Inibitori Jak: usi in dermatologia. Parte 2: Applicazioni in psoriasi, dermatite atopica e altre dermatosi | Atti dermo-sbleiliiliografici

Introduzione

Nella parte 1 di questa recensione, la famiglia del Janus Kinases (Jak) e il percorso di segnalazione intracellulare sono stati descritti in modo dettagliato Janus Kinase / Signal Transducer e Attivatore della trascrizione (Jak / Stat). Il ruolo degli inibitori di Jak (Jaki) è stato evidenziato nel trattamento di diverse malattie infiammatorie dermatologiche, rivedendo specificamente le prove attuali disponibili in vitiligine e alopecia areata.

In questa parte 2 una revisione della patogenesi e del ruolo di pathway jak / stat in psoriasi e dermatite atopica e anche altre dermatosi come idrosadente, dermatomiositiosi o malattia innestata contro hass, tra gli altri.

psoriasi

Sebbene l’assi interleukin-23 / interleukin-17 (IL-23 / IL-17) è attualmente considerato il principale modo patogenico nella psoriasi, in questa malattia intervenne numerose citochine, alcune delle quali trasmettono il loro segnale dopo aver vinto ai recettori corrispondenti attraverso Via Jak / Stat: Interferon Gamma (IFN-γ), Interferone Alpha (IFN-α), IL-2, IL-6, IL-12, IL-13, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22 e IL-23. Il fattore necrosi alfa tumorale (TNF-α) e altre citochine, come IL-17, IL-8 o quelle della famiglia IL-1 (IL-1, IL-18, IL-36 e IL-38) Loro non attivare direttamente la Jak / Stat Via, ma la sua attività può essere soppressa indirettamente inibendo il percorso Jak / Stat1-3.

una surrogadulazione della segnalazione di Jak è stata dimostrata con un aumento dell’espressione di Stat1 e Stat3 in Lesioni psoriasi rispetto a skin sano4-6.

stat1 è responsabile della trasduzione del segnale di tipo IFN I (α e β) e di tipo II (γ) attraverso un meccanismo dipendente da JAK1 / JAK2, che porta a La produzione di multiple mediatori proinfiammatorie e l’attivazione e la maturazione delle cellule dendritiche con stimolazione del linfocita TH1 e TH177,8.

attraverso JAK2 Attivazione / TYK2 indotta da IL-23, Stat3 è coinvolto nell’induzione e differenziazione di Cellule TH179. Inoltre, le cellule TH17 possono produrre IL-22, responsabile per iperplasia epidermica e produzione di peptidi antimicrobici da parte di cheratinociti2,10. Stat3 partecipa anche alla proliferazione dei cheratinociti attraverso l’attivazione di JAK1 / JAK2 o JAK1 / TYK2 indotta da IL-611,12. Inoltre, IL-17 stat3 indirettamente attivo3 attraverso l’induzione di IL-19 e / o IL-36 da Keratinocytes13.

Oral Tofacitinib

Tofacitinib (Xeljanz®, Pfizer) inibisce principalmente JAK1 e JAK3. È approvato dalla FDA per il trattamento dei pazienti adulti con l’artrite psoriasica (PSA) e per il trattamento di artrite reumatoide da moderata a grave a dosi di 5 mg due volte al giorno14. Recentemente è stato approvato per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile poliarticolare nei bambini di 2 anni o più del mondo, e anche per il trattamento della colite ulcerosa a dosi di 10 mg due volte al giorno per 8 settimane e successivamente 5 mg due volte al giorno 14.16. TOFACITINIB ha dimostrato un’efficacia in psoriasi moderata grave nelle prove di Fase II e III.

In 197 pazienti trattati con 2mg TOFACITINIB, 5 mg e 15 mg due volte al giorno è stato raggiunto a 12 settimane un’area di Psoriasis di risposta e indice di severità 75 (PASI75) del 25%, rispettivamente del 41% e del 67% rispetto al 2% del placebo. Il 22% dei pazienti che ha ricevuto TOFACITINIB ha ottenuto una risposta PASI90 nella settimana 1217.

In un test di fase III che includeva 1106 pazienti con psoriasi su Pasi di 12 o superiore ha mostrato la non inferiorità del tofacitinib 10 mg / 12h contro Etanercept 50mg subcutaneo nella settimana 12, con un tasso di effetti avversi in modo simile in entrambi i gruppi18.

in due test di fase III (PIVOTAL OPT 1 -Including 901 pazienti-19) , TOFACITINIB 10MG / 12H è stato più efficace di 5 mg / 12h dalla settimana 16, con un tasso di risposta PASI75 più elevato tra le settimane da 16 a 28. Tra i pazienti che hanno raggiunto PASI75 nella settimana 16, 74,1% del gruppo di 5 mg / 12h e 79.4 % del gruppo 10 mg / 12h ha mantenuto la risposta a 52 settimane e la più prosegue da 24 mesi fa. Inoltre, a 16 settimane di trattamento, entrambe le dosi hanno prodotto il miglioramento della Psoriasi dei raccoglitori, prurito (la differenza è diventata evidente un giorno dopo l’inizio del trattamento) e l’indice di qualità della vita dermatologia, con la manutenzione del miglioramento della settimana 5221, 22. In un altro processo di fase III alla settimana 16, un collegio americano di Rheumatologia 20 (ACR20) la risposta è stata raggiunta in tutti i pazienti con PSA trattata con TOFACITINIB (5 mg / 12h o 10 mg / 12h) e una risposta ACR50 o ACR70 in più della metà. Le risposte sono rimaste alla settimana 5223.

La maggior parte degli effetti avversi presentati erano miti o moderati. Nei gruppi TOFACITINIB dodici pazienti avevano Herpes Zoster, sebbene l’effetto avverso più frequente fosse la nasofaringite19. Due pazienti trattati con TOFACITINIB da 10 mg ogni 12 ore avevano gravi infezioni (appendicite, polmonite e pielonefrite) in Puoval Opt 1, mentre tre pazienti che hanno ricevuto TOFACITINIB 5 mg ogni 12 ore avevano gravi infezioni (polmonite, herpes zoster, eriisipela) in Puotal Opt 2. entrambi gli studi Descrivere l’aumento delle figure del colesterolo, della fosfocinasi creatina (CPK) e della diminuzione dell’emoglobina.

Gli effetti avversi di Tofacitinib sono simili con dosi di 5 mg e 10 mg, con le citopenie delicate più frequenti, infezioni del tratto respiratorio superiore (Irva ), mal di testa, infezione del tratto urinario e diarrea17,19,20,24,25. Nell’ottobre 2015 la FDA ha respinto l’autorizzazione di TOFACITINIB per il trattamento della psoriasi in piastre da moderata a gravi che rivendicano che altri studi sulla loro sicurezza a lungo termine erano necessari26.

TOFACITINIB

TOFACITINIB TOFICALE potrebbe essere un’alternativa terapeutica Per la psoriasi in piastre da lieve a moderate, con un profilo di sicurezza favorevole, sebbene il miglioramento sia stato discreto in studi pubblicati. In uno studio di fase IIA con 71 pazienti, i risultati promettenti sono stati trovati con il 2% di unguento Tofacitinib / 12h. La variazione percentuale rispetto al valore iniziale nella settimana 4 nel punteggio di gravità della piastra di destinazione (TPSS) è stata statisticamente significativa con l’unguento TOFACITINIB rispetto al veicolo (minimo medio quadrato -54,4% vs.-41, 5%, rispettivamente) 27 . Successivamente, è stato effettuato uno studio randomizzato multicentrico compresi 435 pazienti, in cui il tofacitinib in unguento dell’1% e il 2% ha dimostrato più efficienza rispetto al veicolo per il trattamento della psoriasi nella settimana 8 (Valutazione globale del medico-PGA- 0/1 nel 18,6% Per il 2% di tofacitinib ogni 24 ore e il 22,5% per il 2% di tofacitinib ogni 12h), ma non nella settimana 12. L’8,1% dei pazienti ha avuto reazioni sul sito di applicazione, sebbene la massima incidenza sia nel Gruppo del veicolo28.

Topico Ruxolitinib

Ruxolitinib, un inibitore Jak1 / 2, è stato studiato nel trattamento topico della psoriasi. In una prova clinica di Phase II, 29 pazienti sono stati randomizzati per ricevere la crema di Ruxolitinib dello 0,5% o dell’1% una volta al giorno o dell’1,5% due volte al giorno 28 giorni, veicolo o un comparatore attivo (crema di calcipotriene 0,005% o betametasone diplomatare lo 0,05%). Il trattamento con la crema Ruxolitinib 1% e l’1,5% è stato sicuro, ben tollerato ed efficace, con riduzione dello spessore dei piatti, eritema, desquamazione e area di lesione rispetto al veicolo (riduzione del 53% nei gruppi di trattamento rispetto al 32% di il veicolo). Nessuna differenza significativa è stata trovata in termini di efficienza tra Ruxolitinib e comparatori attivi29.

Orale BARACICTINIB

BARICTINIB, un inibitore JAK1 / 2 (Olumiant®, Lilly), è approvato dalla FDA30 e dall’Agenzia europea dei medicinali (EMA ) 31 per il trattamento di artrite reumatoide da moderata a grave con dosi raccomandate di 4 mg al giorno. Recentemente ha ricevuto l’approvazione per il trattamento della dermatite atopica moderata a severo31.

è stato studiato in un test di fase IIB per il trattamento della psoriasi in piastre da moderata a gravi in 271 pazienti. La risposta PASI75 nella settimana 12 è stata significativamente più alta per il Gruppo trattata con 8 mg e 10 mg una volta al giorno rispetto al placebo (il 42,9%, il 54,1% e il 16,1%, rispettivamente). Gli effetti avversi più frequentemente osservati sono stati infezioni, con un tasso di incidenza del 26,5% nel Gruppo Placebo e del 21,5% per i gruppi di Baricitinib, essendo la più comune nasocharingitis32.

Abroachitinib

Abrocitinib (Pfizer) è un Jak1 inibitore che è stato valutato per il trattamento della psoriasi da moderata a grave in una prova di fase II di 12 settimane, assegnando 59 pazienti in totale per ricevere casualmente 200 mg / 24h, 400 mg / 24h o 200 mg / 12h o placebo per 4 settimane. Nella settimana 4, la proporzione di pazienti che ha raggiunto una risposta PASI75 è stata del 17% per il placebo e 200 mg / 24h, il 50% per 400 mg / 24h e il 60% per 200 mg / 12h. Le anomalie più analitiche (neutropenia, trombocitopenia, reticuloupia) sono state osservate nel gruppo 200mg / 12h, ma senza infezioni gravi o emorragie associate33.

Solcitinib

Un miglioramento della psoriasi dipendente dalla dose-dipendente è stato descritto con Solcitinib (Glaxosmithkline ), un inibitore Jak1 che è stato testato in fase II. 60 pazienti sono stati inclusi e le risposte PASI75 del 13% sono state osservate con dosi di 100 mg / die, il 25% con la dose di 200 mg / die, il 57% con dosi di 400 mg / die e 0% con placebo34.

Itacitinib orale Adipate

Itacitinib Adipate (Incyte Corporation), un inibitore del Jak1, ha mostrato un significativo miglioramento dei pazienti con psoriasi da moderata a grave in un saggio di fase II di 12 settimane che includeva 50 pazienti. Il tasso di risposta PASI75 dopo un mese è stato 0%, 11,1%, 0%, 22,2% e 27,7% nei gruppi placebo, Itacitinib 100 mg / 24h, 200 mg / 24h, 200 mg / 12h e 600 mg / 24h, rispettivamente. Solo differenze significative sono state osservate con placebo nel gruppo Itacitinib 600mg al giorno35.

Oral Pefitinib

Pefitinib (SMYRAF®, ASTELLAS PHARMA INC.) è un inibitore Pan-Jak approvato in Giappone per il trattamento dell’artrite reumatoid36 ha dimostrato un’efficacia in una prova di Fase II in 124 pazienti con psoriasi da moderata a grave della piastre. I pazienti hanno ricevuto un trattamento attivo (10 mg, 25 mg, 60 mg, 100 mg due volte al giorno o 50 mg una volta al giorno) o placebo. Il miglioramento medio della superficie PASI e BODE (BSA) per quanto riguarda il valore basale è stato significativamente più alto in tutti i gruppi di trattamento rispetto al Gruppo Placebo a 6 settimane, dipendente da DOSE37.

Inibitori di TYK2

Indagini correnti concentrarsi sugli inibitori Tyk2 per il trattamento della psoriasi da moderata a grave.

La proporzione di pazienti che ha raggiunto PASI75 a 12 settimane in una prova di Phase II con 267 pazienti è stato significativamente più alto con Deuceracitinib (un inibitore Tyk2, Bristol- Myers Squibb) che con placebo (39% alle dosi di 3 mg / 24h, 69% a dosi di 3 mg / 12h, 67% a una dose di 6 mg / 12h e 75% ad una dose di 12 mg / 24 ore, rispetto al 7% in il gruppo dei luoghi). Il tasso di risposta PASI90 è stato del 43% a 12 settimane e il tasso di risposta PASI100 è stato del 25% 38. Attualmente, ci sono tre prove di Fase III in corso con questo farmaco (NCT0403643539, NCT039243539, NCT0392442740), uno di essi confrontando con l’appremilast (NCT0361175141).

brepocitinib (Pfizer), un potente inibitore di Tyk2 / Jak1, SE Sta valutando come trattamento della psoriasi. In un saggio in fase I, 30 pazienti con psoriasi in piatti da moderati a gravi hanno ricevuto 30 mg o 100mg per via orale o placebo una volta al giorno per 28 giorni. La risposta PGA0 / 1 è stata raggiunta nel 57,1%, rispettivamente al 100% e allo 0% dei casi42. La sua applicazione topica è attualmente testata in un test di fase IIB in pazienti con psoriasi da lieve a moderata (NCT03850483) 43.

Infine, un altro inibitore Tyk2 (PF-0682647, PFIZER) viene indagato per la psoriasi da moderata a grave In una prova di Fase II (NCT0389537244).

Dermatite atopica

La dermatite atopica (DA) è una malattia infiammatoria cutanea con una risposta immunitaria polarizzata con la predominanza di Th2 nella sua fase acuta. La Jak / Stat in via svolge un ruolo essenziale nella disprelazione della risposta immunitaria nel DA, compresa la straneggiante della risposta TH2, l’attivazione di eosinofili, la soppressione della regolazione delle cellule T (Treg) e la maturazione delle cellule B, Con differenziazione alle cellule plasmatiche e alla secrezione di immunoglobulina E (IGE) che lega le cellule del masturbatore e provoca il rilascio dell’istamina. La risposta TH2 produce anche il rilascio di citochine proinfiammatorie e fattori progiogeni da cellule epidermiche.

Il DA è associato ad un aumento della segnalazione tramite JAK1, JAK2, JAK3 e TYK245 (Fig. 1). JAK1, JAK3 e Stat6 sono componenti critici di segnalazione IL-4 per la differenziazione TH246-48 e la produzione di IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Stat6 regola i geni coinvolti nella differenziazione delle cellule TH2 e B, il commutazione IgG IgG e la produzione di molecole del complesso di istocompatibilità di classe II di classe II. Vari polimorfismi Stat6 sono stati collegati a una maggiore suscettibilità alla DA e alla presenza di alti livelli di IGE49.

IL-4 / IL-13 / JAK / STAT50 È importante per l’integrità della barriera cutanea. È stato dimostrato che la soppressione per mezzo di un jaki non selettivo dell’attivazione di Stat3 indotto da IL-4 / IL-13 migliora la funzione barriera, promuovendo la produzione di Filagrina e Loricrina51. Inoltre, IL-4 e IL-13 intervengono anche in prurito attraverso le sue interazioni con IL-4Rα e JAK1 in neurons sensoriali52.

altri fattori, oltre a IL-4, sono importanti per la differenziazione TH2 La linfopoietina dello stroma trimico (TSLP) promuove la differenziazione Th2, attiva le cellule e i basofili della naturale killer (NK) e colpisce la maturazione delle cellule B. Il TSLP si lega a un eterodimer composto da recettore TSLP e recettore IL-7 alfa e induce JAK1 e Jak2 Furfrillation, che porta all’attivazione di stat1, stat3 e stat553.

Il percorso della tirosina chinasi (milza tirosina chinasi, syk) è coinvolta anche nella patogenesi del DA. Syk è una tirosina citoplasmatica chinasi coinvolta nella segnaletica delle citochine proinfiammatorie e della produzione di CCL20, che attrae le cellule TH17 a Skin54.55 (Fig. 1). L’inibizione di Syk sopprime questa attivazione e determina un effetto antinfiammatorio, che può essere sinergico con l’inibizione concomitante di Jak; I risultati favorevoli sono stati visti con alcuni duali inibitori per il trattamento del DA.

Oral TOFACITINIB

Uno studio aperto con 6 pazienti trattati con TOFACITINIB 5MG una o due volte al giorno, oltre al trattamento topico, ha mostrato una riduzione del punteggio di gravità della dermatite ATOPUS (Scorad) del 36,6% nella settimana da 8 a 12 e dal 12% a settimana 29 senza elevati effetti avversi56.

Argomento TOFACITINIB

L’applicazione TOFACITINIB topica al 2% (20 mg / G) Ogni 12h in 69 pazienti con folli moderati per 4 settimane ha raggiunto una riduzione dell’81,7% nell’area dell’eczema e del punteggio dell’indice di gravità (EASI) dopo 4 settimane, rispetto al 29, il 9% del placebo. È stato anche migliorato dalla prima settimana di trattamento l’investigatore di valutazione globale (IGA), la BSA e PRUTOTO57.

Oral Baricitinib

BARICTINIB (OLUMANT®, LILLY) è stato studiato in una prova di Phase II e due prove di fase III per moderato a grave.

è stato utilizzato in concomitanza con triamcinolone dello 0,1% topico per 16 settimane in un test di fase II con 124 pazienti con 124 pazienti58. I pazienti trattati con dosi di 2 mg e 4mg hanno migliorato la gravità del DA significativamente rispetto al placebo, con un rapido miglioramento prurito nella prima settimana e la qualità della vita relativa alla salute (HRQOL). Nel gruppo trattato con BARACTINIB 4MG ha raggiunto la risposta EASI-50 a 16 settimane del 61% dei pazienti, rispetto al 37% nel Gruppo Placebo.

in due studi in fase III negli adulti (BREEZE-AD1 -Con 624 pazienti-e BREZE-AD2 -Con 615 pazienti-) BARACITINIB ha migliorato la gravità del DA a 16 settimane e ha ottenuto una rapida riduzione dal prurito dalla prima cucitura. In Breeze-AD1 e Breeze-AD2 hanno raggiunto IGA0 / 1 alla settimana 16 4,8% e il 4,5% dei pazienti dei gruppi placebo, dell’11,8% e dell’8,8% dei gruppi trattati con BARACTINIB 1MG, 11,4% e il 10,6% di quelli trattati con 2mg BARICESSINIB e 13,8% e 13,8% di quelli trattati con 4 mg di baricitinib, rispettivamente59. Gli effetti avversi più frequenti sono stati la nasofaringite, il mal di testa e l’elevazione del CPK e la sicurezza a lungo termine (NCT033344356060) viene valutato.

di recente BARACITINIB ha ricevuto l’approvazione da EMA per il trattamento dei pazienti con dermatite da moderata a grave atopic I pazienti adulti candidati per il trattamento sistemico, con una dose raccomandata di 4 mg al giorno31.

ORALE UPADADACITINIB

UPADACITINIB (RINVOQ®, ABBVIE) è un inibitore di Jak1 approvato per il trattamento di artrite reumatoide61. In una sperimentazione clinica di fase IIB, efficienza e sicurezza negli adulti con dati moderati gravi è stata valutata. 167 I pazienti sono stati assegnati a caso per ricevere tre diverse dosi di utadacitinib (7,5 mg, 15 mg o 30 mg al giorno) o placebo. La percentuale media del miglioramento dell’EASI nella settimana 16 rispetto al valore basale è stata superiore a quella del placebo per tutte le dosi di utadacitinib (39% per 7,5 mg, 62% per 15 mg, 74% per 30 mg rispetto al 23% nel placebo del Gruppo). Una risposta EASI-100 è stata osservata nel 24% dei pazienti trattati con 30 mg al giorno, mentre non osservato in nessun paziente trattato con placebo.

I risultati di due test in fase III sono stati pubblicati -Measure su 1 e misurare 2- che valutare l’efficienza e la sicurezza di utadacitinib per il trattamento di DA da moderato a grave in adulti e adolescenti (NCT0356929362 e NCT0360742263). Tra i pazienti che hanno ricevuto utadacitinib 15mg -n = 281 (misura in alto 1) yn = 276 (misura in alto 2) – hanno ottenuto EASI75 alla settimana 16 70% / 60%, mentre hanno fatto l’80% / 73% degli OMS ha ricevuto utadacitinib 30mg -n = 285 (misura in alto 1) yn = 282 (misura 2) – e solo il 16% / 13% del Gruppo Placebo -N = 281 (misura in alto 1) YN = 278 (misura 2) -. Per quanto riguarda IgA 0/1, 48% / 39% dei pazienti trattati con utadacitinib 15mg e 62% / 52% di quelli trattati con utadacitinib 30mg, rispetto all’8% / 5% dei gruppi placebo. C’era una precoce riduzione del prurito per entrambe le dosi, che è stata mantenuta una settimana 16. Gli effetti avversi osservati con la frequenza erano l’acne, la nasofaringite, le infezioni del tratto respiratorio e cefalea64.65.

Sta valutando La sicurezza e la farmacocinetica di diverse dosi di utadacitinib in una popolazione pediatrica con SAR grave (NCT0364660466) e un dosaggio di fase III confrontando l’utadacitinib con Dupilumab adulto (NCT0373839767). Abrocitinib potrebbe essere efficace e ben tollerato in pazienti con DA da moderato a grave.

In uno studio di IIB di fase di 12 settimane-settimana, 269 adulti sono stati trattati con 4 dosi giornaliere (10, 30, 100, 200 mg). È stato osservato significativo miglioramento dell’EASI in relazione al placebo solo per 100 e 200 mg al giorno (riduzione del 59% e 82,6% rispettivamente contro il 35,2% del gruppo placebo), con riduzione del prurito già il giorno 2 dello studio68.

In uno studio di fase III pubblicato di recente, 391 adolescenti e adulti sono stati trattati con 200 mg o 100mg o placebo 12 settimane. Una maggiore percentuale di pazienti nei gruppi di 200mg e 100mg contro AbrocyTinib. Placebo ha ottenuto IGA0 / 1 (38,1%, 28,4% e 9,1%, rispettivamente), EASI75 (61%, 44,5%, 10,4%, rispettivamente) e EASI90 (37,7%, 23, 9% e 3,9%, rispettivamente). Il 65,8% dei pazienti nel gruppo trattati con 200mg, il 62,7% del Gruppo trattati con 100 mg e il 53,8% del Gruppo Placebo ha presentato effetti avversi. I più frequenti erano nausea nel gruppo di 200 mg, la nasofaringite nel gruppo di 100 mg e dermatite atopica nel Gruppo Placebo. Sono stati osservati gravi effetti avversi nei gruppi Abratatib da 200 mg, 100mg e placebo all’1,3%, il 3,2% e l’1,3% dei pazienti, rispettivamente. Un caso di Herpanangina e polmonite nel gruppo Abrocitinib da 100 mg sono stati considerati relativi al trattamento. Due pazienti nel gruppo trattati con Abrocib 200mg hanno sviluppato Herpes Zoster e due pazienti nel gruppo trattati con 100 mg Abrootinib sviluppato Eczema Herpeticum. Inoltre, nel gruppo trattato con 200 mg, c’era una diminuzione del numero di piastrine in due pazienti e trombocitopenia in 5 pazienti69.

L’efficacia e la sicurezza di Abrococitinib sono studiati in adolescenti a lungo termine ( NCT0379667670; NCT0362776771; NCT0342282272).Esistono studi in corso che confrontano l’efficacia dell’Abtroocitinib orale con Dupilumab sottocutaneo negli adulti con DA (NCT0434536773, NCT0372047073, NCT0372047074).

grucitinib oral

Gusacitinib (Asana Biosciences) è un doppio inibitore di Via Jak e Syk è provendo per via orale . In una prova di fase IB con 36 pazienti, EASI50 è stato raggiunto e una diminuzione del prurito in quasi tutti a 4 settimane di trattamento con dose di 20, 40 o 80 mg. Una risposta EASI75 è stata raggiunta nel 63% dei pazienti trattati con 40 mg e il 50% di quelli trattati con 80 mg ogni 24 ore, rispetto al 22% del Gruppo Placebo. Il miglioramento dell’EASI è stato correlato con una diminuzione dei Biomarkers cutanei TH2 e TH2275.

Un test IIB di fase controllato da placebo per valutare l’efficacia e la sicurezza di ASN002 in moderato a grave, compresi 220 pazienti, IT è a conoscenza dei risultati (NCT03531957776).

Topico Ruxolitinib

In uno studio di fase IIB77, 307 pazienti con DA da lieve a moderato sono stati randomizzati per ricevere 1,5% ruxolitinib per 8 settimane, 1,5% / 24 ore, 0,5% / 24h o 0,15% / 24h, veicolo o 0,1% triamcinolone crema acetonide ogni 12h per 4 settimane. Tutti i regimi di Ruxolitinib hanno dimostrato il beneficio terapeutico alla settimana 4, ma che ha prodotto un maggiore cambiamento di EASI è stato il gruppo Ruxolitinib 1,5% / 12h (71,6% rispetto al 15,5% del veicolo). I pazienti trattati con Ruxolitinib 1,5% / 12h o ogni 24 ore hanno presentato un maggiore miglioramento dell’EASI rispetto al Gruppo trattati con triamcinolone dello 0,1% sebbene le differenze non siano state statisticamente significative. Inoltre, Ruxolitinib è riuscito a ridurre il prurito rapidamente e mantenuto, è stato ben tollerato e non sono state osservate reazioni pertinenti nel sito di applicazione.

Attualmente, un test in fase I sta valutando la sicurezza e la farmacocinetica di topico Ruxolitinib in pazienti pediatrici (NCT0325764478) e altri test in fase III III includono adolescenti (NCT0374563879, NCT0374563879, NCT0374565180).

Topical Delgocitinib

Delgocitinib (Corectim®, Giappone Tobacco / Leo Pharma), un inibitore Jak1, Jak2 e Jak3 , è stato sviluppato come trattamento topico del DA81. Gli studi nella fase I e II82,83 hanno dimostrato il concetto di efficacia terapeutica per quanto riguarda la gravità della malattia e del prurito. Il miglioramento del prurito è stato osservato dopo un giorno all’inizio dell’applicazione del Delgocitinib, probabilmente a causa dell’inibizione di IL-31.

uno studio che valuta l’efficacia e la sicurezza del delgocitinib è stato recentemente pubblicato 0,5% in unguento in 158 pazienti giapponesi di 16 anni o più con DA da moderato a severo. Il cambiamento medio percentuale nel punteggio di EASI a 4 settimane dall’inizio è stato del -44,3% nel Gruppo Delgocitinib e dell’1,7% nel gruppo che applicato il veicolo e i risultati sono stati mantenuti a 24 settimane. Effetti avversi, per lo più lievi, nel 4,7% dei pazienti nel gruppo trattati con Delgocitinib e l’1,9% dei pazienti nel settore del gruppo applicato. L’effetto avverso più comune era la nasofaringite, seguita da un’eruzione variceliforme di Kaposi e Acne84.

0,5% Topical Delgocitinab (CorectM®) è stato approvato in Giappone per il trattamento del DA85. Ci sono studi in corso di valutare diverse concentrazioni (NCT03725722866) e compresi i pazienti pediatrici (NCT0382690187).

Altro

C’è uno studio in corso valutando l’efficacia e la sicurezza del SHR0302, un inibitore del Jak1 (NCT0416289988), per il trattamento di I pazienti con dati da moderati a severi. Un altro studio con Topical Brepocitinib per mite a moderato è risultati in sospeso (NCT03903822) 89.

altre applicazioni in dermatologia

I jakis sono stati utilizzati per il trattamento di altre entità dermatologiche refrattarie al trattamento in cui l’attivazione del Il percorso Jak / Stat ha un ruolo chiave, come dettagliato nella tabella 1.