Introduzione
L’MCD è una sindrome clinica caratterizzata da dilatazione progressiva ventricolare e alterazione della funzione miocardica che mostra atrofia e ipertrofia1. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), è incluso il requisito di essere di eziologia sconosciuta2. Tuttavia, le tabelle di eziologia diversificate, ma conosciute e con un’evoluzione patofisiologica molto simile, sono frequenti, che si manifestano da insufficienza cardiaca cronica con fasi di reaguudizione. Pertanto, il termine MCD dovrebbe escludere l’impegno miocardico diffuso secondario all’ischemia o alla fase finale di un sovraccarico cronico, come ipertensione arteriosa o stenosi aortica.
la diagnosi di MCD idiopatico (MCDI) o primario è riservato ai casi di eziologia non identificabile3. Questo gruppo appartiene a più di due terzi dei pazienti, mentre nell’altro gruppo, chiamato malattia specifica del muscolo cardiaco, i casi di MCD secondario sono inclusi per cause non cardiovascolari: cardiomiopatia virale, genetica, tossica, familiare, infiammatoria, alcolizzato, ipertesa E Ischemic3.
L’incidenza dei nuovi casi di MCD in Europa è 7 / 100.000, sebbene questo rapporto non sia altro che stima, con la prova di un periodo asintomatico crescente4, 5. Il 20-45% dei nuovi casi viene recuperato con cure mediche, sebbene la prognosi sia triste, con una mortalità a 5 anni del 20%. Il trapianto di cuore è la migliore opzione terapeutica per i pazienti con il grado di insufficienza cardiaca D7.8. Il numero limitato di donatori, la presenza di comorbidità o età avanzata rendono solo una piccola percentuale di pazienti beneficiare del trapianto cardiaco. La dimensione sociosanitaria di questo problema clinico ha stimolato una profonda riflessione per conoscere la patofisiologia del MCD, generando mentre generando l’investimento di numerose risorse economiche destinate alla ricerca e all’attuazione di nuove terapie per la gestione del paziente con MCD.
C’è un gruppo di malattie cardiologiche come la miocardite e il MCD che, senza essere catalogate come malattie autoimmuni, hanno risposte immunopatologiche chiare. Nel MCD c’è una batteria anticorpale contro antigeni cardiaci, che, come agenti patogeni, o come epifenomeni secondari all’aggressività cardiaca, sono coinvolti nell’evoluzione della malattia. La presenza di questi anticorpi nei campioni biologici dei pazienti è un marker diagnostico del MCD. L’eliminazione di tali anticorpi del plasma circolante, da tecniche di debug di suddetti o extracorporee, come nel caso di AI, contribuisce positivamente nel miglioramento clinico e emodinamico di questi pazienti.
Fisicità della cardiomiopatia dilatata: basi cellulari e umorali
Le alternative al trattamento convenzionale del MCD sono state progettate secondo le ipotesi che riguardano l’eziologia e l’evoluzione fisiopatologica: reazione autoimmune – iperattività del sistema nervoso simpatico (SNS) e disfunzione sistolica – rimodellata del ventricolo sinistro9 . L’MCD è associato a attivazione neuroormonale -SNS e sistema Renin / Angiotensin – che è più alto nelle fasi avanzate. Entrambi i sistemi sono legati a vicenda: il rilascio di Renin by rene è mediato da recettori β-adrenergici, mentre gli angiotensina II stimola il rilascio di Presynaptic Norepinephrine10. Tutto ciò contribuisce al raggiungimento di quattro meccanismi di adattamento che mirano a migliorare le prestazioni cardiache: maggiore frequenza e contrattilità (attivazione SNS), precarico (aumento della Volley Celemia e Resistenza periferica) e degli elementi contrattili.
virale Etiologia e autoimmunità rappresentano un altro percorso alternativo per spiegare la patogenesi della malattia: l’infezione virale provoca lesioni miocardiche; La risposta autoimmune è attivata con danni progressivi miocardici, la dilatazione ventricolare e, la mente finale, l’insufficienza cardiaca è sviluppata11. L’ipotesi che un enterovirus è la causa iniziale della malattia è stata dimostrata dalla presenza di RNA virale, rilevata nelle biopsie endocardiche dei pazienti con MCD, associando la persistenza del virus con la progressione della disfunzione cardiaca12-14.
C’è un sottogruppo di pazienti con alterazioni in immunità cellulare e umorali. L’insufficienza cardiaca cronica è associata all’attivazione cellulare cronica. Nelle biopsie endocardiche, l’infiltrazione dei linfociti attivati o delle cellule mononucleate, insieme ad un’espressione eccessiva delle molecole di adesione circolante, o l’iperattività degli antigeni umani del leucocita (HLA) delle cellule interstiziali o del vascolare endotelio15-17 è osservato.Anche il rilascio di citochine proinfiammatorie (Interleukin 1β, Interleukin 6, fattore di necrosi tumorale α) sono indicatori di prognosi scarsa e aiutano a modulare la disfunzione miocardica attraverso l’induzione in vitro di un effetto inotropico negativo su miocitosis18, o regolazione dell’apoptosi19. Queste scoperte supportano che il termine “cardiomiopatia infiammatoria” è valido per definire la patogenesi del MCD.
In pazienti con miocardite o con MCD, danni umorali mediati dalla presenza AA è stato dimostrato. Agli antigeni cardiaci, che può essere presente nella membrana plasmatica -AA β1-recettore anti-recettore β1-adrenergico o anti-recettore muscarinico21-; Nei citoscheleto22 -AA antiproteine intracellulari come miosina, actina, troponina o tropomiosina-; e nelle strutture intracellulari – trifosphatasi anti-na-na-k-adenosina (atpasi) del reticolo sarcoplasmatico23, o antico α deidrogenase24, o anti-protezione dello shock termico25.
autoimmunità nella cardiomiopatia dilatata
il ruolo Di questi anticorpi nell’MCD è oggetto di dibattito. Possono essere un riflesso di una risposta infiammatoria alla necrosi dei miociti, essendo semplici indicatori di danno miocardico, o eseguiti da soli una carta attiva durante la malattia. Pertanto, ad esempio, in miocardite cronica e cardiomiopatia, la prevalenza degli anticorpi contro il citoscheletro miosina è associata a un deterioramento della funzione cardiaca26.
Immunizzazione attiva effettuata in conigli, dall’iniezione di un peptide sintetico corrispondente a Il secondo ciclo extracellulare del recettore umano M2 di Acetilcoline-AA presente nel siero dei pazienti con MCD-, ha dimostrato l’induzione di un cambiamento nella morfologia cardiaca simile a quella osservata in pazienti con MCD27. Allo stesso modo, i ratti immunizzati, in questo caso con il ciclo del recettore β1, sviluppare una progressiva dilatazione del ventricolo sinistro e disfunzione28. E soprattutto, iniettando il siero di questi animali in altri apparentemente sani, un fenotipo cardiomiopatico simile al precedente (Fig. 1), dimostra il potenziale patogenico degli anticorpi anti-β1-adrenergici nell’MCD. Altri studi in vitro hanno confermato l’attivazione di un meccanismo di segnalazione a cascata della risposta ad Adrenaline29.30, mentre in vivo è associato a un peggioramento della funzione ventricolare sinistra e la massima prevalenza di aritmie31,32.
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Modifiche nella contrattilità del ventricolo sinistro (VI) dei nani ratti lewis / crabrali dopo l’immunizzazione con un siero di controllo (0,9% nacl) o con un siero di ratti precedentemente immunizzato con anticorpi β1-ECII (50 μl).
Questi risultati suggeriscono un ruolo molto attivo D E questi AA. Wallukat33 ha dimostrato che l’AP-recettore AA β1-adrenergico possiede un effetto agonista sul recettore, con la particolarità che non lo desemano. La desensibilizzazione è un meccanismo di feedback negativo, che protegge il miocardio da un’esposizione prolungata alla stimolazione β-adrenergica, riducendo il numero di recettori della membrana. Ciò spiegherebbe perché i β-bloccanti sono efficaci solo nella fase acuta dell’insufficienza cardiaca, esprimendo l’effetto opposto – encrement del numero di recettori β nelle fasi più stabili o avanzate della malattia.
La prevalenza di questi AA in pazienti con MCDI varia dal 40 al 90%, un po ‘più basso nelle miocardiopatie da un’altra eziologia, e praticamente nullo in soggetti sani34. Tuttavia, l’evoluzione del titolo di anticorpi della membrana non è conosciuta molto bene. Caforio, et al. Di solito hanno che normalmente la più alta concentrazione di questi AA è osservata alla diagnosi, e poi diminuisce con la progressione della malattia, essendo solo rilevabili nelle fasi più avanzate35.
Nel caso di anticorpi di citosqulet, esso è stato dimostrato che la concentrazione di AAS contro la miosina e l’actina mantengono un rapporto proporzionale direttamente a danno miocardico – misurato come troponina I, un antigene specifico della superficie dei cardiomiociti – in modo che i pazienti che avevano sofferto un miocardico di attacco di cuore presentasse un’elevata concentrazione di troponina Io ed erano positivi per i test di rilevamento di questi AA36.Nei pazienti con miocardite, è stata osservata una prevalenza del 52% dell’antimiosine37 AA, e la loro persistenza è associata al peggioramento della frazione di eiezione e dalla maggiore rigidità diastolica. Nei giovani pazienti con MCD, specialmente nella forma idiopatica, AA è stato rilevato contro la catena α e β pesante della misina -Acling del tessuto auricolare e del ventricolo e del muscolo scheletrico, rispettivamente.
Factors come il Necrosi dei miociti, secondaria a un’infezione virale o da qualsiasi altro infortunio cardiaco, facilitare l’esposizione di queste proteine intracellulari, favorendo l’autoimmunità associata al MCD38. Un altro dei meccanismi autoimmuni è mimicum molecolare, cioè, data la somiglianza tra un antigene endogeno esogeno e altri (proteine citoscheletri), gli antigens ospite39 potrebbero anche essere feriti. Studi sperimentali sulla mimica dimostrano la reattività incrociata, in modo che alcuni specifici anti-corpi monoclonali di mysin cardiaca possano reagire contro il recettore β1-adrenergico. Entrambi i meccanismi di interruzione della tolleranza agli autoantigeni intracellulari possono spiegare l’associazione di infezione virale con miocardite e con il MCD.
C’è un gruppo di componenti intracellulari che hanno anche dimostrato la capacità antigenica. L’AAS diretta contro gli antigeni mitocondriali agisce sulla base di energia della cella e danneggia alcune delle proteine dei mitocondri. Senza diventare specifici per ciascun organo, AA è stato rilevato di fronte a un flavorotein mitocondriale nel 36% dei pazienti diagnosticati con MCDI40. L’AAS che agisce davanti all’Adenine Nucleotide Translocator Protein (Ant) inibisce l’adenosina diffosfato (ADP) / Adenosina Trifosfato (ATP) e sono responsabili di un deterioramento della funzione cardiaca in pazienti con MCDI41. Sperimentalmente, questi anti-corpi hanno dimostrato la loro reattività alle proteine dipendenti dai canali Ca2 + presenti nella membrana dei miociti di ratto, inducendo la lisi di queste cellule, anche in assenza dell’attivazione di Complement42. Una recente revisione del ristorante, et al.43 propone di poter avvenire che i vari AA che inducono il meccanismo umorale del MCD, anche in assenza di infiammazione miocardica, influisce direttamente sulle basi regolamentari della CA2 + corrente.
Baba, et al.23, utilizzando come antigene L’enzima na-k-atpase, precedentemente isolato dal reticolo sarcoplasmatico della corteccia cerebrale suina cerebrale, ha osservato un gruppo di AA con possibile attività biologica nell’MCD. Allo stesso modo, il trasporto del calcio mediato da un’altra atmosfera reticolare di miocit è diminuita di un terzo dei pazienti con MCD44, sebbene sia stato anche osservato tra i pazienti con MCDI o con la malattia cardiaca ischemica45.
Proteine d’urto termico (Le proteine di shock termico) sono protettive della cella contro il danno molecolare che si verifica in un’ampia varietà di malattie. Quindi, quindi essere convertiti in un obiettivo della risposta immunitaria, ed è stato dimostrato che la concentrazione di AA può raggiungere due volte in pazienti con MCD rispetto a quello dei soggetti sani46.
Immunoadform in pazienti con cardiomiopatia dilatata
Parallelamente allo sviluppo dell’ipotesi etiopatologica della autoimmunità nel MCD, sono stati pubblicati i risultati dell’efficacia della terapia farmacologica. Nonostante i progressi nel trattamento dell’MCD con immunosoppressori -Corticoidi, ciclosporina, azatioprina o immunomodulatorators-patoxyphiline, etanercept o ig- endovenoso, la prognosi è poco favorevole.
A la vista del Risultati sperimentali e clinici sulla componente di maggioranza della autoimmunità alla base della patogenesi di questa malattia, eliminando gli anticorpi del trigger del processo sembra un’opzione, almeno ragionevole. La dimostrazione dei pazienti con AA Presence MCDI rispetto a diversi epitopi del recettore β1-adrenergico e l’ipotesi che può avere un ruolo determinante nella fisiopatologia della malattia28-35, ha lanciato una linea di ricerca nel cioè, eliminando il Agente causale, sarebbe stato raggiunto un notevole miglioramento della malattia. La soppressione farmacologica dell’AA, o la sua estrazione extracorpore dal plasma del paziente, influenzerà direttamente e positivamente sulla funzione contrattile del miocardio e sulla clinica generale di questi pazienti.
anticorpi del paziente circolanti con MCD che possono essere eliminato da IA. Questa tecnica è di separare inizialmente il plasma del paziente, in quanto circolerà attraverso colonne specifiche che, da diversi meccanismi -p. per esempioLa legislazione per un anticorpo polcellulare anti-IG umano – corregge ed elimina questi AA in particolare, finalmente restituendo il paziente il plasma già trattato da un circuito di ritorno venoso.
Dalla fine degli anni ’90, hanno pubblicato numerosi Studi analizzando i risultati di AI in pazienti con MCDI. Il primo di questi articoli, pubblicato da Dörffel nel 1997, raccoglie i risultati di uno studio pilota non controllato, che include nove pazienti diagnosticati con MCDI e insufficienza cardiaca grave con la frazione del ventricolo sinistro (FEVI) frazione inferiore al 30% e con Un’eccessiva concentrazione di anticorpi anti-recettore β1-adrenergica47. Dopo l’estrazione dei IGS circolanti del plasma, da cinque a sette sessioni consecutive di IA, è stato osservato un miglioramento significativo in tutti i parametri emodinamici studiati – Indice e uscita cardiaca, pressione capillare polmonare e resistenza vascolare sistemica e polmonare – che era parallelo alla riduzione della quantità dell’AA. Sebbene in questo primo studio non venga analizzato la funzione ventricolare, uno studio successivo di questo gruppo conferma il miglioramento del grado funzionale della New York Heart Association (NYHA) nel breve termine48 (Fig. 2). Gli autori hanno concluso che l’effetto dell’IA, eliminando il tipo β-tipo AA, forse simile a quello dei farmaci β-bloccante nel trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica. Inoltre, in questa serie, l’indice del volume sistolico è andato da 24,0 ± 7.4 a 35,9 ± 10.3ml / m2, dopo cinque sessioni di IA (P
0,01) 48.
Descrizione dei sintomi secondo NYHA nei pazienti con MCD prima (pre) e dopo AI (post-IA).
Alcuni anni dopo, in uno studio prospettico e randomizzato nei pazienti con MCD (n = 9, NYHA III-IV, FEVI 49. Pazienti hanno subito un primo ciclo di tre sessioni di IA, seguita dall’infusione di IgG di Endovenose -Dose di peso corporeo da 0,5 g / kg – che era destinato ad evitare, da un lato, il rimbalzo immunologico della produzione di nuovi anticorpi, e da un altro, riducono il rischio di infezione da parte della difesa IG. L’è re Ha fischiato in altri tre corsi successivi con due sessioni consecutive, fino al terzo mese di aver iniziato il trattamento. L’AI non è stato effettuato nel gruppo di controllo. Il miglioramento osservato nei valori dell’indice cardiaco, o dell’indice del volume sistolico – con aumenti del 30% -, e della resistenza sistemica vascolare -stail del 30% – dei pazienti trattati con i controlli (P
0.01) persistono dopo 3 mesi di follow-up. FEVI è aumentato in modo significativo nel gruppo di trattamento, che indica che AI attiva la funzione cardiovascolare nel paziente con MCD. Al contrario, l’emodinamica dei pazienti del gruppo di controllo non ha avuto alcun cambiamento rispetto al momento basale del saggio49.
Müller50 ha pubblicato uno studio prospettico e controllato, in 34 pazienti con MCDI. La gravità della malattia è stata contrastata dalla presenza di AA diretta contro il recettore β1-adrenergico. Il campione è stato diviso in due sottogruppi della stessa dimensione, in modo che la metà dei pazienti – controllata – ha ricevuto la terapia farmacologica convenzionale, con la dose massima tollerata di inibitori dell’enzima enzimatico, diuretici, anticoagulanti orali e β-bloccanti (Bisprololo); Il gruppo di studio è stato anche trattato con IA. L’effetto dell’ISA è stato valutato a lungo termine, in modo che dopo 1 anno sia stato osservato che il diametro telediastolico ventricolare sinistro è diminuito del 14,5% nel gruppo di trattamento (P = 0,0001) e 3, 8% nel gruppo di controllo (P = 0,2342). Per quanto riguarda FEVI, nessun cambiamento è stato rilevato nei controlli, sebbene nel gruppo di trattamento. L’AI ha prodotto un aumento relativo di quasi il 70% (FEVIPRE-IA = 22.3 PLUSMN, 3,3%, FEVIPOST-IA = 37,9 ± 7,9%; P = 0.0001). Il mantenimento della risposta a lungo termine – le sessioni IA sono state sufficienti per 1 anno di follow-up – è stata accompagnata da un significativo miglioramento (P = 0,0001) di funzione cardiaca, trovando tutti i pazienti con NYHA I-II alla fine dello studio. Tuttavia, i pazienti con MCDI trattati solo con farmaci hanno registrato un recupero della funzione cardiaca fino al sesto mese, che successivamente è tornato ai valori di avvio dello studio50. Questa differenza rispetto al controllo del controllo potrebbe essere dovuta all’effetto deprimente dell’IA sulla concentrazione totale di IgG, e soprattutto sulla concentrazione dell’AA anti-β1-adrenergico, che ha avuto luogo alla fine del ciclo dei cinque Sessioni Afféresis (figura 3).
Valutazione di 1 anno della concentrazione della concentrazione AA β1-adrenergica (unità di laboratorio) ottenuta da un gruppo di pazienti mcd (n = 17) trattati con e rimborso di IgG (IA / IGG) e controlli (n = 15 pazienti con MCD non trattati con IA).
La vita media di IgG è di 21 giorni e 5 giorni per immunoglobulins M (IGM) , con un deposito stravascolare significativo, nel tessuto, il 60% per IgG e il 20% per IGM e un saldo extra allo spazio per l’intrav Ascar 1-3h. Viene quindi previsto, si aspettava che una terapia esclusiva con farmaci immunosoppressivi, che agisca solo a livello della sintesi di questi anticorpi, non ha un effetto significativo sulla riduzione della concentrazione di IG fino ad almeno diverse settimane dal suo inizio. Invece, la lenta eliminazione della frazione stravascolare significa che, dopo una sessione di IA, la concentrazione GI viene recuperata dopo 24-48h, anche se non completamente. Dopo una sessione di IA in cui la rimozione IG viene effettuata mediante ritenzione selettiva attraverso un anticorpo policlonale anti-IG, una ritenuta all’85% di IgG è raggiunta e il 60% del totale IGM51, anche se successivamente tre sessioni, questa percentuale va fino all’80% per IGM52.
AA β1-adrenergico può causare stimolazione adrenergia cronica. In questo modo, Ia non avrebbe potuto agire solo a livello emodinamico, ma anche sull’infiammazione del miocardico. Lo studio STUT53 ha cercato di dimostrare questo effetto, analizzando i cambiamenti immunoistologici indotti da AI (quattro corsi distribuiti in 3 mesi) e la successiva sostituzione di IgG (una dose di peso corporeo di 0,5 g / kg, a intervalli mensili durante 3 mesi) , in pazienti con MCD (n = 12), rispetto ai loro controlli corrispondenti (n = 13), con cui AI non è stato utilizzato come terapia immunomodulatore. Nel gruppo di controllo, il numero di linfociti CD3, CD4 e CD8 e gli antigeni comuni dei leucociti del miocardio, sono rimasti stabili durante i 3 mesi di tracciamento dello studio. Ciò ha permesso di escludere la possibilità che nel corso naturale della malattia sia associato a un calo del numero di cellule infiammatorie. Né l’espressione dell’antigene HLA di classe II (Alelos DP, DQ, DR). Al contrario, con il trattamento IA / IGG ai pazienti con MCD cronica, è stata osservata una significativa diminuzione delle tre popolazioni dei linfociti, così come i comuni antigeni del leucocita del miocardio, e nell’espressione dell’antigene HLA della classe II53.
Rivela che l’infiltrazione dei linfociti ha un ruolo chiave nella patogenesi della MCD. Un alto numero di leucociti nel miocardio è associato ad eccessiva attivazione delle cellule T in questo tessuto, e il danno mediato da questi linfociti T è rigorosamente dipendente dagli antigeni di classe II del complesso principale dell’istocompatibilità. Infatti, la suscettibilità di un individuo a sviluppare MCD è associata all’espressione di vari alleli dell’HLA del gene della classe II, in modo che l’efficacia della terapia scelta dipenda dalla capacità di eliminare l’infiltrazione di linfociti e riduzione dall’espressione di questo antigene nel Myocardium54. Recentemente, è stato pubblicato che anche le cellule T regolatoriali (CD4 + CD25 + CD127Low) appaiono come mediatori dell’effetto di IA55, in modo che questa terapia sarà in grado di aumentare il livello di queste cellule nei pazienti con MCDI. Inoltre, questo effetto, associato a una diminuzione della popolazione di linfociti T attivata (il CD4 + / CD69 + CD69 + e CD4 + / CD28 + CD4 + CD28 + T-clotossico), corrisponde a una riduzione dell’AA cardiotossico, E con esso, un miglioramento dei parametri ecocardiografici.
Questi studi dimostrano che la terapia IGGIG non genera cambiamenti in immunità cellulare e umorale del processo di miocardio infiammatorio con MCD. L’AI non ha dimostrato alcun effetto sulla concentrazione di TNF-α, una citochina proinfiammatoria, con effetti inotropici negativi e l’apoptosi miocardica può contribuire a regolare la concentrazione di citochine nel Tissue56 cardiaco.
L’eliminazione degli anticorpi da parte di AI può influenzare l’espressione di alcuni geni miocardici associati al MCD o all’insufficienza cardiaca.C’è una correlazione inversa tra il livello di espressione della demina, una proteina dei filamenti intermedi del citoscheletro dei miociti e dei fevi in pazienti con MCD57. Nei pazienti trattati con AI / IGG, l’espressione di Demain è diminuita significativamente (p0.5) rispetto a quella dei controlli trattati farmacologicamente (Fig. 4), e questa riduzione è stata parallela all’aumento del valore di FEVI58.
Modifiche nell’espressione del gene sminuino durante AI. All’inizio dello studio e a 3 mesi, il contenuto dell’RNA delle biopsie endomiocardiche di pazienti con MCD trattata senza AI (gruppo di controllo, n = 6), o con IA (IA, N = 6) è isolato. L’espressione del gene sminuina è stata quantificata dalla reazione dell’inversione della polimerasi della polimerasi con trascrizione inversa (RT-PCR), utilizzando l’espressione di Glyceraldehyde fosfato deidrogenasi (GAPDH) come standard interno (P0.6 VS Momentment; P0.05 vs. Controlli).
I benefici emodinamici dell’immunoadform in cardiomiopatia dilatato sono associati all’eliminazione degli autoanticorossi
wallukat59 è stato il primo ricercatore che ha pubblicato Il vantaggio di eliminare anticorpi cardiaci attraverso AI in pazienti con malattie cardiache non ischemiche, dimostrando un miglioramento dei sintomi e della funzione cardiaca. Da allora, diversi studi aperti e controllati hanno descritto il beneficio dell’IA nella emodinamica del miocardio e del suo rapporto con la concentrazione del peptide natriuretico cerebrale (NT-BNP), e sulla qualità della vita del paziente con MCD60 cronica. Tuttavia, non in tutti gli studi c’era un’uniformità nei risultati. Cooper, et al.61 osservò che, anche senza la restituzione di IgG, la risposta emodinamica al trattamento con IA non è uniforme, sebbene sia confermata che la qualità della vita dei pazienti con MCD cronica e insufficienza cardiaca congestizia (ICC) (funzionale La classe III-IV di NYHA) è migliorata in modo significativo, rimanendo 6 mesi dopo il trattamento.
In uno studio clinico in 22 pazienti con MCD e NYHA III-IV, il risultato dell’AI non era associato al Rimozione dell’AA del ricettore β-adrenergico62. Il contenuto di questi anticorpi è stato positivo nel 73% dei casi (16 di 22), ma, indipendentemente dal risultato, entrambi i gruppi hanno mostrato una simile risposta emodinamica (ΔFevi ~ 50%) dopo nove sessioni dei distribuiti in 3 mesi (1 ciclo / mese), insieme con un’infusione annoverata mensile di 0,5 G IgG / kg dopo ogni ciclo. Inoltre, quando si riprendono gli anticorpi di eliato degli adsorbenti utilizzati durante l’AI e aggiungendoli ai miociti rata in coltura, è stato osservato un effetto cronotropico, triplicazione cellulare per raggiungere 450 battiti / min62. Questo fenomeno può essere spiegato perché gli anticorpi responsabili dell’effetto negativo inotropico e cronotropico sui cardiomiociti sono diversi nei diversi tipi di MCD. Un percorso comune per gli anticorpi cardiotropici è rappresentato dal legame del recettore FCγ-II A (CD32), recentemente isolato dalla membrana cardiomyocito63 endoplasmatica. Gli anticorpi del cardocerore del MCD sono uniti tramite Fab per l’antigene del cuore, in modo che il frammento dell’FC di IgG potesse essere unito al recettore FCγ-IIA del cardiomiocita, esercitando un effetto inotropico negativo. Diversi tipi di AA cardiache del MCD possono indurre una risposta inotropica negativa attraverso il loro legame del recettore FCγ-IIA. Cioè, il modello FCγ può spiegare perché diversi anticorpi diretti contro diversi antigeni cardiaci generano la stessa risposta del deterioramento emodinamico63. L’AI è un’opzione ottimale da eliminare come le IGS che riconoscono diversi epitopi cardiaci, ma che condividono lo stesso percorso di riconoscimento dal dominio FCγ.
Felix64, oltre ad analizzare l’effetto cronotropico, misurato fluorescenza rilasciato dal Rilascio dello ione Ca2 +. Gli anticorpi isolati in un gruppo di individui sani non hanno prodotto alcun effetto o sul trasporto di CA2 +, né sulla funzione contrattile. Tuttavia, gli anticorpi purificati del siero del paziente con MCDI hanno ridotto il trasporto di CA2 + e l’accorciamento delle cellule cardiache.L’evoluzione emodinamica favorevole dei pazienti trattati con IA è stata correlata con la risposta cardosistoria AA sui miociti isolati dei modelli animali sperimentali64.
Il rilevamento di questi cardostipressori AA ha rilevanza terapeutica essenziale perché il contributo dell’umore L’attività alla prognosi del MCD differisce da alcuni pazienti ad altri. Nei pazienti con grave insufficienza cardiaca a MCD, è molto importante sapere in anticipo che i pazienti sono suscettibili di migliorare con IA. TrimPert, et al.65 hanno dimostrato che nessun effetto si è verificato con AI in pazienti senza anticorpi di cardostiprepressore (n = 6), mentre quelli con anticorpi inotropici negativi (n = 11) hanno presentato un’attivazione dei FEVI, che è passata dal 33,8 ± 1,7% a 44,5 ± 2,3% o a 51,8 ± 1,7% a 3, 6 o 12 mesi di trattamento con IA (5 sessioni) e ADROVEVENOSE IG (0, 5G / KG), rispettivamente (P
0,05 contro il gruppo di pazienti senza AA). La definizione del gruppo di pazienti con anticorpi di cardiodepressore è stata fatta dalla percentuale mediana di riduzione della funzione contrattile dei cardiomiociti (-14,0 ± 1,3%) e il saldo di CA2 + (-7,6 ± 0, 4%). IgG isolato e purificato del plasma di pazienti dei due gruppi ha ridotto la contrattilità in vitro dei miociti del ratto (-11,5 ± 1,3%) e il rapporto tra CA2 + (-6,5 ± 0,5%). Tuttavia, questa attività cardiodepressing del contenuto di IgG dei pazienti con MCD stava diminuendo con il tempo trascorso da Ai / IgG (figura 5), fino a raggiungere 12 mesi, in cui c’è un piccolo rimbalzo immunologico65.
Medio della riduzione della Contrattività e del rapporto tra CA2 + nei cardiomiociti del ratto adulto dopo l’incubazione con il plasma ottenuto da pazienti con MCD (n = 11) al tempo indicato. Tutti i valori sono stati statisticamente significativi in base al metodo HOLM-SIRAK (P0.05).
(0,08 MB).
baba66 ha rilevato la presenza di cardifepressori AA nel 63% di 104 pazienti con MCDI, senza relazione con altri parametri clinici ad eccezione della presenza di anticorpi contro il recettore β1-adrenergico (81 VS 52%, P0.01) o il recettore muscarinico M2 di acetilcolina (83 vs 42%; in vitro del paziente siero.
A volte, il miglioramento emodinamico dell’IA nel MCD è simile in pazienti positivi e negativi per l’AA anti-β1-adrenergico, ciò che rivela che non possiamo sempre basare l’efficacia di L’AI nell’eliminazione di questi anticorpi67. Staudt68 è stato il primo a descrivere questo effetto, dimostrando l’effetto deprimente dell’AI sulla concentrazione plasmatica della forma inattiva di NT-BNP e del peptide N. Auricolare atriuretico (NT-ANP). Questi peptidi sono sintetizzati come proteine precursore e poi trasformati in prohormoni -BNP e anp-. Una volta rilasciato dalla cella, viene prodotta una divisione equimolare tra la forma biologicamente attiva dell’ormone, che viene risciacquata rapidamente dal plasma e la forma inattiva (NT-ANP / NT-BNP), che rimane stabile nel plasma. Un’alta concentrazione della forma inattiva è stata associata alla disfunzione ventricolare e alla gravità del fallimento del cuore69, e un indicatore di rischio indipendente di morbilità e mortalità può essere considerato nella ICC da MCD70. Dopo 12 sessioni di IA distribuite a intervalli di 1 mese per 4 mesi, nei pazienti con diagnosi di MCD (N = 15), c’è una riduzione significativa (> 50%) e prolungata durante 1 Anno di follow-up nella concentrazione plasmatica di NT-ANP (di 4.439 ± 1,271Fmol / ml all’inizio, a 2,227 ± 427Fmol / ml alla fine dei 3 cicli di IA; P0.01), e da NT- BNP (da 1,501 ± 328Fmol / ml all’inizio, a 714 ± 119 fmol / ml alla fine dei 3 cicli di IA; P0.01) 68. Parallelo a questa inattivazione neuroormonale, e rispetto a quanto ottenuto per il gruppo di controllo, è stato registrato un aumento del valore di FEVI (da 29,7 ± 1,0% a 39 ± 2,0%, P0.001) nel gruppo trattati con IA. Poiché i pazienti inclusi in questo studio hanno ricevuto un farmaco stabile, l’effetto sul livello plasmatico di questi peptidi, nonché il miglioramento osservato nella condizione emodinamica, quindi, il risultato dell’AI. Può accadere che Ia agisca direttamente, attivando la contrattilità del miocardio e / o la produzione di vasodilation68.Altri autori, anche, hanno associato la risposta emodinamica ad AI con la riduzione dello stress ossidativo nei pazienti con MCDI71, e con una migliore capacità per la pratica del cardiopulomar72.
il ruolo dell’immunoglobulina G tipo 3 in cardiomiopatia dilatata: implicazioni terapeutiche Immunadsorbtion
Il beneficio terapeutico dell’IA succede anche, agendo direttamente sul sistema immunitario, mitigando il processo infiammatorio in cui la prevalenza di un determinato sottotipo di IG potrebbe avere un significato cruciale nella fisiopatologia del MCDI.
IGG3 Gli anticorpi naturali sono gli IGS più attivi nel fissaggio del complemento, e sono i mediatori più efficaci della citotossicità cellulare dipendente da anticorpi73. Di recente, il ruolo degli anticorpi IGG3 della pesante catena di myosin cardiaca-e α-e β-gig-, come il predominante IG in pazienti con MCDI, e il suo rapporto diretto con la gravità della malattia, in particolare in presenza, è stato scoperto . di alti livelli di interferone-γ (IFN-γ) 73. L’AAS di questo sottotipo contribuisce alla patogenicità immunitaria del MCD. In questo modo, il beneficio emodinamico momentaneo o sostenuto dell’IA dipende anche dall’efficacia di questa tecnica nella ritenzione di anticorpi IgG3 dei pazienti di MCD51,74.
Pertanto, un sistema IA che elimina con il Stessa selettività ed efficienza tutte le sottoclassi di IgG (IgG1, 2, 3 e 4). È stato pubblicato che alcuni adsorbenti -protein sono a bassa affinità per IgG375 e sono inefficaci per migliorare la funzione cardiaca e i sintomi dei pazienti con MCD76. Inoltre, al confronto di questo sistema con un adsorbente anti-IgG, i risultati di affinità ottenuti per la conservazione dell’IGG3 sono stati statisticamente significativi (ΔConcentrazione (%): -37,4 ± 4,0% dopo la prima sessione di IA con proteine A, n = 9 ; ΔConcenter (%): -89,0 ± 3,0% dopo la prima sessione di IA con anti-IgG, n = 9; P
0.001) 74; Si è verificato qualcosa di simile quando si confronta la percentuale di eliminazione degli anticorpi anti-α1-adrenergici.
Questi risultati sono di nuovo l’importanza degli anticorpi IgG3 nella MCD, una relazione positiva tra riduzione IgG3 e risultati clinici. In uno studio di coorte di 51 pazienti con MCD non familiare e in stato avanzato di cronicità (la maggior parte della lista d’attesa per il trapianto cardiaco), i DEICH76 hanno dimostrato che con un tasso di riduzione del 90% nell’IGG (accumulato dopo 5 sessioni di IA) , ma del 67% nel caso di IGG3, il massimo raggiunto fino ad oggi per AI con proteine A-, l’aumento dei FEVI, sebbene significativo, era inferiore (da 26,3 ± 9, dal 4% a 28,7 ± 11,4%; P0.016 ) Di quello osservato in altri studi che abbiamo già fatto riferimento48-50,53,58,85.68. Tuttavia, è stata osservata una risposta al trattamento – co-sessioni di Ia-, rispetto al resto dei marcatori umorali del danno cardiaco (NT-BNP, C-Reactive Protein) 77. Risultati simili sono stati ottenuti dal Gruppo Yoshikawa78, trattando i pazienti con MCD con un sistema AI basato su adsorbenti triptofani, con la quale la ritenzione IgG3 era ancora inferiore al 60%. Per tutte queste ragioni, è molto importante che la deflessione di questi IG sia mantenuta a lungo termine, che influenzerà direttamente la salute del ventricolo ed eventi come la morte improvvisa.
L’immunoadsorbimento è un metodo sicuro come terapia Di cardiomiopatia dilatata
Ad eccezione del trapianto di cuore, nessuna procedura terapeutica testata finora nell’MCDI ha migliorato sia la funzione del ventricolo sinistro. Inoltre, AI è un metodo sicuro e un’eccellente tollerabilità. Le complicanze dell’uso terapeutico di AI nell’MCD sono molto rare e il tasso di mortalità associato all’intervento di 3/10.000 procedure78. Possiamo assicurarci che in letteratura con cui abbiamo preparato questa revisione e in cui l’AI viene utilizzato nei pazienti con ICC e MCD, non abbiamo trovato riferimento a effetti avversi specifici, o a gravi complicazioni, e né alla mortalità Nel corso di trattamento
conclusione
L’attivazione del sistema immunitario, con la formazione del cardiaco AAS, ha un ruolo trascendente all’inizio e alla progressione del MCD, e soprattutto nella forma idiopatica della malattia. L’AI elimina selettivamente questi anticorpi e contribuisce a migliorare la funzione ventricolare e la sintomatologia dei pazienti con MCD. Ia è un’opzione terapeutica reale per quei casi, anche nelle fasi più avanzate della malattia, in cui l’unica alternativa è il trapianto cardiaco. Tuttavia, la maggior parte degli studi sono stati effettuati in un piccolo numero di pazienti e un follow-up massimo di 1 anno.I buoni risultati ottenuti meritano il design di prove multicenter più ampie, controllate da placebo e con follow-up più lunghi.