Nota metodologica
Applicazione dei modelli strutturali marginali per stimare gli effetti di Terapia antiretrovirale in 5 coorti di serocvertitori al virus dell’immunodeficienza umana
Modelli strutturali marginali Applicazione per gli effetti della terapia antiretrovirale in 5 coorti di sierconverter
santiago pérez -thyosa, b; Ferrerosy Immacolata, c; Miguel A. Hernand; Gemese
Valencia School of Health Studies (EVES), Valencia, Spagna;
BDEPARTAENT D’INFERMERIA Comunità, Medicina preventiva I Salut Public I História de la Scienza, Universitat D’Alacant, Alacant, Spagna;
Valencian School of Health Studies (EVES), Valencia, Spagna; Dipartimento di Sanità pubblica, Università Miguel Hernández, Alacant, Spagna;
CDPAR REGAMENTO Salute pubblica, Universidad Miguel Hernández, Alacant, Spagna;
DDeparty of Epidemiology, School of Public Health, Harvard University, Boston, Stati Uniti;
Egroup dello studio multicentrico spagnolo dei seroconvertitori (vedere il rapporto completo dei suoi membri nell’allegato)
Questo lavoro è stato finanziato grazie all’aiuto alla ricerca fipse (Fondazione per la ricerca e la prevenzione degli AIDS in Spagna) Integrato dal Ministero della Salute, Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Glaxosmithkline, Merck Sharp e Dohme e Roche), (Fipse 36349/02) e parzialmente a FIS (Fondo per la ricerca sanitaria) (FIS 02/0639) e il Aiuto della Scuola di Studi Sanitari Valenciani (EVES) 2005.
Gestione per corrispondenza
Riepilogo
Obiettivi: metodi convenzionali hanno limiti da regolare per dipendente dal tempo fattori di confusione per valutare l’efficacia della popolazione dei trattamenti negli studi osservazionali. In questo lavoro viene mostrato un nuovo tipo di metodologia, i modelli strutturali marginali (MEM) e l’efficacia della terapia antiretrovirale di grande attività (Targa) sull’incidenza degli aiuti o della morte è stimata.
Soggetti e metodi: I soggetti sono stati identificati senza Targa seguiti dal 1997 sulle coorti di seroconvertitori al virus dell’immunodeficienza umana (HIV) del progetto GEMES (Spagnolo multicentrico Seroconverter Group). Per stimare l’effetto sull’incidenza dell’AIDS o della morte, i parametri di un Mem sono stati ottenuti attraverso una regressione logistica ponderata per la probabilità inversa. La stima dei pesi era basata sul conteggio del CD4, tempo da sieroconversion, sesso, età, categoria di trasmissione e trattamento preliminare.
Risultati: i 917 soggetti ammissibili sono stati seguiti per una media di 3,4 anni, durante i quali sono stati osservati 139 risultati di interesse. Il 42,1% dei partecipanti ha ricevuto Targa durante lo studio. Il tasso relativo è stato 1,01 (intervallo di confidenza (IC) del 95%, 0,68-1,49) mediante un modello Cox non covariabile convenzionale e 0,90 (95% CI, 0,61 -1,32) utilizzando un convenzionale Modello di cox con covariati che cambia nel tempo. Il relativo tasso causale stimato da un MEM era 0,74 (95% CI, 0,49-1.12).
CONCLUSIONI: L’effetto benefico del Targa trovato dalla Mem è ben consolidato, ma i modelli convenzionali non potevano rilevarlo. L’uso di un MEM consentito correttamente la regolazione della variabile CD4, che è allo stesso tempo una variabile di confusione dipendente dal tempo e è influenzata dall’uso precedente del trattamento.
Parole chiave: modelli strutturali marginali. Analisi di sopravvivenza. Efficienza dei trattamenti. AIDS.
Abstract
Obiettivi: metodi standard per valutare l’efficacia della popolazione dei trattamenti negli studi osservazionali ha importanti limiti per l’adeguamento dell’apprezzamento per i confonderi dipendenti dal tempo. In questo documento, descriviamo un approccio metodologico recentemente sviluppato, i modelli strutturali marginali (MSM) e lo usiamo per efficace l’efficacia della terapia antiretrovirale altamente attiva (Haart) su AIDS o Death Inclector.
Soggetti e metodi: Abbiamo analizzato tutti i soggetti seguiti dopo il 1997 come parte del progetto GEMES (acquistato da diverse coorti di sieroconverter HIV in Spagna) e che non avevano usato Haart prima dell’inizio del follow-up. Per stimare l’effetto di Haart sull’AIDS o l’incidenza della morte, abbiamo stimato i parametri di un modello di cox strutturale marginale contenente un modello di regressione logistica ponderata con probabilità inversa. La stima dei pesi era basata sul conteggio del CD4, il tempo da Pooconversion, sesso, età, categoria di trasmissione e trattamento precedente.
Risultati: 917 I soggetti ammissibili sono stati seguiti per una media di 3,4 anni e abbiamo osservato 139 eventi. Il 42,1% dei partecipanti ha ricevuto HART durante lo studio.Il rapporto tasso stimato è stato 1.01 (intervallo di confidenza del 95% (CI), 0,68-1,49) utilizzando un modello Cox senza covariati e 0,90 (95% CI, 0,61-1.32) utilizzando un modello Cox con covariati dipendenti dal tempo. Il rapporto tariffario causale stimato per MSM è stato 0,74, (95% CI, 0,49-1.12).
conclusioni: l’effetto benefico della Haart stimato dal MSM, ma in gran parte perso dai metodi convenzionali, è coerente con i risultati di precedenti studi randomizzati. La MSM è appropriatamente regolata per il conteggio del CD4 covariato dipendente dal tempo, che è sia un confodoltore di tempo variabile che è influenzato dal trattamento precedente.
Parole chiave: modelli strutturali marginali. Analisi di sopravvivenza. Efficacia del trattamento. AIDS.
Introductión
la llamada terapia antirretroviral de gran actividad (Targa) Combina al menos 3 Fármacos, Generalmente un inibidor de la proteasa (IP) O IHIbidor ANALOGO NO NUCLUMENTO DI NUCCHIATO DE LA TRIFFICIO INVERSA (NNRTI) Junto con 2 inibidori Nucleósidos de la Transcriptasa Inversa (NRTI). Dos Ensayos Clínicos Han Mostrado Que La Targa, comparada con un régimen compuesto por 2 nrti1,2, ridurre La incidencia de sida y muerte entre las personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (vih). Sin Embargo, Los Risultato De Esos Ensayos Clínicos de Corta Duración (menos de un Año) Nessun permesso Valuarn La Eficiacia A Largo Plazo de la Targa, UNA Terapia Que Depas ser Tomada de Por Vida. Por Ello, SE Precisan Estudios Observations Longitudinales Para Observation El Efecto de la Targa A Largo Plazo Y Frente A Direttes Estrategias Terapéuticas3-6.
Sin Embargo, La Aplicación de Métodos Estadísticos Convencionals Para Estudios Longitudinals (p. EJ EJ ., Regrersión de Cox Con Variabili Cambiantes en El Tiempo) Puede Proporcionar Stimadores Sesgados del Efecto Causal del Tratamiento7-10. Este Sesgo Aparce Cuando Hay Factors de Riesgo del Evento Que Cambian con El Tiempo, figlio Predictes del Inicio del Tratamiento, y su valoor está afectado por el uso previo de tratamiento. En estudios de targa y sida, un bajo recuento de cd4 es disadación de inicio de tratamiento que se asocia con una menor supervivencia (es arbir, es una variabile de confusión dependiente del tiempo); Además, El RECUENTO DE CD4 ESTÁ AFECTADO POR EL INICIO DEL TRATAMIENTO. El Sesgo de los Métodos Convencionales Aparce Aparce Aun en Ausencia de Confusión Residua (Es Decir, Incluso Si Se Hubieran Medido Todas Las Indicaciones del Tratamiento) Porque SE Debito A Un Ajosse Inapropiado de la Confusión Creda por Variables Dipendes Del Tiempo Afectadas pors el tratamiento previo.
Descripimo un Nuevo Tipo de Metodología, Los Modelleos Estructurals Marginales (Mem), PARO AJUSTAR APROPIADENTE POR VARIABILE DE CONFUSIÓN Diffusioni Dipendessiles del Tiempo Afectodos por el tratamiento previo. Los parámetros de estos modelos se stima mediante ponderazione por probabilidad inverssa. El Artículo muestra non APPLICACIÓN PRÁCTICA DE LOS MEM PARI STACTAR La Efectividad de Targa sobre La incidencia de sida.
sujetos y métodos
Datos
se ha utilizado información Proveniente de las 5 Cohortes de Seroconvertites al Vih del Proyecto Gemi (Grupo de estudio multicéntrico español de seroconvertes) Que hemos descrito con detaliano con anterioridad11. PARO ESTE ANALISIS SE ELIGIÓ A LOS 917 SUJETOS QUE EN ENERO DE 1997, O en El Momento de Suclusión en la coorte si ista había ocurrido con posteruedidad, no habían recibido targa. Las Siguientes Variables SE Midieron Al Inicio del Seguimiento: Sexo, Edad, Uso Devio de Terapia Antorretroviral (No Targa), Tiempo Desde La Seroconversión al Vih, Categoría de Transmisión (Hombres quesienen relaciones sexues con hombres, usuarios de drogas por Vía parenteral, Eterosessuali, Otros), CD4 Y Carge virale. El Seguimiento SE ORGANGIOÓ EN INTERVALOS MENSALEES Y A CADA INTERVALO SE LE ASIGNÓ LA MEDICIÓN MÁS RecENTE DE CD4 Y CARGA virale. El CD4 SE Clasificó en 5 Grupos con Los Siguientes Puntos de Corte (50, 100, 200, 350 célule / μl). La Carga Viral SE Recodificó de Acuerdo con los Puntos de Corte habituali (400, 1.000, 10.000, 100.000 copias por ml). LA VARIABILE CARGA VALIAL NO SE USÓ IT NUESTRO ANÁLISIS PORTO PARRO NESSUNA ESTÁ Distribubile PARO TODOS LOS individui. El Uso de Targa SE Resumió en una variabile Dicotómica con valore 0 para los meses previos al inicio del tratamiento, y 1 par los meses desce el inicio de tratamiento hasta el finale del seguimiento. Por Tanto, Nuestro Análisis Es Pom Intención de Tratar, Es Decir, SE Asume Que Cuando Un Paciente Inicia Targa Permanece Siempre en Ella. SE Analizó El Tiempo Desde El Inicio del Seguimiento Hasta El Primero de los Siguientes Eventos: El Diagnóstico de Sida O Muerte, La Pérdida de Seguimiento, o Septiembre de 2004.
Modelli strutturali marginali
L’obiettivo della nostra analisi è confrontare il tasso di incidenza di AIDS / Death che sarebbe stato osservato, se tutti gli individui avevano avviato Taga all’inizio del follow-up , con il tasso di incidenza di AIDS / Death che sarebbe stato osservato se nessun paziente aveva avviato Taga durante il follow-up. Ognuno di questi tassi descrive una situazione contrafrattaria12 (cioè una situazione che non si è verificata in realtà). Poiché gli effetti causali sono definiti come contrasti di situazioni contrattuali, la ragione di queste 2 tassi è una tariffa relativa causale.
Se l’avvio del tag era stato assegnato casualmente all’inizio del follow-up, il parente Il tasso osservato sarebbe uno stimatore coerente del tasso relativo causale perché i trattati e non trattati sarebbero intercambiabili. Al contrario, negli studi osservazionali la probabilità di ricevere il trattamento di solito si basa sulle caratteristiche del soggetto. I pazienti con trattato non sono solitamente intercambiabili con quelli non trattati, in modo che il tasso relativo osservato non coincida con il relativo tasso causale33. Negli studi farmacoepidemiologici, questo problema è noto come indicazione per indicazione.
Una soluzione al problema della confusione è misurare tutte le caratteristiche dei pazienti che influiscono sulla decisione di trattamento e del rischio di AIDS / MORTE (ad es. Indicazioni di trattamento) per stimare il tasso relativo causale tra i pazienti che hanno gli stessi valori di queste variabili. Questo metodo è noto come stratificazione. I modelli di regressione con covariati sono una versione sofisticata della stratificazione.
Una seconda soluzione al problema della confusione è misurare le stesse caratteristiche dei pazienti per stimare la probabilità che ogni individuo riceva il trattamento (per esempio, ad esempio, Targa o nulla) che ha ricevuto in realtà. Vengono quindi calcolati i pesi del segnale che sono proporzionali all’inverse della probabilità stimata (simile alla ponderazione utilizzata in alcune tecniche di campionamento14). La funzione dei pesi è simulare una “pseudopoboulazione” in cui ogni individuo della popolazione originale è ponderata, in modo che la distribuzione delle caratteristiche dei pazienti sia lo stesso tra i trattati e il non trattato in ogni momento. Cioè, in assenza di confusione residua nella popolazione originale, dei trattati e non trattati sono intercambiabili nella pseudopoliulazione, e non c’è confusione15. Questo metodo è noto come ponderazione di probabilità di inversione o, nella sua forma più elementare, standardizzazione. I parametri dei modelli strutturali marginali sono stimati ponderando mediante probabilità inversa8,13,16.
I due metodi, stratificazione e ponderazione, forniscono stimatori con un’interpretazione causale solo sotto la condizione che le variabili confondentali che hanno stato misurato correttamente. Poiché è impossibile dimostrare la conformità con questa condizione di assenza di confusione residua, gli studi osservazionali non possono garantire la validità causale dei loro stimatori. Tuttavia, i ricercatori possono aumentare la probabilità che la condizione sia soddisfatta se applicano la loro conoscenza di esperti e analisi di studio. Ad esempio, il nostro studio registra e comprende nell’analisi la maggior parte delle variabili dell’indicatore di trattamento che sono anche conosciute fattori di rischio per AIDS.
Sebbene sia la validità della stratificazione e la ponderazione dipendenza da una condizione che non può essere verificata Empiricamente, la ponderazione consente di adattarsi correttamente dalle variabili confondenti che cambiano nel tempo e sono interessate dal trattamento precedente (ad esempio, il conteggio del CD4 nel nostro studio). Metodi basati sulla stratificazione, come i modelli di regressione convenzionali (incluso il modello Cox con variabili che cambiano nel tempo), non consentono di regolare correttamente a queste variabili confondenti, anche se sono state misurate correttamente17. In questo articolo usiamo un modello di COX strutturale marginale per stimare il tasso relativo causale. Per stimare i parametri del modello strutturale marginale di Cox8,13,16, viene utilizzato un processo diviso in 2 stadi.
nella prima fase è stimata per ciascun soggetto la probabilità di iniziare il trattamento in ciascun intervallo ( Un mese, nel nostro caso) utilizzando, ad esempio, una regressione logistica, in cui la variabile di risposta è l’indicatore dell’uso del trattamento e dei covariati sono i fattori di rischio associati all’inizio del trattamento. Ogni soggetto contribuisce con il maggior numero di osservazioni di mesi dall’inizio del follow-up fino all’inizio del trattamento (la probabilità di essere trattata dopo l’inizio del trattamento è 1 sotto il presupposto che i pazienti non lasciano TARGA una volta che la terapia è stata avviata).Queste probabilità vengono utilizzate per stimare i pesi per ogni soggetto e mese.
Nella seconda fase un modello Cox viene regolato con la variabile che cambia nel tempo di Targa e nessuna altra variabile variabile nel tempo, ponderata dal previsto pesi nella fase precedente. Lo stimatore del tasso relativo dell’AIDS / mortalità di questo modello è uno stimatore coerente del tasso relativo causale nelle condizioni di non confusione residua e corretta specifica dei modelli in entrambe le fasi. Per facilitare la programmazione, avvicinarsi al modello di COX ponderato attraverso una regressione logistica ponderata, in cui ogni individuo contribuisce con tante osservazioni dei mesi di follow-up. Il rapporto di probabilità di questa regressione logistica è ben avvicinata dal rischio relativo istantaneo o dal tasso relativo (TR) del modello Cox, poiché il rischio di eventi (AIDS o morte) era inferiore al 10% a intervalli mensili.
Sotto presentiamo una descrizione più dettagliata di questo processo in 2 fasi. Nel nostro studio per ogni osservazione mensile T di ogni individuo I, è disponibile un indicatore di trattamento per il trattamento AI (T) e Li (T) Covariates (CD4 e carico virale), che vengono utilizzati per decidere l’assegnazione del trattamento nel mese T . D’ora in poi, eliminiamo il pedice I di ogni individuo per alleggerire la notazione. Per fare riferimento alla storia di A dall’inizio del follow-up fino al mese, usiamo una barra orizzontale, cioè, Ã (t) = {a (0), a (1) … a (t) }, e lo stesso per L. L (0) rappresenta le misure covariabili all’inizio del follow-up (CD4, carico virale, pre-trattamento, età, sesso e tempo dalla sieroconversion). L (0) è incluso in L (T).
Informalmente, il peso assegnato a un individuo nel mese T è l’inverso della probabilità che l’individuo abbia ricevuto la propria storia di trattamento dall’inizio del follow-up fino al mese t. Questi pesos:
può essere utilizzato per adattarsi dalla confusione che causa le variabili L (T). Il numeratore è, informalmente, la probabilità che l’individuo riceva il trattamento (Targa o nulla) che ha ricevuto veramente durante il mese k.
Tuttavia, i pesi w (t) hanno una variabilità eccessiva, da cosa è consigliabile stabilizzarli. La stabilizzazione può essere ottenuta sostituendo, per ogni mese-mese, numeratore 1 per la probabilità di aver ricevuto la propria cronologia di trattamento dall’inizio del follow-up fino al tempo T senza condizionamento nelle variabili dipendenti dal tempo in L (T). Quindi, il peso stabilizzato è:
per stimare le probabilità sul numeratore di SW (T), regoliamo il modello di regressione logistica:
Dove β0 (T) è modellato, ad esempio, con una spline cubica limitata (nel nostro esempio , Con nodi nella percentuale 20, 40, 60 e 80, utilizzando i valori predefiniti della Stata per 0 e 100 percentili). Il modello è limitato agli intervalli prima dell’inizio del trattamento, A (T 1) = 0, perché per il resto la probabilità di ricevere il trattamento A (T) = 1 è uguale a 1 sotto la nostra assunzione che “una volta trattata, sempre trattato “. Le probabilità stimate da questo modello vengono utilizzate per calcolare la probabilità stimata che un individuo abbia ricevuto la propria cronologia di trattamento L (0) dall’inizio del follow-up fino al mese.
per stimare le probabilità nel Denominatore, supponiamo che la decisione di iniziare il trattamento nel mese T dipenda solo dal valore basale e dal valore più recente di L, cioè, L (0) e L (T) e regolare il modello di regressione logistica:
I nostri risultati erano simili quando usiamo meno ipotesi restrittive, ad esempio, quando il modello incluso L (0) e i tre Valori più recenti L (T), L (T 1) e L (T 2), quindi abbiamo deciso di presentare l’analisi più semplice.
I pesi analogamente, SWC (T) sono stimati per adattarsi I pregiudizi di selezione causati da censura informativa. Per fare ciò, invece di stimare il peso come la probabilità di essere trattati, il peso è stimato come la probabilità di essere censurato. Moltiplicando sia Pesos, SW (T) e SWC (T), ottieni il peso definitivo per ogni mese-mese. Infine, il relativo tasso causale è stimato da un modello ponderato di COX o, in modo approssimativo equivalente, attraverso un modello di regressione logistica ponderata. Gli stimatori dei parametri del modello ponderato sono stimatori coerenti dei parametri di un modello marginale strutturale. Una descrizione formale del modello di Cox strutturale marginale può essere trovato nelle opere di Hernan et al7.18.
Per confrontare i risultati ottenuti con il modello ponderato, sono stati regolati 3 modelli logistici non ponderati.Il primo include il trattamento variabile come dipendente dal tempo, ma nessuna covariata (modello RAW). Il secondo aggiunge al precedente modello L (0), cioè le misure covariabili al momento dell’ingresso nello studio. La terza aggiunge al modello precedente i fattori che cambiano nel tempo L (T). Il modello ponderato include le stesse covariabili come il secondo modello non ponderato. Sono stati stimati i tassi relativi e i loro intervalli di fiducia (CI) del 95%. Nel modello ponderato, la solida varianza è stata utilizzata per adattarsi alla correlazione indotta dai pesi e, pertanto, il 95% della relativa tariffa relativa nel modello ponderato è conservatore (copre più del 95%). Le analisi sono state effettuate attraverso il programma Stata 9.0, e per il modello ponderato le istruzioni sono state seguite da meno et al19.
Risultati
Tabella 1 mostra le caratteristiche dei 917 soggetti ammissibili che sono stati seguiti per una media di 3,4 anni. 139 Risultati di interesse (88 casi di AIDS e 51 morti) sono stati osservati, il che implica un tasso annuo di 4,5 risultati per 100 persone. Durante il follow-up, 388 soggetti (42,1%) avviati Targa, che implica un tasso annuo di incidenza di TARGA di 21.3 per 100 persone; 87 degli eventi sono stati presentati in persone non trattate (incidenza del 4,8%) e 52 in persone trattate (incidenza del 4,3%). Il 39,8% del tempo di follow-up a persona è stato osservato dopo l’inizio del Targa. La Tabella 2 mostra i fattori associati a una maggiore probabilità di inizio di Targa: sesso femminile, non utilizzare un farmaco parenterale, intervallo lungo dall’inizio dell’infezione da HIV e basso livello del CD4 nel follow-up.
Logistica I modelli di regressione per stimare l’avvio e la censura di Targa al mese sono stati utilizzati per stimare pesi stabilizzati. Nella figura 1 viene presentato il tasso relativo (95% CI) utilizzando i vari modelli non ponderati: 1,01 (0,68-1,49) senza covariati, 0,80 (0,54-1,19) con misure variabili nel momento iniziale (sesso, Prima trattamento antiretrovirale, CD4 basale, età, tempo dalla seroconversion) e 0,90 (0,61-1.32) con misure covariabili nel momento iniziale e cambiamento nel tempo (CD4). Il tasso relativo causale (CI del 95%) stimato dal modello ponderato con covariati iniziali era di 0,74 (0,49-1, 12).
Nel modello ponderato non c’era interazione significativa (P = 0,522) tra il Livello iniziale di CD4 e Targa. Il tasso relativo causale (65% CI) era 0,62 (0,26-1.34) per CD4 < 200, da 0,74 (0,38-1, 43) per CD4 200-350, di 1,24 ( 0.56-2.74) per CD4 350-500 e 0,57 (0,25-1.31) per CD4 > 500 all’inizio del follow-up.
Quando i modelli Sono stati adeguati nei 437 soggetti per i quali erano disponibili misurazioni di carico virale, i tassi relativi stimati (95% CI) erano 1,00 (0,68-1,49) nel modello non covariabile, 1.02 (0,63-1,66) nel modello con il cambiamento Variabili nel tempo e 0,54 (0, 24-1,26) nel modello ponderato.
Discussione
Gli studi di coorte osservazionali, come il progetto GEMES, completano le informazioni sull’efficienza Fornito da studi clinici perché riflettono meglio le reali condizioni di applicazione dei trattamenti. L’uso dei modelli strutturali marginali ci ha permesso di stimare l’effetto netto del tag in progressione agli aiuti o alla morte dopo aver regolato correttamente dai fattori confusi dipendenti dal tempo.
Anche se IC I nostri stimatori sono più ampi di quelli Osservato in altri lavori che utilizzavano Mem9,10, la nostra analisi conferma l’effetto benefico del Targa: una riduzione dell’incidenza degli aiuti o della morte del 25% quando i pesi dipendono dalla singola storia del conteggio del CD4 e del 46% quando anche i pesi Dipende dalla singola storia del carico virale dell’HIV. Tuttavia, un modello cox convenzionale (non ponderato) con variabili dipendenti dal tempo stimato una riduzione del solo il 10%. Questo effetto verso la nullità è dovuta in parte al bias di selezione che si verifica quando si verifica una variabile poiché il conteggio CD4, che induce il trattamento e, allo stesso tempo, è influenzato da questo 417.20. I nostri risultati sono coerenti con le stime dell’efficacia della popolazione ottenuta da vari autori3-6 che hanno utilizzato metodi basati sul considerare il periodo del calendario come variabile strumentale di Targa.
Una delle principali sfide del metodo utilizzata è la necessità Per stimare costantemente la probabilità di iniziazione di Targa in ogni intervallo (un mese, nel nostro caso). Ciò richiede la registrazione di longitudinalmente i covariati che i medici e i pazienti utilizzano per decidere l’inizio del trattamento.Nel caso dell’infezione da HIV, le guide di avvio del trattamento sono basate su carichi virali e, soprattutto, nei valori del CD4, che è stata la variabile che cambia nel tempo utilizzato nella nostra analisi principale. Altri fattori che possono essere associati all’inizio del trattamento sono stati anche inclusi nella nostra analisi (sesso, categoria di trasmissione, età, tempo dalla seroconversion) 21. Sebbene altri fattori prognostici prognostici non fossero disponibili, come la comorbilità o altri problemi specifici, riteniamo che i più importanti siano stati inclusi nell’analisi.
per garantire che i nostri stimatori non dipendano da ipotesi non verificabili Per quanto riguarda la nostra capacità di prevedere la probabilità di abbandono del trattamento, adottiamo la convenzione che una volta che il paziente entra nel trattamento, rimane sempre in esso. Un risultato di questa strategia è che le nostre stime sono analoghe a quelle di uno studio clinico con un’analisi dell’intenzione di trattare. Nel nostro studio non sappiamo se ci fossero interruzioni e se questi sono stati motivati dalla scarsa conformità terapeutica o dalla decisione clinica. Negli studi in cui queste informazioni sono disponibili, i modelli strutturali marginali possono utilizzarlo per stimare l’effettiva efficienza del trattamento (non l’effetto per intenzione di trattare), purché la probabilità di interruzione del trattamento possa essere costantemente stimata. È associato al tempo –Dependent Factors di confusione, come il conteggio del CD4.
A differenza di altri lavori precedenti9, non abbiamo trovato una chiara interazione del trattamento con i valori iniziali di CD4 all’inizio dello studio, anche se questo potrebbe essere a causa di differenze nella composizione delle coorti. Una limitazione del nostro lavoro è che quando si confrontano i pazienti trattati e non trattati con Targa, quest’ultimo gruppo comprende trattati con terapia antiretrovirale non definita come TARGA. Quando l’analisi è stata limitata a individui che non avevano ricevuto alcun tipo di terapia antiretrovirale all’inizio del follow-up, la riduzione dell’incidenza dell’AIDS o della morte era del 40% (tasso relativo di 0,61, 95% CI, 0,30 -1, 24). Questo effetto è inferiore a quello precedentemente stimato in una coorte svizzera10, ma bisogna tenere presente che la nostra analisi non può essere regolata dal carico virale (a causa della mancanza di dati) e che la composizione della coorte svizzera è diversa dalla nostra . Mentre la coorte svizzera è formata da soggetti HIV-positivi che ricevono assistenza medica nei centri ospedalieri, Gemes4 include alcune coorti di seroconvertitori selezionati al di fuori dell’ambiente ospedaliero, nei centri di informazione e prevenzione dell’AIDS prima del 1996.
In sintesi, Questo articolo ha presentato un’applicazione della Mem al controllo della confusione da parte di un’indicazione dovuta alle variabili che cambiano in una coorte di pazienti sieropositivi. Sebbene i MEMS consentano di stimare gli effetti causali, anche quando ci sono variabili di confusione dipendenti dal tempo che sono interessate dal trattamento precedente, le ipotesi che questo tipo di modellazione richiede (informazioni affidabili, nessuna variabile di confusione non misurata, senza censura informativa e con una specifica corretta dei modelli) non sono più restrittivi di quelli dei metodi convenzionali. L’applicazione dei Mems in altri settori della ricerca clinica ed epidemiologica aiuterà a valutare le possibilità di questa metodologia per analizzare gli effetti causali sugli studi osservazionali.
Allegato 1. Gruppo di studio multicentrico spagnolo di sietocovers (gemi)
Centro coordinamento, Dipartimento di Salute pubblica, Miguel Hernández University: Julia del Amo, Ildefonso Hernández Aguado. Centro di analisi dei dati, Scuola di Soggiorria di Sanità Valencia: Santiago Pérez-Hoyos, Ferreros Immacolata. Cohorte del Germani dell’ospedale Trias I Pujol de Badalona: Robert Muga, Arantza Sanvicens, Bonaventura Clotet, Jordi Tor. Cohort de Madrid-Sandoval: Jorge del Romero, Paloma Raposo, Carmen Rodríguez, Soledad García, Vicente Soriano e il gruppo di Seroconverter della Comunità di Madrid. Cohorte dei CIP della Comunità Valenciana: Isabel Hurtado, Manoli García de la Hera, Ignacio Alastúre, Josefina Belda, Josep Trullen, Elisa Fernández, Concha Santos, tariffa Teresa. Cohort dei centri di cura dell’Aids e prevenzione di Barcellona. Cohort imsp: Patricia García de Olalla, Joan A. Caylà. Cohort di prigioni della Catalogna: Rafael Guerrero, Andrés Marco. Ospedale Peace Emofilo Coorte: Manolo Quintana, Cristina González. COORTS EMOFILICI DAL VALL D’Hebron Hospital: Isabel Ruiz. Coorti emofiliari da Virgen del Rocío de Sevilla: Rosario Pérez, José Miguel Cisneros. Cohort dell’Istituto di salute pubblica di Navarra: Jesús Castilla.
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