Inhibiteurs de Jak: Utilisations en dermatologie. Partie 2: Applications dans le psoriasis, la dermatite atopique et l’autre dermatose | Actes dermo-Sbyiliographiques

Introduction

Dans la partie 1 de cet examen, la famille des Kinases Janus (Jak) et la voie de signalisation intracellulaire ont été décrites de manière détaillée Janus kinase / transducteur de signal et activateur de la transcription (JAK / STAT). Le rôle des inhibiteurs de Jak (Jaki) a été mis en évidence dans le traitement de différentes maladies inflammatoires dermatologiques, examinant spécifiquement les preuves actuelles disponibles dans le vitiligo et l’alopécie Arareata.

Dans la présente partie 2 Un examen de la pathogenèse et du rôle de la voie de la jak / des statistiques dans le psoriasis et la dermatite atopique ainsi que d’autres dermatosis telles que l’hydrosadénite, la dermatomyosite ou la maladie greffée contre les heuls, entre autres.

psoriasis

Bien que l’axe interleukin-23 / interleukin-17 (IL-23 / IL-17) est actuellement considérée comme la principale voie pathogène dans le psoriasis, dans cette maladie, de nombreuses cytokines interviennent, dont certaines transmettent leur signal après la liaison aux récepteurs correspondants via Jak / Stat: Interféron Gamma (IFN-γ), Interféron Alpha (IFN-α), IL-2, IL-6, IL-12, IL-13, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22 et IL-23. Le facteur de nécrose des tumeurs alpha (TNF-α) et d’autres cytokines, tels que IL-17, IL-8 ou celles de la famille IL-1 (IL-1, IL-18, IL-36 et IL-38), ils font ne pas activer directement la JAK / STAT via mais son activité peut être supprimée indirectement en inhibant la voie JAK / STAT1-3.

Une substitution de la signalisation JAK a été démontrée avec une augmentation de l’expression de STAT1 et STAT3 lésions de psoriasis par rapport à la peau saine4-6.

Stat1 est responsable de la transduction du signal de type IFN I (α et β) et de type II (γ) à travers un mécanisme dépendant de JAK1 / JAK2, menant à la production de plusieurs médiateurs proinflammatoires et l’activation et la maturation des cellules dendritiques avec une stimulation des lymphocytes TH1 et TH177,8.

via JAK2 Activation / TYK2 induit par IL-23, Stat3 est impliqué dans l’induction et la différenciation de Th179 cellules. De plus, les cellules TH17 peuvent produire IL-22, responsables de l’hyperplasie épidermique et de la production de peptides antimicrobiens par kératinocytes2,10. STATT3 participe également à la prolifération des kératinocytes grâce à l’activation de JAK1 / JAK2 ou JAK1 / TYK2 induit par IL-611,12. En outre, la Stat3 indirectement active IL-17 à travers l’induction de l’IL-19 et / ou de l’IL-36 par kératinocytes13.

TOFACITINIAIB

TOFACITINIAIB (XELJANZ®, PFIZER) inhibe principalement JAK1 et JAK3. Il est approuvé par la FDA pour le traitement des patients adultes atteints d’arthrite psoriastique (PSA) et pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère à des doses de 5 mg deux fois par jour14. Il a récemment été approuvé pour le traitement de la polyarthrite idiopathique juvénile polyarticulaire chez les enfants de 2 ans ou plus15, ainsi que pour le traitement de la colite ulcéreuse à des doses de 10 mg deux fois par jour pendant 8 semaines et par la suite 5 mg deux fois par jour14,16. TOFACITINIB a démontré une efficacité dans le psoriasis modéré-grave dans les essais de phase II et III.

chez 197 patients traités avec 2 mg de tofacitine, 5 mg et 15 mg deux fois par jour ont été réalisés à 12 semaines une réponse de la région du psoriasis et de la gravité indice 75 (PASI75) de 25%, 41% et 67% respectivement, contre 2% du placebo. 22% des patients ayant reçu le tofacitineib ont atteint une réponse PASI90 la semaine 1217.

dans un dosage de phase III qui comprenait 1106 patients atteints de psoriasis sur la PASI de 12 ou plus montraient la non-infériorité du toofacitine -ib 10 mg / 12h Versus etanercept 50 mg de sous-cupertaneo en semaine 12, avec un taux d’effets indésirables similaire dans les deux groupes18.

dans deux tests de phase III (Pivotement OPT-compris 901 patients et pivotements OPT 2 -AVIT 960 patients-19) , Tofacitine -ib 10 mg / 12h était plus efficace de 5 mg / 12h de la semaine 16, avec un taux de réponse plus élevé de la PASI75 entre les semaines 16 à 28. Parmi les patients atteints de PASI75 dans la semaine 16, 74,1% du groupe de 5 mg / 12h et 79,4 % du groupe 10 mg / 12h a maintenu la réponse à 52 semaines et la plus poursuivie il y a 24 mois. De plus, à 16 semaines de traitement, les deux doses ont produit une amélioration du psoriasis du liant, Pruritos (la différence est devenue évidente un jour après le début du traitement) et l’indice de qualité de la vie de la dermatologie, avec la maintenance de l’amélioration par semaine 5221, 22. En otro ensayo en fase III en la semana 16 se consiguió una respuesta American College of Rheumatology 20 (ACR20) en todos los pacientes con PsA tratados con tofacitinib (5mg/12h o 10mg/12h), y una respuesta ACR50 o ACR70 en más de la moitié. Les réponses sont restées la semaine 5223.

La plupart des effets indésirables présentés étaient légers ou modérés. Dans les groupes de Tofacitine, douze patients avaient un zona d’herpès, bien que l’effet indésirable le plus fréquent était la nasopharyngite19. Deux patients traités avec 10 mg de tofacitine chaque 12h avaient de graves infections (appendicite, pneumonie et pyélonéphrite) dans le pivotement OPT 1, tandis que trois patients ayant reçu le tofacitine 5 mg de 12h ont eu des infections graves (pneumonie, l’herpès zoster, eririsipela) dans le pivotement opt 2. Les deux études Décrire l’augmentation des figurines de cholestérol, la créatine de phosphocinase (CPK) et la diminution de l’hémoglobine.

Les effets indésirables du tofacitine sont similaires avec des doses de 5 mg et 10 mg, avec les cytopénies légères les plus fréquentes, les infections des voies respiratoires supérieures (IRVA ), maux de tête, infection des voies urinaires et diarrhée17,19,19,19,24,25. En octobre 2015, la FDA a rejeté l’autorisation de TOFACITINIB pour le traitement du psoriasis dans des plaques modérées à sévères affirmant que davantage d’études sur leur sécurité à long terme étaient nécessaires26.

TOFACITINIAITIC TOPIQUE

TOFACITINIAITIC TOPIQUE pourrait être une alternative thérapeutique Pour le psoriasis dans des assiettes légères à modérées, avec un profil de sécurité favorable, bien que l’amélioration ait été discrète dans les études publiées. Dans une étude de phase IIA avec 71 patients, des résultats prometteurs ont été trouvés avec une pommade à 2% de TOFACITINIB / 12H. Le pourcentage de changement en ce qui concerne la valeur initiale de la semaine 4 du score de gravité de la plaque cible (TPSS) était statistiquement significatif avec l’onguent tofacitine par rapport au véhicule (minimum carré moyen de -54,4% vs-41, 5%, respectivement) 27 . Par la suite, une étude randomisée multicentrique a été réalisée comprenant 435 patients, dans lesquels le tofacitine dans une pommade de 1% et 2% ont démontré plus d’efficacité que le véhicule du traitement du psoriasis au cours de la semaine 8 (évaluation globale du médecin-pga- 0/1 en 18,6% Pour 2% de toofacitine tous les 24h et 22,5% pour 2% de toofacitine tous les 12h), mais pas au cours de la semaine 12. 8,1% des patients avaient des réactions sur le site d’application, bien que l’incidence la plus élevée soit dans le groupe de véhicules28.

Topical Ruxolitinib

Ruxolitinib, un inhibiteur JAK1 / 2, a été étudié dans le traitement topique du psoriasis. Dans un essai clinique de phase II, 29 patients ont été randomisés pour recevoir une crème de 0,5% ou 1% de la crème à 1,5% ou 1% par jour ou 1,5% deux fois par jour 28 jours, véhicule ou comparateur actif (crème de calcopotriène de 0,005% ou dipropionate de bétaméthasone 0,05%). Le traitement avec la crème au groupe de la poule de 1% et 1,5% était sûr, bien toléré et efficace, avec une réduction de l’épaisseur des assiettes, de l’érythème, de la désamation et de la zone de blessure par rapport au véhicule (réduction de 53% de groupes de traitement contre 32% de le véhicule). Aucune différence significative n’a été trouvée en termes d’efficacité entre le ruxolitineib et les comparateurs actifs29.

Baricine d’oral

BaricineIB, un inhibiteur JAK1 / 2 (Olmiant®, Lilly), est approuvé par la FDA30 et l’Agence européenne des médicaments (EMA ) 31 Pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère avec des doses recommandées de 4 mg par jour. Récemment, il a reçu l’approbation du traitement de la dermatite atopique modérée à sévère31.

a été étudié dans un test de phase IIB pour le traitement du psoriasis dans des plaques modérées à sévères chez 271 patients. La réponse PASI75 de la semaine 12 était significativement plus élevée pour le groupe traité avec 8 mg et 10 mg une fois par jour par rapport au placebo (42,9%, 54,1% et 16,1%, respectivement). Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient des infections, avec un taux d’incidence de 26,5% dans le groupe placebo et de 21,5% pour les groupes de barrique, étant la nasopharyngite la plus courante32.

oral abroachatinib

Abrocotinib (Pfizer) est un Jak1 Inhibiteur qui a été évalué pour le traitement du psoriasis modéré à sévère dans un essai de phase II de 12 semaines, attribuant 59 patients au total pour recevoir au hasard 200 mg / 24h, 400 mg / 24h ou 200 mg / 12h ou placebo pendant 4 semaines. Au cours de la semaine 4, la proportion de patients atteints d’une réponse de PASI75 était de 17% pour le placebo et 200 mg / 24h, 50% pour 400 mg / 24h et 60% pour 200 mg / 12h. Des anomalies d’analyse plus d’analyses (neutropénie, thrombocytopénie, réticula) ont été observées dans le groupe de 200 mg / 12h, mais sans infections graves ni hémorragie associée33.

solcitine -ique oral

Une amélioration du psoritin-dépendant de la dose a été décrite avec le solcititinib (GlaxoSmithKline ), un inhibiteur de Jak1 qui a été testé en phase II. 60 patients ont été inclus et les réponses de PASI75 de 13% ont été observées avec des doses de 100 mg / jour, 25% avec une dose de 200 mg / jour, 57% avec des doses de 400 mg / jour et 0% avec placebo34.

ItaCitineib ORAL ADIPAT

ItaCitineIB Adipate (Incyte Corporation), un inhibiteur de Jak1, a montré une amélioration significative des patients présentant un psoriasis modéré à sévère dans un essai de 12 semaines de phase II qui comprenait 50 patients. Le taux de réponse PASI75 après un mois était de 0%, 11,1%, 0%, 22,2% et 27,7% dans les groupes placebo, ItaCitineib 100 mg / 24h, 200 mg / 24h, 200 mg / 12h et 600 mg / 24h, respectivement. Seules des différences significatives ont été observées avec placebo dans le groupe d’itacultitinib 600 mg un jour35.

oral pefitinib

pefitinib (Smyraf®, Astellas Pharma Inc.) est un inhibiteur Pan-Jak approuvé au Japon pour le traitement de l’arthrite rhumatoïde36 que a démontré l’efficacité dans un essai de phase II chez 124 patients avec le psoriasis de plaques modérées à sévères. Les patients ont reçu un traitement actif (10 mg, 25 mg, 60 mg, 100 mg deux fois par jour ou 50 mg une fois par jour) ou un placebo. L’amélioration moyenne de la surface de la PASI et de la bode (BSA) par rapport à la valeur basale était significativement plus élevée dans tous les groupes de traitement par rapport au groupe placebo à 6 semaines, dépendant de dose37.

Inhibiteurs des enquêtes actuelles TYK2

se concentrer sur les inhibiteurs de TYK2 pour le traitement du psoriasis modéré à sévère.

La proportion de patients atteints de PASI75 à 12 semaines dans un essai de phase II de 267 patients était significativement plus élevé avec le déceeracitine (inhibiteur TYK2, brist Myers squibb) qu’avec placebo (39% à des doses de 3 mg / 24h, 69% à des doses de 3 mg / 12h, 67% à une dose de 6 mg / 12h et 75% à une dose de 12 mg / 24h, contre 7% dans le groupe de colons). Le taux de réponse PASI90 était de 43% à 12 semaines et le taux de réponse PASI100 était de 25% 38. Actuellement, il existe trois essais de phase III en cours avec ce médicament (NCT0403643539, NCT0392442740), l’un d’entre eux le comparant avec Appemilast (NCT0361175141).

fizer), un puissant inhibiteur de TYK2 / JAK1, SE Il évalue comme traitement du psoriasis. Dans un essai dans la phase I, 30 patients atteints de psoriasis dans des plaques modérées à graves ont reçu 30 mg ou 100 mg d’oralement ou un placebo une fois par jour pendant 28 jours. La réponse PGA0 / 1 a été réalisée dans 57,1%, 100% et 0% des cas respectivement42. Son application topique teste actuellement dans un test de phase IIB chez les patients présentant un psoriasis léger à modéré (NCT03850483) 43.

Enfin, un autre inhibiteur TYK2 (PF-06826647, Pfizer) est étudié pour le psoriasis modéré à grave Dans un essai de phase II (NCT0389537244).

La dermatite atopique

La dermatite atopique (DA) est une maladie inflammatoire cutanée avec une réponse immunitaire polarisée avec la prédominance th2 dans sa phase aiguë. La JAK / STAT via joue un rôle essentiel dans la désinscription de la réponse immunitaire dans le DA, y compris la tenue de la réponse TH2, l’activation des éosinophiles, la suppression de la régulation de cellules T (TREG) et la maturation des cellules B, Avec la différenciation des cellules plasmatiques et de la sécrétion d’immunoglobuline E (IgE) qui lie les cellules de mât de la peau et provoque la libération de l’histamine. La réponse TH2 produit également une libération de cytokines pro-inflammatoires et de facteurs proangiogéniques par des cellules épidermiques.

Le DA est associé à une augmentation de la signalisation via JAK1, JAK2, JAK3 et TYK245 (figure 1). JAK1, JAK3 et STATT6 sont des composants de signalisation IL-4 critiques pour la différenciation TH246-48 et la production d’IL-4, IL-5, IL-10 et IL-13. STATT6 régule les gènes impliqués dans la différenciation des cellules TH2 et B, la commutation IgG IgG et la production de molécules du complexe d’histocompatibilité de classe II supérieure. Divers polymorphismes StatT6 ont été liés à une plus grande susceptibilité à la DA et à la présence de niveaux élevés d’IgE49.

-13 / JAK / STAT et via SYK dans la dermatite atopique. Les différents inhibiteurs de JAK et les inhibiteurs de JAK / SYK dans la dermatite atopique sont représentés dans l’image. Les fonctions biologiques d’IL-4 et IL-13 sont médiées par l’Union aux sous-unités IL-4Rα et IL-13Rα1 des récepteurs correspondants. IL-4 se lie à un récepteur de type I comprenant l’IL-4Rα et la chaîne γ du récepteur de cytokine ou à un récepteur de type II configuré par IL-4Rα et IL-13R α1. Ce dernier est le récepteur principal de l’IL-13. L’IL-5 produit à la suite de la polarisation TH2 est jointe à la sous-unité IL-5Rα de son récepteur, formant un complexe avec une sous-unité de signalisation partagée, la chaîne β et induisant la phosphorylation de JAK1 / JAK2 et l’activation de STAT1 , Stat3 et stat5.SYK est rejoint par ses domaines SH2 caractéristiques à l’activation des immunorécepteurs basés sur la tyrosine (ITAM), située dans la région cytoplasmique de divers récepteurs immunologiques, tels que les récepteurs de cellules T, B, NK ou divers récepteurs pour la fraction constante de l’immunoglobuline ( FC) Situé dans les neutrophiles, les mastocytes, les macrophages, les cellules dendritiques et d’autres étirements du système immunitaire. À la suite de cette interaction, d’autres protéines qui transmettent la signalisation de signal

via la signalisation via / div> yl-13 / jak / stat et via SYK dans la dermatite atopique.

Les différents inhibiteurs de la JAK et les inhibiteurs Duels JAK / SYK dans la dermatite atopique sont représentés dans l’image. Les fonctions biologiques d’IL-4 et IL-13 sont médiées par l’Union aux sous-unités IL-4Rα et IL-13Rα1 des récepteurs correspondants. IL-4 se lie à un récepteur de type I comprenant l’IL-4Rα et la chaîne γ du récepteur de cytokine ou à un récepteur de type II configuré par IL-4Rα et IL-13R α1. Ce dernier est le récepteur principal de l’IL-13.

L’IL-5 produit à la suite de la polarisation TH2 est jointe à la sous-unité IL-5Rα de son récepteur, formant un complexe avec une sous-unité de signalisation partagée , la chaîne β et induisant la phosphorylation de JAK1 / JAK2 et l’activation de STAT1, STAT3 et STATT5.

La SYK est jointe par ses domaines SH2 caractéristiques lors de raisons d’activation d’immunorécepteurs à base de tyrosine (ITAM ) Difoshorydated, situé dans la région cytoplasmique de divers récepteurs immunologiques, tels que les récepteurs de cellules T, B, NK ou divers récepteurs pour la fraction constante de l’immunoglobuline (FC) située dans des neutrophiles, des cellules mât, des macrophages, des cellules dendritiques et d’autres étirements de la système immunitaire. À la suite de cette interaction, d’autres protéines qui transmettent les signaux « en aval » sont activées.

dessin créé avec l’aide de bihéraire.com.

(0,26 Mo).

IL-13 / JAK / STATT50 Il est important pour l’intégrité de la barrière cutanée. Il a été démontré que la suppression au moyen d’un jaki non sélectif de l’activation de STAT3 induite par IL-4 / IL-13 améliore la fonction de barrière, favorisant la production de filagrina et de LoricRina51. De plus, IL-4 et IL-13 interviennent également dans le prurit à travers ses interactions avec IL-4Rα et JAK1 dans des neurones sensoriels52.

D’autres facteurs, en plus de l’IL-4, sont importants pour la différenciation TH2 La lymphopoïétine du stroma thymique (TSLP) favorise la différenciation TH2, active les cellules naturelles du tueur (NK) et des basophiles et affecte la maturation de cellules B. Le TSLP se lie à un hétérodimère composé de récepteur TSLP et de récepteur IL-7 alpha et induit JAK1 et JAK2 FRFIRALATION, conduisant à l’activation de STAT1, STAT3 et STAT 553.

Le chemin de la tyrosine kinase (tayrosine kinase de la tayrosine, SYK) est également impliqué dans la pathogenèse de la DA. SYK est une tyrosine kinase cytoplasmique impliquée dans la signalisation des cytokines proinflammatoires et la production de CCL20, qui attire des cellules Th17 sur la peau54.55 (figure 1). L’inhibition de SYK supprime cette activation et détermine un effet anti-inflammatoire, qui peut être synergique avec l’inhibition concomitante de JAK; Des résultats favorables ont été observés avec certains inhibiteurs dual pour le traitement de la DA.

TOFACITINIB

Une étude ouverte avec 6 patients traités avec 5 mg de toofacitine une ou deux fois par jour, en plus du traitement topique, a montré une réduction de la gravité de la marquage de la dermatite atope (ScorAD) de 36,6% en semaine de 8 à 12, et de 12% par semaine 29 sans effets indésirables élevés56.

Sujet TOFACITINIAIB

L’application topique tofacitine à 2% (20 mg / g) Chaque 12h chez 69 patients présentant une légère légère modérée pendant 4 semaines a atteint une réduction de 81,7% dans la zone de l’eczéma et le score d’indice de gravité (EASI) après 4 semaines, contre 29, 9% du placebo. Également amélioré à partir de la première semaine de traitement L’enquêteur d’évaluation mondiale (IGA), le BSA et la prurito57.

BaricineIAIB

BaricineIB (OLUMIANT®, LILLY) a été étudié dans un essai de phase II et de deux essais de phase III Pour modéré à sévère.

a été utilisé de manière concomitante avec la triamcinolone de 0,1% d’actualité pendant 16 semaines dans un dosage de phase II avec 124 patients58. Les patients traités avec des doses de 2 mg et 4 mg amélioraient la gravité de la DA de manière significative par rapport au placebo, avec une amélioration rapide de prurités de la première semaine et de la qualité de vie liée à la santé (HRQol). Dans le groupe traité avec BarickeIB 4 mg réalisé une réponse EASI-50 à 16 semaines 61% des patients, contre 37% dans le groupe placebo.

en deux études de la phase III chez les adultes (Breeze-Ad1 -avec 624 patients-et Breeze-AD2 -Avec 615 patients -) barickeinib amélioré la gravité de DA à 16 semaines et a obtenu une réduction rapide de la prurit de la première couture. Dans Breeze-Ad1 et Breeze-Ad2, ils ont atteint IGA0 / 1 à la semaine 16 4,8% et 4,5% des patients des groupes de placebo, 11,8% et 8,8% des groupes traités avec une barrique 1 mg, 11,4% et 10,6% de ceux traités avec 2 mg de barrique et 13,8% et 13,8% des personnes traitées avec 4 mg de barrique, respectivement59. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la nasopharyngite, les maux de tête et l’élévation du CPK et la sécurité à long terme (NCT0333443560) est en cours d’évaluation.

Récemment barickeinib a reçu l’approbation de EMA pour le traitement des patients atteints de la dermatite modérée à la hausse atopique Patients adultes candidats à un traitement systémique, avec une dose recommandée de 4 mg par jour31.

oral upadacitine

upadacitine (rinvoq®, abbvie) est un inhibiteur approuvé JAK1 pour le traitement de l’arthrite rhumatoïde61. Dans une phase IIB, l’essai clinique, l’efficacité et la sécurité chez les adultes avec des données sérieuses modérées ont été évaluées. 167 patients ont été assignés au hasard pour recevoir trois doses différentes de unadacitine -ib (7,5 mg, 15 mg ou 30 mg quotidiennes) ou un placebo. Le pourcentage moyen de l’amélioration de l’EASI de la semaine 16 en ce qui concerne la valeur basale était supérieure à la placebo pour toutes les doses de unadacitineib (39% pour 7,5 mg, 62% pour 15 mg, 74% pour 30 mg contre 23% dans le placebo du groupe). Une réponse EASI-100 a été observée chez 24% des patients traités avec 30 mg quotidiennement, tandis que non observé chez un patient traité avec placebo.

Les résultats de deux tests de la phase III ont été publiés 1 et mesure 2- qui évaluent l’efficacité et la sécurité de l’upaacitine pour le traitement de DA modéré à sévère chez les adultes et les adolescents (NCT0356929362 et NCT0360742263). Parmi les patients ayant reçu Upadacitine -ib 15 mg -n = 281 (mesure 1) YN = 276 (mesure 2) – Ils ont obtenu EASI75 à la semaine 16 70% / 60%, tandis qu’ils ont fait 80% / 73% de l’OMS a reçu UPADACITINIB 30mg -n = 285 (Mesurer 1) YN = 282 (mesure 2) – et seulement 16% / 13% du groupe placebo -N -N = 281 (mesure 1) Yn = 278 (mesure 2) -. En ce qui concerne l’IGA 0/1, 48% / 39% des patients traités avec l’utéracitine de 15 mg et 62% / 52% de ceux traités avec upadacitineib 30 mg, contre 8% / 5% des groupes placebo. Il y avait une réduction précoce du prurit pour les deux doses, qui a été maintenue une semaine 16. Les effets néfastes observés avec la fréquence étaient l’acné, la nasopharyngite, les infections de voies respiratoires élevées et la céphalea64.65.

Ça évalue la sécurité et la pharmacocinétique de différentes doses de unadacitine dans une population pédiatrique avec SAR grave (NCT0364660466) et un dosage de phase III comparant l’upadacitine -ib avec dupilumab adulte (NCT0373839767). L’abrocitine pourrait être efficace et bien toléré chez les patients présentant des patients atteints de DA modéré à sévère.

Dans une étude de la phase IIB à 12 semaines contrôlée, 269 adultes ont été traitées avec 4 doses quotidiennes (10, 30, 100, 200 mg). Une amélioration significative de l’EASI a été observée à l’égard du placebo uniquement pour 100 et 200 mg par jour (réduction de 59% et 82,6% respectivement contre 35,2% du groupe placebo), avec la réduction du prurit déjà le jour 2 de l’étude68.

Dans un essai de phase III publié récemment, 391 adolescents et adultes ont été traités avec 200 mg ou 100 mg ou un placebo 12 semaines. Une plus grande proportion de patients dans les groupes de 200 mg et de 100 mg par rapport aux groupes abrocytinib. Le placebo a atteint IGA0 / 1 (38,1%, 28,4% et 9,1%, respectivement), EASI75 (61%, 44,5%, 10,4%, respectivement) et EASI90 (37,7%, 23, 9% et 3,9%, respectivement). 65,8% des patients du groupe traité avec 200 mg, 62,7% du groupe traité avec 100 mg et 53,8% du groupe placebo ont présenté des effets indésirables. Les plus fréquents étaient des nausées dans le groupe de 200 mg, la nasopharyngite dans le groupe de 100 mg et une dermatite atopique dans le groupe placebo. Des effets indésirables graves ont été observés dans les groupes d’abrétib de 200 mg, 100 mg et placebo à 1,3%, 3,2% et 1,3% des patients, respectivement. Un cas d’herpangine et de pneumonie dans le groupe de 100 mg d’Abrocotinib était considéré comme étant lié au traitement. Deux patients du groupe traité avec ABROCITIB 200 mg ont développé l’herpès zoster et deux patients du groupe traité avec 100 mg Abrootinib développé l’eczéma herpeticum. De plus, dans le groupe traité avec 200 mg, il y avait une diminution du nombre de plaquettes chez deux patients et la thrombocytopénie chez 5 patients6969.

L’efficacité et la sécurité de l’abrooctitinib sont étudiées dans des adolescents à long terme ( NCT0379667670; NCT0362776771; NCT0342282272).Il y a des études en cours qui comparent l’efficacité orale de l’alocitinib avec dupilumab sous-cutané chez les adultes avec DA (NCT0434536773, NCT0372047074).

Granitine -ib Oral

Gusacitine (ASANA BIOSCIENCIENCES) est un double inhibiteur de VIA JAK et SYK Il répète oralement . Dans un procès de phase IB de 36 patients, l’EASI50 a été réalisée et une diminution de la prurite dans presque toutes à 4 semaines de traitement avec une dose de 20, 40 ou 80 mg. Une réponse EASI75 a été réalisée chez 63% des patients traités avec 40 mg et 50% de ceux traités avec 80 mg tous les 24h, contre 22% du groupe placebo. L’amélioration de l’EASI a été corrélée à une diminution des biomarqueurs cutanés TH2 et TH2275.

Un test de phase de phase contrôlée par placebo pour évaluer l’efficacité et la sécurité d’ASN002 dans des patients modérés à sévère, y compris 220 patients, y compris est conscient des résultats (NCT0353195776).

Topical Ruxolitinib

Dans une étude de phase IIB77, 307 patients présentant une DA légère à modérée ont été randomisés pour recevoir 1,5% de rumesolitine pendant 8 semaines, 1,5% / 24h, 0,5% / 24h ou 0,15% / 24h, véhicule ou 0,1% de crème d’acétonide Triamcinolone tous les 12h pendant 4 semaines. Tous les régimes de RuxolitinIB ont démontré une prestation thérapeutique à la semaine 4, mais qui produisit un changement plus important dans l’EASI était le groupe de Ruxolitinib de 1,5% / 12h (71,6% contre 15,5% du véhicule). Les patients traités avec le ruxolitineib de 1,5% / 12h ou chaque 24h ont présenté une amélioration accrue de l’EASI par rapport au groupe traité avec une triamcinolone de 0,1%, bien que les différences n’étaient pas statistiquement significatives. De plus, le Ruxolitinib a réussi à réduire le prurit rapidement et à maintenir, il a été bien toléré et aucune réaction pertinente n’a été observée sur le site de la demande.

Actuellement, un test en phase I évalue la sécurité et la pharmacocinétique de l’actualité. Ruxolitinib chez les patients pédiatriques (NCT0325764478) et d’autres tests de la phase III comprennent des adolescents (NCT0374563879, NCT0374565180).

Topical Delgocitanib

Delgocitinib (Corectim®, Japon Tobacco / Pharma), un inhibiteur Jak1, Jak2 et Jak3 , il a été développé comme traitement topique de la DA81. Des études sur la phase I et II82.83 ont prouvé le concept d’efficacité thérapeutique en ce qui concerne la gravité de la maladie et de la prurité. L’amélioration de la prurito a été observée après une journée au début de l’application de Delgocitineib, probablement due à l’inhibition de l’IL-31.

Une étude qui évalue l’efficacité et la sécurité du Delgocitinib a récemment été publié 0,5% En pommade chez 158 patients japonais de 16 ans ou plus avec un da modéré à sévère. Le pourcentage de changements moyens de la score EASI à 4 semaines à partir du début était de -44,3% dans le groupe Delgocitinib et de 1,7% dans le groupe qui a appliqué le véhicule, et les résultats ont été maintenus à 24 semaines. Les effets néfastes, principalement légers, dans 4,7% des patients du groupe traité avec le delgocitinib et 1,9% des patients du véhicule appliqué au groupe. L’effet indésirable le plus courant était la nasopharyngite, suivi de l’éruption varicelle de Kaposi et de l’acné84.

0,5% Topical Delgocitintine (Corectim®) a été approuvé au Japon pour le traitement de DA85. Il existe des études en cours d’évaluation des différentes concentrations (NCT0372572286) et y compris les patients pédiatriques (NCT0382690187).

Autre

Il existe une étude en cours en évaluant l’efficacité et la sécurité de Shrart302, un inhibiteur JAK1 (NCT0416289988), pour le traitement de les patients atteints de modéré à sévères. Une autre étude avec du bretelocitine topique pour un léger à modérées est en attente des résultats en attente (NCT03903822) 89.

Autres applications en dermatologie

Les Jakis ont été utilisés pour le traitement d’autres entités dermatologiques réfractaires au traitement dans lequel l’activation de la JAK / STAT Pathway a un rôle clé, comme indiqué dans le tableau 1.

Tableau 1.

Utilisation d’inhibiteurs de Jak dans une autre dermatose. Le tableau montre les études effectuées ou en cours avec des inhibiteurs de Jak pour le traitement de la dermatose différente, les principaux résultats obtenus et la sécurité d’eux. Les preuves disponibles avec Jaki sont principalement basées sur des séries de série, bien qu’il existe des essais cliniques en cours

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maladie
Études résultats Security
Dermatomyosite TOFACITINIB Kurtzman DJB, et al.(2016) 90-N = 3 (2 avec DM classique, 1 avec DM amyopathique) -TOfacitineib 5-10mg / 12h (1 patient hydroxychloroquine concomitant) – réponse clinique à 4 semaines – période de traitement de 9,6 mois – Amélioration moyenne des scores de CDASI de 12 points – Amélioration de prurités de tous les patients – L’ajustement de la force et de la fatigue chez tous les patients atteints de DM classique ne décrit pas les effets indésirables wendel s, et al. (2019) 91-N = 2- Patient A: DM classique avec des calcifications musculaires et sous-cutanées. Traité avec TOFACITINIB 5MG / 12H + MTX 12.5mg / Semaine + PDN 5mg / Day – Patient B: DM classique avec des calcifications et une maladie pulmonaire interstitielle. CDASI 25. Traité avec TOFACITINIB 5MG / 12H – Patient A: Stabilisation des calcifications à 2 semaines. À 28 semaines de calcifications stables ou retournées, sans apparition d’ulcères acratoires B: amélioration des symptômes respiratoires, de la peau et de musculo-squelettique. CDDASI de 10 à 12 semaines. À 28 semaines de CDASI de 3, sans apparition de nouvelles calcifications et amélioration ou stabilisation de la précédente patient: hypercalcémie transitoire et modérée, augmentation de poids B: Augmentation du poids NCT0300264992- Phase I-N = 10 patients atteints de DM réfractaire – TOFACITINIB 11MG / 24H. 12 semaines de traitement avec une période d’extension de 4 semaines n’a pas de résultats aucun résultat oral auxolitineib Hornung T, et al. (2014) 93- N = 1- classique, CDASI = 30- Ruxolitinib 15mg / 12h – CDASI = 0 à 2 mois – récupération de la force musculaire Ne décrivez pas les effets négatifs FOTTER T, ET al. (2020) 94- N = 1- Evolution de 6 ans classique + alopécie Areata 10 ans Evolution – Ruxolitinib 10mg / 12h – 30mg / 24h – 4 mois Amélioration des myalgies, de la force musculaire et des lésions cutanées de la DM. Loisirs de cheveux et sourcils Ne décrivez pas les effets indésirables JALLES C, ET al. (2020) 95- N = 1 – DM classique avec une pneumonie interstitielle interstitielle MDA5 + et rapide progressive 15 mg / 12h + corticostéroïdes 4 mg / 24h – à 9 mois de stabilisation clinique sans signes d’activité de la maladie au musclé le niveau pulmonaire ou cutané a développé un carcinome pulmonaire microcytique et le ruzeolitine D) était Suspendu Oral Ruxolitinib Spoel S, et al. (2014) 96- N = 4 – Les patients atteints d’EICH cutanée réfractaire aux corticostéroïdes et 2 immunosuppresseurs précédents. La zone affecte 50% – orale de Ruxolitib 10 mg / 12h – Réduction de la zone touchée A25% – Réponse en une semaine et une semaine et moyenne Ne décrivez pas les effets indésirables zeiser r, et al. (2015) 97-Étude rétrospective de 19 centres en Europe et aux États-Unis.- 95 patients atteints d’une réfractaire EICH aux corticostéroïdes (ACTE EICH N = 54, EICH Chronic N = 41), tous modérés-graves.-ruzeolitib 5-10mg / 12h – ACUE EICH: Le taux de réponse global était de 81,5% (44/54), dont 25 réponses complètes (46,3%). Temps moyen jusqu’à 1,5 semaines Réponse.- Chronic Eich: 85,4% Taux de réponse global (35/41), réponse partielle de 78% (32/41) et 7,3% de réponse complète (3/41). Moyen jusqu’à une réponse de 3 semaines. Les patients présentant une implication cutanée ont montré une réponse très satisfaisante. cytopénias (55,6% dans le groupe AIGE EICH et 17,1% sur l’EICH chronique) CMV de la réactivation (33,3% dans ACUE EICH et 14,6% en chronique EICH) Sarmiento M, et al. (2017) 98- N = 8- EICH Réfractaire aux corticostéroïdes et à un photofresh extracorporel. 3 patients atteints d’EICH aigus (1 pulmonaire, 2 cutané, 1 multisystem), 5 patients chronique EICCH (3 cutanés) – oral ruzolitinib 10-20mg / jour 85% obtenu la réponse et 50% de réponse complète 2 patients nécessitant une réduction de dose par neutropénie grade 2 Essais: – Phase II: NCT03491215NT03616184- Phase III: NCT02913261NT03112603 Aucun résultat n’a pas de résultats oral itacitineib Essais en carcofase I: NCT03497273Fase II: NCT03846479Fase III: NCT03584516 n’a pas de résultats aucun résultat Topical Ruxolitinib Essais dans CourcyFase II NCT03395340 n’a pas de résultats aucun résultat baricien -ique oral essais de carcofase I / II: NCT02759731 n’a pas de résultats aucun résultat salut Supprimer Dradenitis TOFACITINIB Savage KT et al. (2020) 99- N = 2- Patient A: Stade HS Hurley III. Traité avec TOFACITINIB 5MG / 12H + amoxicilline 500 mg / 12h + cyclosporine 5mg / kg – patient B: HS Hurley Stadium III.TOFACITINIB 5MG / 12H + amoxicilline-clavulanico 3 semaines + azithromycine 1 semaine + mmf 1250 mg / 12h + corticostéroïdes topiques – patient A: une diminution de 4 mois de douleur et du nombre de blessures, permettant ainsi une réduction de la cyclosporine. À 11 mois sans douleur et persistance uniquement des lésions inactives – Patient B: Diminution des hospitalisations, amélioration des ulcères – Patient A. Sans effets indésirables – Patient B: ARPES ZONT à 3 ans de départ oral incb054707 (inhibiteur JAK1)

Essais à Courckefase II: NCT03607487NNT03569371 Aucun résultat Aucun résultat Liquen Flat TOFACITINIB YANG CC, ET al. (2018) 100- Pilier d’avion Liquen N = 10- TOFACITINIB 10-15 mg / jour pour 2-19 mois.- Traitement adjuvant: Triamcinolone (2 patients), HCQ (1 patient), Triamcinolone Intralesional + HCQ (1 patient), Triamcinolone IL + Pommade Tacrolimus (1 patient) – Réponse clinique chez 8 patients (4 en monothérapie et 4 avec traitement adjuvant) – Initial LPPAI 6,22 et après traitement 3.08. Réduction de la LPPAI entre 30 et 94%. 1 augmentation du poids du patient (4,5 kg à 12 mois de démarrage) damsky w, et al. (2020) 101- N = 3 avec réfractaire érossif liquide aux traitements antérieurs (patient 1: prednisone, méthylprédnisolone; patient 2: méthotrexate, mofétil, cyclosporine; patient 3: prednisone, acaitretine) .- TOFACITINIB 5MG / 12H- Le patient 1 reçu Traitement adjuvant avec MTX et PDN 10 mg par jour Patient A: Symptôme et rémission des blessures. En suspendant la récurrence du toofacitine et de la MTX, la réintroduction du tofacitine a été observée à nouveau – patient B: disparition de la douleur et des saignements. Renvoi des blessures.- Patient C: disparition de la douleur. Renvoi des blessures. ne décrit pas les effets indésirables Topical Ruxolitib Essais dans CourcyFase II NCT03697460 n’a pas Résultats n’a pas de résultats Lupus EryTematoso Cutaneo oral RuxolitinIB Wenzel J, et al. (2016) 102- N = 1pacient avec myélofibrose primaire et lupus-ruxolitine -ib 20 mg / 12h Rémission complète des lésions cutanées à 4 mois Ne décrivez pas les effets indésirables Baricite d’oral

Wallace DJ, et al. (2018) 103- Essai de phase II, 24 semaines- N = 314, randomisé au placebo, 2 mg baricketinib / jour ou barrique 4 mg / jour (1: 1: 1) – patients avec eux. 84% avaient une activité muqueuse mesurée par Sledai-2K, bien qu’avec une amélioration significative des lésions cutanées. La salle de classe basale était de 4,2, ce qui pourrait être insuffisant pour trouver des différences entre placebo et groupe de traitement. dans le groupe baricatinib de 4 mg 6% des infections graves, dans le groupe 2 mg 2% et dans le groupe de placebo 1% .Baricitinib a diminué une dose dose dépendante de la dose d’hémoglobine, des neutrophiles et des triglycérides et une augmentation de plaquettes, ck, Cholestérol HDL et cholestérol total oral tofacitinef essais dans Courcks I: NCT03159936 Aucun résultat n’a pas de résultats eczéma chronique Topical Delgocitinib Essais à Courckefase II: NCT036837199NNT02664805 n’a pas de résultats aucun résultat gangrenose pioderma TOFACITINIAIB Gregory MH, et al. (2019) 104- N = 1.- TOFACITINIB 10 mg / 12H oral + infliximab 10 mg / kg (chaque 4 tsemans) à 3 semaines d’ajout de tofacitiques La lésion a été pratiquement durcie ils Ne décrivez pas les effets indésirables Kochar B, et al. (2019) 105- N = 3. Maladie de Crohn et réfractaire PG-Traité avec TOFACITINIB 5-10 mg / 12h pour une arthrite inflammatoire grave – Patient A. À 2 semaines d’amélioration, à 12 semaines Résolution PT-Patient B: PG Murillée complètement à 12 semaines- Patient C: Amélioration des lésions par mois, mais nécessitait une dose accrue à 10 mg / 12h pour une résolution complète Ne décrivez pas les effets indésirables oral ruzolitinib Nasifoglu S, et al. (2018) 106- N = 1- Polycémie Vera Concomitant avec Jak2 muté Amélioration rapide de la PG et à 4 ans de disparition de la blessure Ne décrivez pas les effets indésirables sarcoïdose peau TOFACITINIB Damsky W, et al. (2019) 107-N = 3- TOFACITINIB 5MG / 12H 2 patients présentait une réponse complète1 Le suivi perdu du patient après une amélioration de 96% de CSAMI à 4 mois Décrire les effets indésirables granulome anaire TOFACITINIAITINIB Damsky W, et al.(2019) 107- N = 1- TOFACITINIB 5MG / 12H Réponse complète Ne décrivez pas les effets indésirables

dans les tests de progression obtenus à partir de clinicaltrials.gov108.

CDASI: zone de la maladie cutanée de la dermatomyoseite et de gravité Index; CK: Creatin Kinase; Classi: Indice de la maladie et de la gravité du lupus cutané érythématosus; CMV: cytomégalovirus; CSAMI: activité cutanée de sarcoïdose et instrument de morphologie; DM: dermatomyosite; EICH: maladie greffée contre l’invité; HCQ: hydroxychloroquine; HS: HYDRADÉDENTITE SUPPURATIVE; Les: érythématosus systémique lupus; LPPAI: Indice d’activité de Lichen Popularis; Mmf: mycophénolate mofétil; MTX: méthotrexate; PDN: prednisone; Pg: gangrenosus pioderma; SLEDAI-2K: Index systémique de la maladie lupus érythématosus-2000.

Conclusions

La mégoût de JAK / Les stations pourraient intervenir dans la pathogenèse de nombreuses maladies dermatologiques, y compris le vitiligo, l’alopécie Areata, le psoriasis et la DA. Les Jaki pourraient être utilisés pour traiter simultanément différentes maladies inflammatoires de la peau avec des similitudes pathogènes et des voies de signalisation partagées, avec un profil de sécurité acceptable.

En ce qui concerne le psoriasis modéré à sévère, le toofacitine a été évalué dans les tests de la phase I, II et III, qui montrent l’efficacité, en particulier à des doses de 10 mg / 12h, bien qu’il n’ait pas été approuvé par les comités de réglementation. Les données récentes suggèrent que les inhibiteurs de TYK2 pourraient offrir des résultats prometteurs pour le traitement du psoriasis. L’un d’entre eux, duucecitineib, a montré une efficacité maximale en tant que traitement oral du psoriasis à ce jour. Les options thérapeutiques en DA sont actuellement limitées mais orales et topiques ont démontré des résultats optimistes, avec des réductions de la gravité de la DA et d’une amélioration rapide et marquée de prurités et de la qualité de la vie. Récemment, BarickeIB a été approuvé pour le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère chez les adultes.

Jaki à l’avenir pourrait constituer une véritable alternative thérapeutique pour certaines maladies cutanées inflammatoires. Les inhibiteurs sélectifs ont un profil d’efficacité / de sécurité plus élevé, tandis que les celles non sélectives sont développées principalement de manière locale. L’inhibition de plusieurs signaux, et en particulier de la réponse à l’interféron, pourrait déterminer une plus grande susceptibilité aux infections virales et à la réactivation; Même si l’efficacité / profil de sécurité semble favorable, d’autres études sont exactes pour évaluer les doses optimales afin d’optimiser l’efficacité, la rentabilité et la sécurité à long terme de cette classe thérapeutique dans leurs indications dermatologiques possibles.

Conflit de conflit de intérêt

c. Garcia-Melendo ne déclare aucun conflit d’intérêts.

x. Coveiró a reçu des frais de Novartis, Leo-Pharma et Almirall.

l. Puig a reçu des frais et / ou a participé à des essais cliniques sponsorisés par Abbvie, Almirall, Amgen, Baxalta, Biogen, Boehringer Ingelheim, Celgene, Gebro, Janssen, JS Biocad, Leo-Pharma, Lilly, Merck-Serono, MSD, MyLan, Novartis, Pfizer, Regeneron, Roche, Sandoz, Samsung-Bioepis, Sanofi et UCB.

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