Infiammazione e insufficienza cardiaca: una relazione complessa e bidirezionale (parte I) – Società spagnola di cardiologia

L’insufficienza cardiaca (CI) è un’entità multidimensionale. Nel suo sviluppo e progressione, partecipano più percorsi fisiopatologici interdipendenti. La deregolamentazione neuroendocrina e la rivelazione elettromeccanica svolgono un ruolo riconosciuto e sono l’obiettivo di molteplici terapie che hanno dimostrato di migliorare la prognosi della malattia nei pazienti selezionati. Tuttavia, sempre più la rilevanza di altri modi in cui l’infiammazione è sempre più identificata.

Indossiamo e completano questa revisione JACC in cui ciò che è aggiornato conosciamo della complessa relazione che esiste tra l’infiammazione e il cuore nel cuore guasto (IC). In questa prima parte dettaglierai le strade infiammatorie più note che sono attivate in IC.

Insufficienza del cuore di interazione – infiammazione

La maggiore espressione dell’effetto di cancellazione che può avere infiammazione in Il cuore è evidente in Myocardite. In esso, l’infiammazione della causa virale, tossica, autoimmune, ecc., Produce un danno miocardico generalmente acuto che può deteriorare la contrattilità e precipitare una scatola IC. Tuttavia, al di là della miocardite, gli studi multipli hanno identificato che fino a 2/3 di pazienti con IC hanno marcatori di infiammazione elevati. Questa proporzione è ancora più alta nei pazienti che presentano la decompensazione acuta, è più coerentemente correlata all’IC con frazione di espulsione ventricolare sinistra (FEVI) conservata ed è più evidente in fasi avanzate della malattia. L’infiammazione sembra svolgere un ruolo variabile nelle diverse forme di IC e la sua attivazione dipende dalla sua evoluzione e dalla presenza di altre comorbidità.

“Gli studi multipli hanno identificato che fino a 2/3 dei pazienti con IC Hanno elevati marcatori di infiammazione “, afferma @jclopezazor # blogsectuite it

innata carta del sistema immunitario

In risposta allo stress metabolico, sovraccarico emodinamico e iperattivazione neuroormonale , Endothelium e Myocardium sono in grado di liberare i marcatori di stress che attivano l’immunità innata, favorendo il rilascio di citochine proinfiammatorie come il fattore di necrosi tumorale α (TNFα), Interleukin 1 (IL-1) e Interleukin 6 (IL-6). Anche se in Un primo momento infiammatorio favorisce l’adattamento di l Sistema cardiovascolare alle condizioni avverse, la sua attivazione a lungo termine ha un effetto deletante, evitando la disfunzione endoteliale e cardiaca e migliorare la fibrosi e il miocardico avverso ristrutturato.

@ jclopezazazor: “In risposta a stress metabolico, sovraccarico emodinamico e iperattivazione neuroormonale, endotelio e miocardio sono in grado di liberare i marcatori di stress che attivano l’immunità innata “# blogsectateatet

La figura principale associata a questa revisione riassunse le principali tracce di infiammazione attivate nell’IC. L’attivazione di queste rotte favorisce la rimodalata avversa ventricolare e la diminuzione della riserva contrattile. Includono anche la funzione endoteliale e sono correlati con i parametri di disfunzione ventricolare destra e l’ipertensione polmonare. Litighiamo in basso.

a) recettori di tipo a pedaggio e tipo di tipo NOD

L’attivazione del sistema immunitario innato avviene tramite il tipo di pedaggio (TLR) e il tipo di comando del tipo (NLR) . La sua funzione è riconoscere i gruppi molecolari con una struttura altamente conservata, i cosiddetti modelli molecolari, attraverso il quale l’apoptosi cellulare e attivano più percorsi infiammatorie dipendenti dalla mappa chinasi e dal fattore di trascrizione nucleare KB (NF-κB). Ciò produce il rilascio di citochine come TNFα, IL-1, IL-6 e Gamma interferone e attivazione di macrofagi, neutrofili e linfociti. Esistono due gruppi di modelli molecolari: danno cellulare o umidità (specie citotossiche endogene generate in cellule danneggiate o sottoposte a condizioni di sollecitazione, come LDL ossidato, Galectina 3 (GAL-3), HSP 60, fibronectina, ecc.) E I modelli associati a Pampogens (principalmente presenti in batteri e virus, come la lipopolisi, il peptidoglicano, i frammenti di RNA e il DNA microbico, ecc.).

Il TLR è per lo più ancorato nella cellula della membrana. I miocardiociti e l’endotelio esprimono principalmente TLR 2, 3 e 4. Da tutto il TLR, il TLR 4, che riconosce la lipopolisi batterica e l’HSP 60, è quello che ha un ruolo più riconosciuto nei processi di infiammazione cardiovascolare. L’attivazione di TLR 4, in modelli animali, è cruciale in miocardite acuta e in infiammazione dopo un infarto miocardico acuto.Mentre la sua attivazione iniziale ha un effetto citoprotettivo, la sua sovraespressione a lungo termine è stata correlata a processi rimodellati avversi e disfunzione miocardica e con lo sviluppo di CI. L’uso di antagonisti del TLR 4 come Eritoreán, un analogo di lipopolisi, ha dimostrato di ridurre la concentrazione di IL-1β e IL-6 e attenua l’ipertrofia ventricolare sui modelli animali1.

NLR sono nel citoplasma e sono divisi in diversi gruppi funzionali. Tra questi sottolinea il ruolo di NLR P3 a livello cardiaco. L’NLR P3 ha come la funzione principale, reclutando molecole proinfiammatorie che attraverso la caspasi-1 si attivano mediante cloavaggio proteolitico a IL-1β. La sua iperattività, poiché il dettaglio di seguito, è stato collegato al miocardico avverso ristrutturato ristrutturato.

b) Il fattore di necrosi tumorale α

Tnfα è la più nota citochina infiammatoria. È secreto principalmente dalle cellule del sistema mononucleare fagocitico, ma anche da endotelio, miocardio e tessuto adiposo, tra gli altri. La sua espressione è attivata da NF-κB e il fattore nucleare NFAT. Il TNFa esercita la sua funzione unendo due recettori (TNFR 1 e 2), che può essere trovato sulla superficie cellulare o solubile nel plasma. TNFR 1 esprime costitutivamente nella maggior parte dei tessuti. Attraverso la sua unione a TNFR 1, TNFa Orchestra il rilascio di IL-1, IL-6 e altre citochine proinfiammatorie, la generazione di specie reattive di ossigeno e il monossido di azoto (NO) e produce segnali equilibrati di sopravvivenza e morte cellulare TNFR 2 è essenzialmente nelle cellule del sistema immunitario. Unendo il TNFR 2, TNFA modula la proliferazione e la differenziazione cellulare. A livello cardiovascolare, attraverso il disaccoppiamento dell’energia mediante l’inibizione del fosfoolamban e l’attesa del calcio del reticolo sarcoplasmatico (SERCA), l TNFα ha dimostrato di avere effetto inotropico negativo, indurre la dilatazione e disfunzione ventricolare reversibile e incoraggiare la fibrosi miocardica.

In studi preclinici, la sua inibizione ha dimostrato di migliorare la classe FEVI e Funzionale. Tuttavia, due studi in pazienti con IC systolic in cui un Anti TNFa è stato paragonato al placebo (rinnovo, che ha utilizzato Etanercept e Allegato, che ha utilizzato infliximab) non ha mostrato benefici clinici o prognosi2.3. Inoltre, nello studio Allegato, il gruppo di pazienti randomizzato a infliximab a una dose alta ha presentato un tasso di reddito più elevato da IC. Ciò sembra essere spiegato dal fatto che TNFa ha anche effetto citoprotettivo e antiossidante, essendo la sua inibizione eccessiva con dosi più elevate di infliximab potenzialmente eliminabili.

c) il complesso di interleukin 1

Il complesso IL-1 include principalmente il-1α e il-1β. Entrambi vengono rilasciati come precursori inattivi (PRO-IL-1α e PRO-IL-1β) in risposta all’attivazione di TLR e NLR, TNFα e NF-KB. Dopo la sua escissione enzimatica, uniscono recettori specifici che mediano la loro funzione proinfiammatoria: attiva il rilascio di IL-6, la sintesi dei reagenti di fase acuta epatica e dell’aspetto della febbre. Il suo effetto è inibito dall’antagonista del recettore IL-1 (IL-1RA). A livello endoteliale, aumentano l’adesione delle cellule immunitarie, favorendo la loro migrazione ai tessuti. Sul miocardio, la funzione sistolica e la riserva contrattile diminuiscono attraverso il disaccoppiamento del metabolismo del calcio, inibendo i canali di calcio tipo L, la sintesi dell’ATP e la desensibilizzazione del miocardiocyte all’effetto dei beta-agonisti. Influisce anche la funzione diastolica attraverso il blocco della ricaptazione del calcio, così come l’inibizione del fosfoolamban e l’attesa del calcio del reticolo sarcoplasmatico (Serca).

Uso Anakinra, un analogo di IL-1RA, in pazienti con IC sistolico in piccoli studi, ha dimostrato di migliorare la funzione systolica e diastolica del miocardico, il consumo di ossigeno e l’efficienza di ventilazione senza mostrare il beneficio rispetto alle variabili con interesse prognostico. Nei pazienti con IC con FEVI CONSERVATI, Anakinra ha dimostrato un modesto vantaggio nella capacità di effettuare esercizi a breve termine, ma in modo incoerente in follow-up a medio e lungo termine4.5. Anakinra è stata anche testata in pazienti con reddito recente mediante decompensazione di CI. Nello studio rosso-hart, i pazienti con reddito IC nelle 2 settimane prima dell’inclusione sono stati randomizzati in un 1: 1: 1-2 settimane di trattamento con Anakinra, 12 settimane di trattamento con Anakinra e placebo.I pazienti che hanno ricevuto 12 settimane di trattamento con Anakinra hanno presentato un modesto aumento significativo del consumo di picco di ossigeno rispetto agli altri due gruppi (+ 1,6 ml / kg / min), tra i quali non c’erano differenze significative e una mortalità a 24 settimane molto inferiore: il 6% rispetto al 31% del gruppo Anakinra 2 settimane, rispetto al 30% del Gruppo Placebo) 6. Sebbene questi risultati devono essere presi con cautela, suggerire che il trattamento antinfiammatorio potrebbe richiedere una durata prolungata al presente vantaggio.

Un aumento e il-1β è stato obiettato in pazienti con ematopodesi clonale del potenziale indeterminato (chip ). Chip è la formazione di portatori di cellule staminali ematopoietiche di mutazioni somatiche che causano sottopopolazioni del sangue geneticamente distinte nello stesso individuo. È un processo correlato all’età, essere eccezionale in giovani individui, ma relativamente frequente da anni (10-20% in più di 60-70 anni). La presenza di chip in concomitanza con classici fattori di rischio cardiovascolare è stato collegato ad un aumento degli eventi coronarici e degli Strokes7. I geni multipli che regolano la trascrizione genetica sono stati collegati alla presenza di chip, tra cui TT2, coinvolto nella modulazione epigenetica. La carenza di Tet2 in un modello murino di IC era legato a un grado maggiore di disfunzione miocardica dimostrata attraverso parametri emodinamici ed ecocardiografici. Il grado di disfunzione miocardica è stato dimostrato dipendente dall’attivazione di IL-1β mediata da NLR P38. Il chip è stato anche collegato alla prognosi dell’IC. In uno studio osservazionale dei pazienti con IC sistolico ischemico la presenza di chip è stata associata ad un aumento del rischio di morte dalla progressione e dal reddito IC mediante decompensazione acuta9.

il canakinumab in un anticorpo monoclonale contro il-1β. Nello studio della canzone dimostrato, impiegato in pazienti con antecedenza di infarto miocardico acuto, ridurre la concentrazione di proteine reattive c (PCR) e importanti eventi cardiovascolari contro il placebo. Due analisi complementari di questo studio hanno gettato risultati molto interessanti. Il primo ha analizzato come la risposta a Canakinumab ha influenzato l’incidenza di CI nel follow-up. Ha mostrato ai pazienti che hanno risposto a Canakinumab (livelli di PCR inferiore a 2 ng / ml), indipendentemente dal fatto che avessero o meno una diagnosi precedente di IC, ha sperimentato una riduzione del reddito da IC e la morte a causa di qualsiasi causa 10. Nel secondo si è obiettato che l’effetto di Canakinumab fosse più alto nella coorte di pazienti con deficit TT2 (totale del 3%): hanno presentato una riduzione del 64% nell’incidenza di eventi cardiovascolari rispetto al 15% della coorte totale11.

d) Interleukin 6

IL-6 è prodotto principalmente da celle del sistema immunitario, endotelio e adipociti. La sua versione è attivata da IL-1β e TNFA tramite NF-κB. Tra gli altri effetti, stimola l’espansione clonale dei linfociti T e la differenziazione dei linfociti B, ed è il principale responsabile per la febbre, l’anoressia e l’astenia che accompagnano le sindromi infiammatorie acute. Inoltre, è lo stimolo principale per il rilascio di PCR e altri reagenti di fase acuta da parte di epatociti. Sebbene in giovani individui producono risposte equilibrate pro e antinfiammatorie, nell’età avanzata, un effetto prevalentemente proinfiammatorio è stato evidenziato altamente dipendente dalla presenza di polimorfismi allelici multipli. Diversi studi nei modelli animali hanno dimostrato il loro effetto delegato a livello cardiovascolare: l’infusione di IL-6 produce disfunzione ventricolare reversibile, aumenta il serbatoio interstiziale del collagene e favorisce ipertrofia ventricolare. Il record Biostat-CHF ha incluso 2329 pazienti con IC per lo più con i livelli di FEVI e IL-6 depressi. Ha dimostrato che il 56% dei pazienti ha avuto un elevato IL-6. Inoltre, la relativa elevazione di IL-6 con l’età, conservata FEVI, una maggiore incidenza della fibrillazione atriale, tolleranza peggiore per esercitare, peggiore funzionalità renale, maggiore concentrazione di NT-PRNP, meno concentrazione di emoglobina e maggiore deficit di ferro. Inoltre, l’aumento di IL-6 ha mostrato di prevedere in modo indipendente, mortalità e rientro da IC12.

IL-6 interferisce anche con altri sistemi strettamente correlati all’IC e alla sua prognosi. Induce l’espressione di epcidina che, attraverso l’inibizione di Ferroportin 1, blocca l’assorbimento del ferro al livello di mucosa gastrointestinale favorendo l’anemia associata all’infiammazione cronica. Ha un effetto diretto sul metabolismo fosfocalcalcali, favorendo l’osteoporosi. Ha anche un’influenza sulla funzione renale, poiché diminuisce la sensibilità a diuretici.Le alte concentrazioni di IL-6 nelle urine sono state relative a un riassorbimento di sodio più elevato a livello di tubulo distale e con una funzione peggiore renale.

Ci sono più anticorpi monoclonali contro IL-6, il TOCILIZUMAB è meglio conosciuto . Sebbene non sia specificamente utilizzato nei pazienti con IC, l’effetto del tolizumab è stato valutato sui parametri cardiaci in pazienti con artrite reumatoide, in cui è stato dimostrato di aumentare la FEVI, lo sforzo radiale e diminuiscono ipertrofia ventricolare13.

E ) Galectina 3

gal-3 è una lezione relativa alla funzione macrofagica e ai neutrofili, coinvolti in processi di adesione, differenziazione e apoptosi cellulare. È espresso localmente nel cuore, nel rene, nell’endotelio e nei macrofagi. A livello del cuore la sua espressione è bassa in condizioni normali. Tuttavia, aumenta il suo rilascio di forma marcata in pazienti con malattie cardiovascolari in risposta a NF-κB, promuovendo l’attivazione di NLD e TLR (è un indicatore di stress cellulare), il reclutamento delle cellule infiammatorie, la fibrosi interstiziale e l’ipertrofia dei miocardiociti. I suoi livelli sono correlati con altri marcatori di infiammazione, come la matrice Metalloproteinasi 3 e la proteina chemiotattica monocita 1 (MCP-1).

GAL-3 ha una carta riconosciuta in IC. I suoi livelli sono stati correlati con marcatori ecocardiografici della disfunzione diastolica, disfunzione ventricolare destra e con la gravità di alcune valvulopatie. Ha dimostrato valore per prevedere eventi e mortalità avversi in pazienti con IC acuto, con un valore predittivo superiore rispetto al NT-PROBNP. La sua misurazione seriale prevede anche l’aspetto dei parametri di rimodellamento ventricolare e della progressione della sintomatologia. I livelli bassi (inferiori a 20 ng / ml) sono associati a un’incidenza inferiore di eventi cardiovascolari e miglioramento della funzione ventricolare. Inoltre, l’occupazione nei modelli animali degli inibitori GAL-3 ha dimostrato di prevenire la fibrosi e il miocardico rimodellamento avverso.

f) Superfamily di IL-12

è principalmente integrato da IL- 12 e IL-23. La sua funzione è modulare la risposta immunitaria, servendo come un ponte tra immunità innata e adattativa. IL-12 stimola la risposta mediata dai linfociti collaboranti della collaborazione, producendo un’attivazione dell’immunità cellulare citotossica. IL-23 migliora l’attivazione della risposta del linfocita TH17, coinvolto in processi infiammatori cronici. I modelli animali riconoscono il ruolo di IL-23 nello sviluppo della miocardite autoimmune e nella risposta infiammatoria Postinfarm, nonché sull’attivazione del miocardico rimodellamento avverso. Tuttavia, il ruolo di IL-12 non è chiaro, poiché alcuni studi indicano un ruolo deleterico, altri attribuiscono una funzione protettiva. L’anticorpo monoclonale rispetto a IL-12 e IL-23, Ustekinumab, è usato principalmente nella psoriasi e nella malattia infiammatoria intestinale. In uno studio clinico di 150 pazienti con psoriasi, Ustekinumab si è dimostrato di migliorare con una maggiore funzione ventricolare a sinistra (tensione longitudinale e coppia ventricolare e la riserva coronarica rispetto a Etanercept (Anti-TNFα) e Cyclosporina. Inoltre, ha prodotto una maggiore riduzione di IL-6 e NT-PROBNP14.

ruolo dell’immunità adattativa

immunità adattativa comprende l’attivazione dei linfociti contro il riconoscimento antigenico specifico. È in grado di avviare complesse percorsi di immunomodulazione che sono destinati a quelli dell’immunità innata, formando un quadro interdipendente e squisitamente regolato.

a) attivazione linfocita

in modelli animali IC, attivazione linfocita Dopo il danno miocardico acuto favorisce la protezione e il recupero cardiaco. Tuttavia, a lungo termine sembra contribuire alla disfunzione rimodellata e ventricolare avversa. La polarizzazione della risposta del linfocita sembra essere un fattore determinante: il rimodellamento avverso miocardico è stato correlato all’aumento dei linfociti T-CD 4+ e non con CD 8 + 15.

@ Jclopezazor: ” La polarizzazione della risposta dei linfociti sembra essere un fattore determinante: il miocardico avverso ristrutturato è stato collegato all’aumento dei linfociti T-CD 4+ e non con il CD 8+ “# Blogsectuite IT

B) Autoanticorpi Cardiaci

Generalmente i propri antigeni non vengono rilevati come estranei dal nostro corpo a causa della presenza di diversi meccanismi che inattivi o eliminano i cloni specifici dei linfociti che li riconoscono. A questo è chiamato tolleranza immunologica. Un fallimento in percorsi di immunotolenza Porta alla formazione di linfociti autoreattivi, in grado di agire contro i propri antigeni.Gli anticorpi organispedifici cardiaci sono diretti contro antigeni cardiaci come troponina I, laminin, miosin, sodio e attesa di potassio, recettori β1 adrenergici e proteine mitocondriali, tra gli altri. Sono stati principalmente legati alla miocardite e alla cardiomiopatia dilatata, i processi in cui è prodotto, con un aumento della citolisi miocardica, un aumento dell’esposizione dei linfociti B a questi antigeni. La sua presenza è eccezionale in una popolazione sana, ma viene rilevata nel 60% dei pazienti con miocardite, fino al 70% dei pazienti con IC avanzato e fino al 90% di quelli supportati dall’assistenza ventricolare. Hanno dimostrato di prevedere l’evoluzione verso IC in individui asintomatici con i parenti con cardiomiopatia dilatata, e il loro immunoadform o la purificazione plasmatica migliorano parametri emodinamici e fevi in piccoli studi clinici.

TLR sembrano anche giocare un ruolo di generazione di Linfocytes B Authorreactive. L’aumento del TLR sul linfocita B induce la sua differenziazione e la sua sopravvivenza, ma la sua attivazione persistente favorisce la formazione di linfociti auto-reattivi e il rilascio di autoanticorpi.

c) le catene leggere di immunoglobuline

p > Le catene Kappa e Lambda leggera sono secrete da linfociti maturi B. Integrano le catene leggere delle immunoglobuline, ma ha anche la capacità di attivare specifici percorsi infiammatori nella loro forma libera. C’è un’elevazione policlonale delle sue concentrazioni nei processi infiammatori cronici. Nei modelli animali, sono stati dimostrati elevate concentrazioni di catene leggere per indurre la fibrosi miocardica. Inoltre, in uno studio prospettico, i pazienti identificati in precedenza sono stati recentemente inseriti da IC con prognosi a scadenza peggiore16.

Riferimento

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