Le traitement du psoriasis a vécu sa plus grande hausse du 2ème dernier. Au cours de cette période, notre compression de la pathogenèse du psoriasis a connu une grande croissance et a conduit au développement de thérapies dirigées très efficaces: les dites agents biologiques1. Ces thérapies ont révolutionné le traitement du psoriasis et ont fourni un nouveau paradigme dans la gestion de cette maladie chronique de grande répercussion dans la vie des patients1.2. Au lieu de l’alternance thérapeutique avec des médicaments différents avec une toxicité cumulée dans l’organe final et des interactions pharmacologiques (cyclosporine, acitutine et méthotrexate), la thérapie biologique peut être utilisée en continu jusqu’à la perte d’efficacité1.
probablement le premier grand grand L’étape a été le développement d’inhibiteurs de facteur de nécrose tumorale (TNF) -α. Le psoriasis a été considéré comme fondamentalement comme une maladie médiée par les lymphocytes thelper / cytotoxic11 (TH / TC1), avec TNF-α comme essentiel de la cytokine principale dans sa pathogénie1. Par la suite, après l’identification de l’interleukine (IL) -12 en tant que médiateur principal de la réponse TH1 dans le psoriasis, le développement d’un nouvel agent biologique contre ladite cytokine a été abordé: l’USTEKINUMAB1,3. IL-12 est une cytokine hétérodimérique composée de 2 sous-unités (P40 et P50) et l’Ustekinumab agit sur la sous-unité P401,3. Ce qui serait alors sauvé, c’est que, lors du blocage de la sous-unité P40, IL-23 a également été inhibé, composé de la même sous-unité P40 et de la sous-unité P19 spécifique de l’IL-23, qui révèle le rôle crucial de l’IL -23 dans la pathogenèse du psoriasis. De cette manière, l’Ustekinumab était, en fait, le premier agent dirigé contre IL-23, bien qu’il ait également inhibé IL-12, qui fournit un nouveau mécanisme d’action pour le traitement du psoriasis, avec un profil de sécurité mieux que celui de TNF -α inhibiteurs et, surtout, avec un régime d’administration beaucoup plus confortable (toutes les 12 semaines). Plus récemment, compte tenu de la reconnaissance de l’importance de l’axe IL-23 / TH17 dans la pathogenèse du psoriasis et celle de l’inflammation causée par l’IL-17 comme la principale voie pathogène, des agents ont été développés contre cette cytokine (Secukinumab, Ixekizumab et Brodalumab) , qui ont montré une efficacité sans précédent, qui a conduit à un changement de paradigme dans le traitement médical du psoriasis, par lequel une autorisation totale ou presque complète est le nouvel objectif thérapeutique1-4. Cependant, cette thérapie est associée à certains problèmes de sécurité, en particulier, la candidose muqueuse (fait qui reflète le rôle clé de l’IL-17 dans la défense muqueuse contre les organismes extracellulaires tels que Candida) et le risque d’aggravation de la maladie inflammatoire intestinale, à partir duquel il est Connu pour augmenter chez les patients atteints de psoriasis1,3-5, c’est pourquoi son utilisation est contre-indiquée chez ces patients. Au cours des dernières années, il est de plus en plus clair que l’axe IL-12 / TH1, contrairement à l’axe IL-23 / TH17, n’a pas de rôle fondamental dans le psoriasis: il y a une augmentation de l’ARNm de la P19 de la peau blessée. contre les non-blessés, alors que aucune différence significative n’a été observée dans l’ARNm de la P35 de l’IL-12. En outre, la prédisposition au développement de la psoriasis est liée à des gènes de l’axe IL-23 / TH17 et non ceux de la VIA IL-12 / TH11.6.
Pour tout cela, divers développements ont commencé à être Agents développés dirigés contre la sous-unité P19 de l’IL-23 pouvant offrir des avantages en termes d’efficacité et de sécurité en ce qui concerne les thérapies biologiques disponibles. Actuellement, l’utilisation d’un inhibiteur sélectif de l’IL-23 (GusElkumab) a déjà été approuvée pour le traitement du psoriasis6,7. À l’heure actuelle, une fois confirmé le rôle crucial de l’axe de l’IL23 / TH17 dans la pathogenèse d’autres maladies immunomédiées, ces agents, ainsi que d’autres (Brazikumab, Mirikizumab), sont dans les essais de phase 2 ou en attente d’être testés pour l’arthrite psoriasique et Crohn3 .8 Maladie.
Les résultats cliniques des essais pour le traitement du psoriasis ont été surprenants. Il a été montré que l’inhibition sélective de l’IL-23 (avec une dose très confortable toutes les 8 à 12 semaines) entraîne une résolution rapide des caractéristiques cliniques et histologiques associées au psoriasis. La supériorité a également été démontrée dans des essais comparatifs (tête à tête) avec Etanercept (Tildrakizumab), Adalimumab (Guselkumab) et Usttekinumab (Risankizumab). Dans certains cas, les taux de réponse semblent être numériquement supérieurs même aux inhibiteurs9-11 de l’IL-17.
Le taux élevé d’efficacité des inhibiteurs de l’IL-23 (principalement guselkumab et risankizab) est susceptible d’être lié à l’effet croissant sur la voie de la pathocine IL-23 / IL-17. IL-23 déploie une action clé dans le développement, la croissance et l’activité des cellules pathogènes TH / TC17 et stimule l’expression de multiples cytokines effectrices; Ainsi, sa neutralisation réduit l’expression des cytokines IL-17A et d’autres cytokines et IL-17F, IL-21 et IL-22, qui interviennent également dans la pathogenèse du psoriasis, bien que dans une moindre mesure1.6, 7. À cela, il est nécessaire d’ajouter que la cible IL-23P19 évite les effets dérivés de l’action sur l’axe IL-12 / TH1, tel que ceux observés avec les inhibiteurs de P40 (par exemple, ustekinumab). L’inhibition de l’IL-12 peut même avoir un effet négatif sur le traitement du psoriasis, comme indiqué dans un modèle imiquimod souris, dans lequel IL-12 exerce une fonction réglementaire en inhibant un IL -17 dirigé vers la lignée de cellules T et initier un programme de transcription de protection limitant l’inflammation de la peau à travers la signalisation du récepteur IL-12 dans les kératinocytes1,6,7.
En outre, contrairement à d’autres agents biologiques, il est interdisant à l’IL-23 peut être associé à une réponse clinique prolongée et soutenue. Dans 2 études cliniques récentes avec Risankizab, des réponses thérapeutiques à relativement long terme10 ont été observées chez certains patients à une seule dose. Dans le procès clinique de la phase 3 avec Gustelkumab, Voyage, 56 des 182 patients regroupant un placebo / retrait au cours de la semaine 28, a continué de maintenir une réponse clinique élevée (PASI 90) en semaine 72. Fait intéressant, le maintien de cette réponse après la Retrait de la drogue, il était associé à la suppression continue de l’IL-17A, IL-17F et IL-22, tandis que la perte de réponse était liée à des niveaux élevés de ces cytokines circulantes12.
ces cliniques à long terme Les réponses peuvent être expliquées en partie par la promotion de la transdiferentiation de la cellule TR de la cellule TR de régulation, qui restaure une fonction de cellule T altérée (décrite par les niveaux relativement élevés de l’ARNm de POXP3 dans des échantillons de biopsies intervenantes obtenues à partir de patients traités avec Risankizumab), ainsi que par l’effet intense du bloc ascendant de l’axe IL-23 / IKL-17, ce qui rend difficile la survie ou le changement phénotypique des cellules TH / TC-17 pathogène, qui réduit l’expression de nombreuses cytokines proinflammatoires qui dépendent de l’IL-23 (IL-17A, IL-17F, IL-21 et IL-22) 1.6,7,10,12.
comme Il est naturel, lorsque nous nous retrouvons avec des drogues si efficaces, des problèmes de sécurité peuvent survenir. Cependant, à ce jour, les données d’essais cliniques n’ont pas révélé des schémas spécifiques d’effets indésirables graves9-11. Une augmentation non significative du taux de malignité, de la tuberculose ou des infections graves9-11 a été observée. Si le blocage de l’axe IL-12 / IFN-γ est évité, ce qui semble ne pas être important dans la pathogenèse du psoriasis, la réponse immunitaire et la surveillance médiée par ledit axe sont préservées. IL-12 est nécessaire pour produire une réponse appropriée de TH1 et peut avoir un rôle potentiel dans la surveillance immunitaire tumorale et en défense de l’hôte contre les agents pathogènes intracellulaires, en raison de son rôle dans la production d’interféron (IFN) -γ des cellules T et de tueur1 naturel cellules. Contrairement au blocage de l’IL-17A, aucune augmentation significative de la candidose n’a été rapportée chez des patients traités avec un agent anti-IL-23P199-11. Le bloc spécifique de l’IL-23 se traduit par une production inférieure d’IL-17A par les cellules TC / TH17, tandis qu’une réponse de cytokine générale adéquate est maintenue, car d’autres cellules productrices de l’IL-17A (cellules mât, cellules lymphoïdes innées et neutrophiles) restent fonctionnelles1 . Il a également été notifié non pas exacerbation ni apparition d’une nouvelle maladie inflammatoire intestinale avec aucun des inhibiteurs de l’IL-239-11; En fait, Risankizab a été testé dans les essais de phase 3 pour le traitement de la maladie de Crohn, avec des résultats prometteurs13. Ces résultats sont cliniquement pertinents, car l’infection contraignée est plus fréquente chez les patients obèses et les patients diabétiques (comorbidités fréquemment associés au psoriasis) et la maladie intestinale inflammatoire est plus fréquente chez les patients psoriasiques que dans la population générale1.
Les inhibiteurs sélectifs de l’IL-23, en particulier de Gruelkumab et de Risankizab, ont montré, à des doses adéquates (toutes les 8 ou 12 semaines, respectivement), des taux de dégagement complets ou presque complètes et, jusqu’à présent, un profil de sécurité acceptable Sans les effets étendus des inhibiteurs de TNF-α sur le système immunitaire, ou ceux exercés par l’USTEKINUMAB sur l’axe IL-12 / TH1, ni les effets secondaires des inhibiteurs de l’IL-17. De plus, chez certains patients, la rémission à long terme de l’activité psoritistique peut commencer à être considérée comme une possibilité. Enfin, des données préliminaires sur l’arthrite psoriastique et la maladie de Crohn sont également prometteuses, si la preuve du monde réel et dans d’autres essais comparatifs corroborent ces conclusions initiales, nous pouvons anticiper que ces agents peuvent prendre le front dans le traitement du psoriasis, en offrant un Alternative au répertoire thérapeutique biologique le plus efficace, sûr et pratique. Ils représentent vraiment un pas en avant dans le traitement des patients atteints de psoriasis, mais aussi avec une arthrite psoriasique et une maladie de Crohn.