Il trattamento della psoriasi ha vissuto il suo più grande aumento dell’ultimo 2 °. Durante questo periodo di tempo, la nostra compressione della patogenesi della psoriasi ha sperimentato grande crescita e ha portato allo sviluppo di terapie dirette altamente efficaci: i cosiddetti agenti biologici1. Queste terapie hanno rivoluzionato il trattamento della psoriasi e hanno fornito un nuovo paradigma nella gestione di questa malattia cronica di grande ripercussione nella vita dei pazienti1.2. Invece dell’alternanza terapeutica con diversi farmaci con tossicità cumulativa nell’organo finale e nelle interazioni farmacologiche (ciclosporina, acitretina e metotrexato), la terapia biologica può essere utilizzata continuamente fino alla perdita di efficacia1.
Probabilmente il primo grande Il passo è stato lo sviluppo degli inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF) -α. La psoriasi è stata considerata fondamentalmente come una malattia mediata da linfociti di thelper / citotossico11 (th / tc1), con TNF-α come il principale effettore di citochine nel suo patogenioso1. Successivamente, dopo l’identificazione di Interleukin (IL) -12 come mediatore primario della risposta TH1 nella psoriasi, lo sviluppo di un nuovo agente biologico contro detta citochina è stato affrontato: l’Ustekinumab1,3. IL-12 è una citochina eterodimica composta da 2 subunità (P40 e P50) e l’Ustekinumab agisce sulla subunità P401,3. Ciò che sarebbe stato salvato è che, quando si blocca la subunità P40, il-23 è stato anche inibito, che è composto dalla stessa subunità P40 e dalla subunità P19 specifica di IL-23, che rivela il ruolo cruciale di IL -23 nel Patogenesi della psoriasi. In questo modo, l’Ustekinumab era, infatti, il primo agente diretto contro IL-23, sebbene abbia anche inibito IL-12, che fornisce un nuovo meccanismo d’azione per il trattamento della psoriasi, con un profilo di sicurezza migliore di quello di TNF -α inibitori e, soprattutto, con un regime amministrativo molto più confortevole (ogni 12 settimane). Più recentemente, dato il riconoscimento dell’importanza dell’asse IL-23 / TH17 nella patogenesi della psoriasi e quella dell’infiammazione causata da IL-17 come il percorso patogenico principale, gli agenti sono stati sviluppati contro questa citochina (Secukinumab, Ixekizumab e Brodalumab) , che hanno mostrato un’efficacia senza precedenti, che ha portato a un spostamento dei paradigmi nel trattamento medico della psoriasi, con quale clearance totale o quasi completa è il nuovo obiettivo terapeutico1-4. Tuttavia, questa terapia è associata ad alcuni problemi di sicurezza, in particolare, in particolare, la candidosi mucocutanea (fatti che riflette il ruolo chiave di IL-17 nella difesa mucocutanea contro organismi extracellulari come la candida) e il rischio di peggiorare la malattia infiammatoria, da cui è Noto per aumentare i pazienti con psoriasi1,3-5, motivo per cui il suo uso è controindicato in questi pazienti. Negli ultimi anni è sempre più chiaro che l’asse IL-12 / TH1, a differenza dell’asse IL-23 / TH17, non ha un ruolo fondamentale nella psoriasi: c’è un aumento dell’mRNA della P19 dalla pelle ferita contro non feriti, mentre non sono state osservate differenze significative nell’mRNA P35 di IL-12. Inoltre, la predisposizione a sviluppare la psoriasi è collegata ai geni dell’asse IL-23 / TH17 e non quelli della Via IL-12 / TH11.6.
Per tutto questo, vari sviluppi hanno iniziato a essere Agenti sviluppati diretti contro la subunità P19 di IL-23 che potrebbero fornire vantaggi in termini di efficacia e sicurezza rispetto alle terapie biologiche disponibili. Attualmente, l’uso di un inibitore selettivo di IL-23 (Guselkumab) è già stato approvato per il trattamento della psoriasi6,7. Allo stato attuale, una volta confermato il ruolo cruciale dell’asse IL23 / TH17 nella patogenesi di altre malattie immunomediate, questi agenti, così come gli altri (Brazikumab, Mirikizumab), sono in saggi di fase 2 o in attesa di essere testati per l’artrite psoriasica e il crohn3 .8 Malattia.
I risultati clinici nelle prove per il trattamento della psoriasi sono stati sorprendenti. È stato dimostrato che l’inibizione selettiva di IL-23 (con dosaggio molto confortevole ogni 8-12 settimane) si traduce in una rapida risoluzione delle caratteristiche cliniche e istologiche associate alla psoriasi. La superiorità è stata anche dimostrata in prove comparative (testa a testa) con Etanercept (Tildrakizumab), adalimumab (Guselkumab) e Usttekinumab (Risankizumab). In alcuni casi, i tassi di risposta sembrano essere numericamente superiori anche agli inibitori9-11 di IL-17.
L’alto tasso di efficacia degli inibitori di IL-23 (principalmente Guselkumab e Risankizab) è probabile che sia correlato all’effetto crescente sul percorso Pathocin Il-23 / IL-17. IL-23 distribuisce un’azione chiave nello sviluppo, nella crescita e sull’attività delle cellule patogeniche TH17 e stimola l’espressione di citochine multiple; Pertanto, la sua neutralizzazione riduce l’espressione sia di IL-17A che di altre citochine e IL-17F, IL-21 e IL-22, che interviene anche nella patogenesi della psoriasi, anche se in misura minore1.6, 7. A ciò è necessario aggiungere che l’obiettivo IL-23P19 evita gli effetti derivati dall’azione sull’asse del-12 / TH1, come quelli osservati con gli inibitori di P40 (ad esempio Ustekinumab). L’inibizione di IL-12 può anche avere un effetto negativo sul trattamento della psoriasi, come mostrato in un modello imiquimod del mouse, in cui IL-12 esercita una funzione normativa inibendo un IL -17 diretto al lignaggio delle cellule T e avviando a Programma di trascrizione protettivo che limita l’infiammazione della pelle attraverso la segnalazione del recettore IL-12 in Keratinocytes1,6,7.
Inoltre, a differenza di altri agenti biologici, interferire con IL-23 può essere associato a IL-23 una risposta clinica prolungata e sostenuta. In 2 recenti studi clinici con Risonankizab, le risposte terapeutiche a un termine relativamente lungo10 sono state osservate in alcuni pazienti in una singola dose. Nella sperimentazione clinica di Fase 3 con Gustelkumab, Voyage, 56 dei 182 pazienti che erano refrigerati placebo / ritiro nella settimana 28, hanno continuato a mantenere un’elevata risposta clinica (PASI 90) nella settimana 72. Interessante, la manutenzione di questa risposta dopo il Ritiro della droga, è stato associato alla continuo soppressione di IL-17A, IL-17F e IL-22, mentre la perdita di risposta è stata correlata ad alti livelli di questi citochine circolanti12.
Questi clinici a lungo termine Le risposte possono essere spiegate in parte dalla promozione del transdifferenziazione della regolazione della cellula TR cellula TR, che ripristina una funzione di cellule T regolamentate alterata (divulgata dai livelli relativamente elevati di mRNA di POXP3 in campioni di biopsie boschesi ottenute da pazienti trattati con Risankizumab), Così come con l’intenso effetto del blocco ascendente dell’Asse IL-23 / IKL-17, il che rende difficile sopravvivere o il cambiamento fenotipico delle cellule TH / TC-17 Patogenico, che riduce l’espressione di numerose citochine proinfiammatorie che dipendono da IL-23 (IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22) 1.6,7,10,12.
AS È naturale, quando ci troviamo con droghe così efficaci, possono sorgere problemi di sicurezza. Tuttavia, fino ad oggi, i dati provenienti da studi clinici non hanno rivelato modelli specifici di gravi effetti negativi9-11. È stato osservato un aumento non significativo del tasso di malignità, tubercolosi o infezioni gravi9-119-11. Se il blocco dell’asse IL-12 / IFN-γ è evitato, il che sembra non essere importante nella patogenesi della psoriasi, la risposta immunitaria e la sorveglianza mediate da detto asse sono preservate. IL-12 è necessario per produrre una risposta adeguata di TH1 e può avere un ruolo potenziale nella sorveglianza immunitaria del tumore e in difesa dell’ospite contro i patogeni intracellulari, a causa del suo ruolo nella produzione di interferone (IFN) -γ da cellule T e killer1 naturali cellule A differenza del blocco delL-17A, non sono stati segnalati aumenti significativi di candidosi in pazienti trattati con qualsiasi agente anti-IL-23P199-11. Il blocco specifico di IL-23 si traduce in una produzione più bassa di cellule IL-17A da TC / TH17, mentre viene mantenuta una risposta generale di citochine generale adeguata, poiché altre cellule produttrici di IL-17A (celle di montanti, cellule linfoide innata e neutrofili) rimangono funzionali1 . È stato inoltre notificato non esacerbazione o non apparenza di una nuova malattia infiammatoria intestinale con uno qualsiasi degli inibitori del-239-11; Infatti, Risankizab è stato testato in prove di fase 3 per il trattamento della malattia di Crohn, con risultati promettenti13. Questi risultati sono clinicamente rilevanti, poiché la candida infezione è più frequente nei pazienti obesi e diabetici (comorbidità frequentemente associati alla psoriasi), e la malattia infiammatoria intestinale è più frequente nei pazienti psoriatici rispetto alla popolazione generale1.
Inibitori selettivi di IL-23, in particolare Guelkumab e Risankizab, hanno dimostrato, a dosi adeguate (ogni 8 o 12 settimane, rispettivamente), tassi di liquidazione completi o quasi completi e, finora, un profilo di sicurezza accettabile , senza gli ampi effetti degli inibitori del TNF-α sul sistema immunitario, o quelli esercitati dall’Ustekinumab sull’asse IL-12 / TH1, né gli effetti collaterali degli inibitori di IL-17. Inoltre, in alcuni pazienti, la remissione a lungo termine dell’attività psoriasica può iniziare a essere considerata una possibilità. Infine, i dati preliminari sull’artrite psoriasica e sulla malattia di Crohn sono anche promettenti, se le prove del mondo reale e in altri studi comparativi corroborano questi risultati iniziali, possiamo anticipare che questi agenti possono prendere la parte anteriore nel trattamento della psoriasi, offrendo un Alternativa al repertorio terapeutico biologico più efficace, sicuro e conveniente. Rappresentano davvero un passo avanti nel trattamento dei pazienti con psoriasi, ma anche con l’artrite psoriasica e la malattia di Crohn.