Introduzione
Infezione da parte del virus del papilloma umano (HPV) è associato a neoplasie intraepiteliali cervicali (CIN), cancro cervicale, da un ano, del pene, Vagina, vulva, testa e collo, così come verruche anteogenital e papillomatosi respiratoria ricorrente1. L’incidenza e la mortalità dal cancro cervicale sono diminuite significativamente nei paesi con programmi di popolazione per il rilevamento precoce di questa malattia; Tuttavia, rimane il secondo cancro più frequente tra le giovani donne e un’importante causa della mortalità del cancro in tutto il mondo, con un numero stimato di 493.000 nuovi casi e 274.000 morti nel 20022.3. In Spagna, non vi è alcun programma di screening della popolazione a livello nazionale e 2.100 casi di cancro cervicale sono registrati e 740 morti annuali4. I programmi di prevenzione secondaria, sviluppati dalle comunità autonome, hanno per lo più opportunisti e sono stati effettuati nel contesto della cura primaria5. Forse a causa di questa assenza di programmi di popolazione, una significativa riduzione del rischio di cancro cervicale non è stato osservato nel tempo6.
Il vaccino tetravalente contro l’HPV è stato approvato nell’Unione europeo per la prevenzione di alta qualità Lesioni cervicali (CIN di gradi II e III), carcinoma cervicale, lesioni displasiche vulvare di alta qualità (neoplasie intraepiteliali vulvare dei gradi II e III) e verruche genitali esterne (Cuminate del condotto) causalmente associate ai tipi di HPV 6, 11, 16 e 187.
In generale, le potenziali strategie per l’attuazione dei programmi di vaccinazione si basano sulla previsione dell’impatto epidemiologico, sanitario ed economico del programma8,9. Una metodologia attualmente utilizzata per stimare questo impatto e guidare le decisioni politiche sull’attuazione dei programmi di vaccinazione sono le proiezioni attraverso modelli matematici10. In generale, i modelli basati sul monitoraggio di una coorte hanno dimostrato che la vaccinazione contro HPV è altamente efficiente11 13. Gli studi condotti attraverso un modello di coorte per la Spagna mostrano che il costo per anno di bestiame (AVG) per la vaccinazione in vaccinazione in una coorte di 11 anni Le ragazze -Lad sarebbero tra € 5.647 e € 8.657, e l’anno di vita di qualità aggiuntivo (AVAC) sarebbe di € 6.493, in tutti i casi, ben al di sotto della soglia di efficienza stabilita di € 30.000 da AVAC14 16. Recentemente è stato utilizzato nel USA. E il Regno Unito integrato i modelli di trasmissione e valutazione economici integrati, per valutare l’efficienza delle diverse strategie di vaccinazione con il vaccino tetravalente contro VFH17,18. L’impatto dell’attuazione delle diverse strategie di vaccinazione è stata analizzata con un vaccino tetravalente contro i tipi di HPV 6, 11, 16 e 18 in Spagna, attraverso una simulazione, basata sui risultati di questo modello dinamico per il Regno Unito18.
Metodi
Un modello matematico dinamico è stato utilizzato, adattato al contesto del Regno Unito, come base per la valutazione dell’impatto sanitario dei programmi di immunizzazione con un vaccino tetravalente contro HPV in Spagna18. Usando i risultati di questo modello, una proiezione dell’impatto epidemiologico ed economico delle diverse strategie di vaccinazione è stata effettuata con il vaccino tetravalente contro HPV in Spagna18. I componenti del modello che sono stati modificati per l’adattamento al Regno Unito includono strategie di screening, trattamento e vaccinazione, nonché parametri clinici e comportamentali (ad esempio, comportamento sessuale) ed economico18. I dettagli della struttura del modello dinamico e delle equazioni utilizzati sono stati pubblicati in precedenza17,18 (appendice supplementare disponibile su: www.cdc.gov/ncidod/eid/13/1/28-app.htm). La simulazione per la Spagna è stata condotta sviluppando un modello che utilizza i dati sull’obreggio epidemiologico ed economico della malattia associata ai tipi di HPV 6, 11, 16 e 18 in Spagna, ottenuto da studi precedentemente condotti. Successivamente, la proporzione della riduzione della malattia da HPV è stata applicata associata alla vaccinazione, che è stata stimata dal modello dinamico sviluppato per il Regno Unito18.
Le strategie di vaccinazione e lo screening
si presume che la vaccinazione sia l’implementazione in combinazione con lo screening Programmi e attuali pratiche di trattamento della malattia. È stato usato come uno scenario di base, lo screening del cancro cervicale nel Regno Unito, che consiste in un programma di popolazione, finalizzato alle donne di età compresa tra 25 e 64 anni a cui sono effettuati dalla citologia con intervalli da 3 a 5 anni e con 80 Copertura%.
La strategia di vaccinazione di riferimento è stata definita come la vaccinazione sistematica di una coorte di ragazze tra i 11 ei 14 anni, utilizzando l’11 anni per il modello (strategia di riferimento) 19. Poiché a priori non è noto, la copertura di un potenziale programma di vaccinazione contro HPV in questo gruppo di popolazione, una copertura dell’80% è stata assunta nella coorte di 11 anni. Questa copertura si basa sull’esperienza di altri programmi di vaccinazione in Adolescenti20. Si è anche assunto che la copertura aumenterebbe in progressione lineare dallo 0 all’80% durante i primi 5 anni del programma e verrà mantenuto all’80% successivamente. Inoltre, l’impatto di una strategia che include, oltre alla sistematica vaccinazione delle ragazze di età compresa tra 11 anni, la vaccinazione “non sistematica” delle ragazze e delle donne di età compresa tra 12 e 24 anni, è stata valutata. Per questo gruppo. Assumi una vaccinazione temporanea Programma per un periodo di 5 anni (a differenza della vaccinazione sistematica della coorte di ragazze di 11 anni, che sarebbe permanente) e che la copertura aumenterebbe linearmente dal 0 al 50% durante quel periodo di 5 anni.
Parametri su Il vaccino tetravalente contro il papillomavirus umano
un’efficacia del 95,2% rispetto alla Cin I-III e del 98,9% rispetto alle verruche genitali sono state considerate, in entrambi i casi associati ai tipi di HPV 6, 11, 16 e 187. L’efficacia del vaccino contro l’incidente delle infezioni da parte dei tipi di HPV 6, 11, 16 e 18 è stato considerato il 90% 21. Il vaccino non ha effetto terapeutico. Dai dati di follow-up 5 anni e memoria immunologica ottenuta in S Prove cliniche del vaccino tetravalente, è stata considerata una durata della durata della protezione dedotta da Vaccine22. Si è anche assunto che il corso naturale della malattia non sia modificato dopo un fallimento del vaccino o una potenziale perdita di immunità indotta da vaccino.
Parametri sul caricamento delle malattie e fonti di informazione
Dati demografici e Epidemiologici locali introdotti Nella simulazione è stata ottenuta dalla revisione bibliografica, dei database pubblicati (ad esempio, inebase) ed degli studi epidemiologici sul carico della malattia di HPV in Spagna23,24. In Spagna, 2,103 nuovi casi di cancro cervicale sono diagnosticati ogni anno, 95.196 casi di cin di gradi diversi (I A III) e 56.400 casi di genitali 4,23,24 (figura 1).
Carico epidemiologico ed economico di screening e malattie associati al virus papilloma umano (HPV ) in Spagna. AGLOCOCAN. 2007. BCcastellague X et al. Screening e gestione del cancro cervicale in Spagna. Ecc. 2007. CASTELLSAGA X et al. Bere di verruche genitali in Spagna. EuroGin. 2007. Destinazione basata su: Gil A et al. Bonde del cancro cervicale che richiede ospedale del trattamento in Spagna, 1999 2002 periodo. Edodesk J et al. Analizza Economique Des Couts du Cancer in Francia. Inca Marzo 2007. Gestione e costi PF che trattano i paganti del cancro del polmone in un ospedale universitario. Dipartimento. Di oncologia, Zurigo, Svizzera.
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Parametri economici
I costi medici diretti del trattamento delle malattie associate a HPV, dal punto di vista del sistema sanitario, sono stati ottenuti da dati pubblicati e di studi Sul carico della malattia dovuto al cancro del cancro cervicale, verruche CIN e Genital in Spagna14,15,23 25 (Fig. 1). L’analisi include solo i costi medici diretti, aggiornati ai valori dell’anno 2006. Il costo globale annuale della diagnosi e del trattamento delle malattie associati a HPV sarebbe 168 milioni di euro, escluso il costo stimato della screening (587 Milioni di euro) (Fig. 1) 23 27.
Tipi di risultati forniti dai risultati epidemiologici
Includono i casi di cancro cervicale invasero, CIN III, CIN I e verruche genitali evitate dal programma di vaccinazione su un orizzonte temporaneo. I risultati economici includono i costi totali evitati.I costi totali includono il costo totale della diagnosi e dei casi di trattamento di cancro cervicale invasivo, verruche CIN o Genital.
Resuperazioni sul caricamento della malattia
La figura 2a mostra l’impatto della vaccinazione nella frequenza del tumore cervicale associato a tipi 16 e 18 di HPV nel tempo. È osservata una riduzione continua dei casi di cancro, che si stabilizza in circa 200 casi annuali, circa 80 anni dopo l’inizio della vaccinazione. La vaccinazione sistematica della coorte di ragazze di 11 anni insieme alla vaccinazione “non sistematica” delle ragazze e delle donne dai 12 ai 24 anni riduce l’86% il cancro cervicale attribuibile ai tipi HPV 16 e 18 a lungo termine, e 42 % a 25 anni dall’inizio della vaccinazione. Nei primi 25 anni dopo l’introduzione del vaccino (linea di riferimento verticale in Fig. 2a), la strategia di vaccinazione di riferimento (una coorte di ragazze di 11 anni) eviterebbe 1.798 casi di cervicale Cancro attribuibile ai tassi 16 e 18. Ulteriori vaccinazione non sistematica (12 24 anni) eviterebbero 3.169 casi in più, (il 64% dei casi totali evitava). Il modello mostra come la vaccinazione non sistematica aggiuntiva di ragazze e donne di età compresa tra 12 a 24 avrebbe raggiunto 6 anni prima della riduzione dei casi di cancro cervicale ottenuto con vaccinazione solo delle ragazze di 11 anni di età.
A: Impatto delle strategie di vaccinazione nella frequenza del tubo del cancro del collo associato a Papillomavirus umano (HPV) 16 e 18. B: impatto delle strategie di vaccinazione nella frequenza della neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) II-III associata ai tipi di HPV 6, 11, 16 e 18. C: impatto delle strategie di vaccinazione nella frequenza di CIN I Associati con i tipi di HPV 6, 11, 16 e 18. D: impatto delle strategie di vaccinazione nella frequenza delle verruche genitali associate a HPV 6 e 11.
Un dinamico simile è osservato per la riduzione dei casi di lesioni precancerose CIN III / III, CIN I e verruche genitali (fig. 2b-d). Il modello prevede una riduzione dell’incidenza delle lesioni precancerose CIN II / III dell’85% e dalla Cin I del 79% a lungo termine, e del 46 e 64%, rispettivamente, a 15 anni dopo l’inizio della vaccinazione. Nei primi 15 anni dopo l’introduzione del vaccino (linea di riferimento verticale in Fig. 2b), la strategia di vaccinazione di riferimento (una coorte di ragazze di 11 anni) eviterebbe 23.532 casi di lesioni precancerose CIN / III attribuibili ai tipi di HPV 6 , 11, 16 e 18. Vaccinazione non sistematica (12 24 anni) eviterebbe 71.427 casi aggiuntivi (il 75% dei casi totali evitati) (figura 2b). Come nel caso del cancro cervicale, aggiungere vaccinazione non sistematica a 12 24 anni alla strategia di riferimento (ragazze di 11 anni) anticipare la riduzione dell’incidenza della CIN II / III e della CIN I in 6 anni (figura 2b e c).
La riduzione dell’incidenza delle verruche genitali associate ai tipi HPV 6 e 11 sarebbe il 53% al sesto anno di implementazione della vaccinazione e dell’81% a lungo termine (figura 2D). A breve termine (nei primi 10 anni dopo l’introduzione del vaccino), la strategia di vaccinazione di riferimento (una coorte di ragazze di 11 anni) eviterebbe 58.495 casi di verruche genitali attribuibili ai tipi di VHP 6 e 11. L’aggiuntivo La vaccinazione non sistematica (12 24 anni) eviterebbe 154.459 casi aggiuntivi, il 75% dei casi totali evitava. Questa riduzione sarebbe raggiunta 6 anni prima se anche le ragazze e le donne sono state vaccinate da 12 a 24 anni.Nella figura 2d vediamo che l’incidenza delle verruche genitali aumenterebbe leggermente leggermente dall’inizio della vaccinazione, e quindi riducersi dall’anno 36 e quindi raggiungere un saldo di circa 10.000 casi all’anno. Il leggero aumento del numero di casi all’inizio della vaccinazione è dovuto al fatto che la riduzione della piscina suscettibile nella popolazione non è stata abbastanza grande da sradicare completamente infezioni e malattie. La piscina suscettibile raggiunge infine una soglia critica che si traduce in un leggero e temporaneo incidenza di incidenza, quindi riduce nuovamente. Questo fenomeno di valori di bassa malattia seguita da aumenti nell’incidenza è stato precedentemente descritto in popolazioni vaccinate con gradi di copertura vicino al livello critico necessario per Eradication28,29.
Il modello indica che fino a 90 % Dei casi di malattia evitata nei primi 5 anni sarebbe associato all’infezione da tariffe 6 e 11. La vaccinazione non sistematica aggiuntiva dà luogo a una riduzione maggiore e più breve del numero di casi rispetto alla strategia di vaccinazione sistematica di una coorte di ragazze di 11 anni (figura 2).
Impatto sui costi
La strategia di vaccinazione sistematica delle ragazze di età compresa tra 11, una volta raggiunta per la copertura dell’80% assunta per il modello, lo farebbe essere un costo annuale di 44 milioni di euro. Il costo della strategia che include la vaccinazione non sistematica delle ragazze e delle donne dai 12 ai 24 anni, oltre alla sistematica vaccinazione delle ragazze di età compresa tra 11 anni, sarebbe pari a 113 milioni all’anno durante il periodo di 5 anni di questa strategia ( Considerando il finanziamento del 60% del costo del vaccino da parte del sistema sanitario). Una volta raggiunto lo stato stazionario, la vaccinazione eviterebbe una spesa di 90 milioni di euro all’anno.
a livello globale, la vaccinazione ridurrebbe i costi totali associati alle malattie da parte di HPV 6, 11, 16 e 18. Figura 3A Mostra i costi totali evitati nei primi 20 anni di attuazione della vaccinazione. La vaccinazione non sistematica nelle donne 12 24 anni sarebbe responsabile del 77% dei costi evitati nei primi 10 anni dall’inizio della vaccinazione e del 47% a 20 anni.
A: Costi totali evitati prevenendo le malattie associate al papillomavirus umano (HPV) nei primi 20 anni. B: i costi evitati a causa della prevenzione delle malattie associate ai tipi HPV 16 e 18 e i costi evitati dalla prevenzione delle malattie associate a HPV 6 e 11.
Nei primi 5 anni dall’inizio Dalla vaccinazione, l’88% del costo evitato è associato alla prevenzione dell’infezione HPV 6 e 11 (Fig. 3b). Nei primi 20 anni, la maggior parte dei costi evitati (63%) sono ancora attribuibili alla prevenzione dei casi di lesioni associati alle infezioni HPV 6 e 11, verruche fondamentalmente genitali, a causa del loro periodo di latenza inferiore 30. Tuttavia, a lungo termine, la maggior parte dei costi evitati dalla vaccinazione sono associati alla prevenzione delle lesioni precancerose CIN II / III e il cancro cervicale (Figura 3b).
Discussione
I risultati del modello mostrano che, i risultati del modello A lungo termine, la vaccinazione sistematica di una coorte di ragazze di 11 anni ridurrebbe significativamente l’incidenza delle malattie associate all’infezione da HPV. L’aggiunta di vaccinazione non sistematica di adolescenti e donne tra i 12 ei 24 anni con una copertura relativamente bassa (50% accumulata in 5 anni), è associata a una riduzione precedente ed efficace nell’incidenza di tali malattie. Si osserva inoltre che la prevenzione delle malattie associate ai tipi di HPV 6 e 11 è un fattore importante in relazione all’impatto epidemiologico ed economico complessivo della vaccinazione, in particolare a breve termine, quando il maggiore impatto sulla riduzione dei costi è fondamentalmente il Prevenzione delle verruche genitale e lesioni cin I.
Questi risultati completano l’analisi precedentemente eseguita attraverso l’uso di modelli di coorte.I modelli di trasmissione dinamici si basano su una metodologia diversa e tengono conto sia dei benefici diretti della vaccinazione che di taluni benefici indiretti, come quelli dovuti all’immunità del Gruppo, che non sono prese in considerazione nei modelli di coorte28, 31,32. Hanno anche il vantaggio di essere più appropriati per la valutazione dei programmi di vaccinazione rivolti a popolazioni eterogenee (ad esempio, vaccinazione sistematica di ragazze di età compresa tra 11 anni, combinata con vaccinazione di popolazione non sistematica di 12 24 anni).
Tra i limiti di questa analisi dovrebbe essere notato che è stato effettuato un completo adattamento del modello dinamico al contesto spagnolo. L’adattamento completo avrebbe richiesto una serie di dati non attualmente disponibili per la Spagna, come i dati sul comportamento sessuale, e ciò avrebbe costretto un gran numero di presupposti. L’applicazione del modello adattata per i dati del Regno Unito ai dati spagnoli è conservatori come il programma di screening della popolazione in vigore nel Regno Unito garantisce un’elevata copertura del tempo. Tuttavia, questo tipo di programma di popolazione non esiste attualmente in Spagna.
Un’altra delle limitazioni del modello è che una possibile interazione tra la domanda di vaccinazione e domanda di screening del cancro del collo non è stata analizzata di utero . Cioè, è stato assunto che le donne in Spagna abbiano lo stesso accesso all’assistenza sanitaria, sia per la vaccinazione, lo screening o il trattamento. Questa ipotesi potrebbe sovrastimare i benefici della vaccinazione, nel caso in cui le donne che attualmente abbiano accesso limitato allo screening hanno meno probabilità di essere vaccinate.
La modellazione è stata limitata alla valutazione dell’impatto della vaccinazione nelle malattie cervicali e verruche genitali. Tuttavia, il vaccino tetravalente ha anche dimostrato un’efficacia protettiva contro le lesioni precancerose vulvare e vaginali. Inoltre, l’impatto della protezione incrociata non è stato considerato (protezione contro le malattie associate all’infezione del tipo HPV non inclusa nel vaccino) evidenziato da studi clinici del vaccino e che rappresenta un ulteriore valore di vaccinazione33,34. L’infezione da HPV è stata anche associata a papillomatosi respiratoria ricorrente e tumori di ano, pene, vagina, vulva e testa e collo. Poiché la prova è disponibile, la copertura del modello può essere estesa per incorporare i potenziali effetti della vaccinazione contro questi altri affetti associati a HPV.
In conclusione, i risultati di questo modello mostrano che la vaccinazione di una coorte di ragazze preadolescenti Con il vaccino tetravalente contro HPV (tipi 6, 11, 16 e 18) ridurrebbe significativamente i casi del cancro cervicale, le lesioni precancerose e le verruche genitali, nonché i costi associati a tali malattie. L’aggiunta di vaccinazione non sistematica negli adolescenti e nelle donne fino a 24 anni non inclusa nel programma di vaccinazione sistematica consentirebbe una maggiore riduzione e più a breve termine, malattie e costi associati all’HPV 6, 11, 16 e 18. Il clinico I benefici osservati nei primi anni dopo l’attuazione dei programmi più vaccini sarebbero radunalmente associati alla prevenzione delle verruche genitali associate ai tassi di HPV 6 e 11.