molecolare. La descrizione delle mutazioni di Braf può prevedere la sensibilità del B-Raf a vari agenti anticancer e inibire “a valle” a ERK e, in questo modo, inibisce la crescita e lo sviluppo del tumore. La genotipizzazione del tumore è anche utile per cercare di prevedere il comportamento clinico del tumore, assicurarsi un’adeguata applicazione dei farmaci ed evitare la confusione su quale tipo di farmaco applicare prima della possibilità che il tumore sviluppi la resistenza. Gli studi clinici in tutto il mondo indicano che la terapia molecolare diretta contro le mutazioni a Braf può essere promettenti. Tuttavia, c’è ancora molto da studiare, poiché ogni composto antitumorale diretto contro qualsiasi componente della catena RAS / RAF / MEK / ERK deve dimostrare la sua utilità clinica nei pazienti affetti da cancro. D’altra parte, l’applicazione allo stesso tempo di diversi farmaci per cercare di inibire la catena RAS / RAF / MEK / ERK e la combinazione con la chemioterapia tradizionale sembra essere il piano più efficace per il trattamento del cancro della tiroide. Tuttavia, il rischio di resistenza allo sviluppo sarà sempre latente, quindi lo sviluppo di prodotti più e migliori per il trattamento e il controllo del cancro è di alta priorità, soprattutto, se lo sviluppo di questi farmaci può consentire il suo utilizzo più generalizzato nel Popolazione, in modo tale che sia un fatto comune che li abbia abitualmente nei centri ospedalieri per il benessere dei pazienti affetti da cancro.

Responsabilità eticaProtezione di persone e animali

Gli autori dichiarano che per questa ricerca nessun esperimento sono stati condotti negli esseri umani o negli animali.

Riservatezza dei dati

Gli autori dichiarano di aver seguito i protocolli del loro centro di lavoro sulla pubblicazione dei dati dei pazienti.

Proprio in Informato Privacy e Consenso

Gli autori dichiarano che i dati dei pazienti non appaiano in questo articolo.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interessi s.