Inflammation et insuffisance cardiaque: une relation complexe et bidirectionnelle (partie I) – Société espagnole de cardiologie

Insuffisance cardiaque (CI) est une entité multidimensionnelle. Dans son développement et sa progression, plusieurs voies physiopathologiques interdépendantes participent. La déréglementation neuroendocrine et la divulgation électromécanique jouent un rôle reconnu et sont la cible de plusieurs thérapies qui ont prouvé améliorer le pronostic de la maladie chez certains patients. Cependant, de de plus en plus la pertinence d’autres moyens, car l’inflammation est de plus en plus identifiée.

Nous portons et complétez cette revue de JACC dans laquelle ce qui est à jour, nous connaissons la relation complexe entre l’inflammation et le cœur de cœur échec (IC). Dans cette première partie, nous détaillerons les routes inflammatoires les plus connues activées dans IC.

Insuffisance cardiaque interaction – Inflammation

La plus grande expression de l’effet de suppression pouvant avoir une inflammation dans Le cœur est évident dans la myocardite. En cela, l’inflammation de la cause virale, toxique et auto-immune, etc., produit un dommage myocardial généralement aigu pouvant détériorer la contractilité et précipiter une boîte IC. Cependant, au-delà de la myocardite, plusieurs études ont identifié que les 2/3 des patients atteints de IC ont des marqueurs d’inflammation élevés. Cette proportion est encore plus élevée chez les patients présentant une décompensation aiguë, elle est plus systématiquement liée à la CI avec la fraction d’éjection ventriculaire gauche (Fevi) préservée et est plus évidente dans des étapes avancées de la maladie. L’inflammation semble jouer un rôle variable dans les différentes formes d’IC et son activation dépendent de son évolution et de la présence d’autres comorbidités.

« Des études multiples ont identifié jusqu’à 2/3 des patients atteints d’IC Ils ont des marqueurs d’inflammation élevés », déclare @JcloCezazor # blogsectuite il

Document de système immunitaire inné

En réponse à la contrainte métabolique, surcharge hémodynamique et hyperactivation neurohormonale , endothélium et myocarde sont capables de libérer des marqueurs de stress qui activent une immunité innée, favorisant ainsi la libération de cytokines proinflammatoires telles que le facteur de nécrose tumorale α (TNFα), l’interleukine 1 (IL-1) et l’interleukine 6 (IL-6). Bien que dans une première insuffisance inflammation favorise l’adaptation de L Système cardiovasculaire à des conditions défavorables, son activation à long terme a un effet deliétique, en évitant la dysfonction endothéliale et cardiaque et l’amélioration de la fibrose et du rénovation défavorable du myocardial.

. @ JCLOPEZAZOR: « En réponse au stress métabolique, surcharge hémodynamique et l’hyperactivation neurohormonale, l’endothélium et le myocarde sont capables de libérer des marqueurs de contrainte qui activent une immunité innée « # blogsectite IT

La figure principale associée à cet examen résume les principales pistes d’inflammation activées dans la CI. L’activation de ces voies favorise le remodelate défavorable ventriculaire et la diminution de la réserve contractile. Ils affectent également la fonction endothéliale et corrélent des paramètres de dysfonctionnement ventriculaire droit et de l’hypertension pulmonaire. Nous les détaillons ci-dessous.

a) Les récepteurs et le type de type de type de péage

L’activation du système immunitaire innée se produit via des récepteurs de type Toll-Type (TLR) et de NOH (NLR) . Sa fonction est de reconnaître les groupes moléculaires avec une structure hautement conservée, des motifs de moléculaires, à travers lesquels l’apoptose cellulaire et activer plusieurs itinéraires inflammatoires dépendent de la carte Kinase et du facteur de transcription nucléaire de KB (NF-KB). Cela produit la libération de cytokines telles que TNFα, IL-1, IL-6 et Gamma Interféron, ainsi que l’activation de macrophages, de neutrophiles et de lymphocytes. Il existe deux groupes de motifs moléculaires: dommages cellulaires ou humides (espèces cytotoxiques endogènes générées dans des cellules endommagées ou soumises à des conditions de contrainte, telles que LDL oxydé, galectine 3 (GAL-3), HSP 60, fibronectine, etc.) et Les motifs associés aux pampogènes (principalement présents dans les bactéries et les virus, tels que la lipopolyse, la peptidoglycane, les fragments d’ARN et l’ADN microbien, etc.).

Le TLR est principalement ancré dans la membrane cellulaire. Les myocardiocytes et l’endothélium expriment principalement les TLR 2, 3 et 4. de tout le TLR, le TLR 4, qui reconnaît la lipopolyse bactérienne et HSP 60, est celui qui a un rôle plus reconnu dans les processus d’inflammation cardiovasculaire. L’activation de TLR 4, dans les modèles animaux, est cruciale dans la myocardite aiguë et dans une inflammation après un infarctus aigu du myocarde.Bien que son activation initiale ait un effet cytoprotectif, sa surexpression à long terme a été liée à des processus rénovés défavorisés et à la dysfonctionnement du myocarde et au développement de CI. L’utilisation d’antagonistes TLR 4 tels que Eritoreán, une analogue de la lipopolyse réduisait la concentration d’IL-1β et IL-6 et d’atténuer l’hypertrophie ventriculaire sur des modèles animaux1.

NLR sont dans le cytoplasme et sont divisés en plusieurs groupes fonctionnels. Parmi eux souligne le rôle de NLR P3 au niveau cardiaque. Le NLR P3 a la fonction principale, recrutant des molécules proinflammatoires à travers la Caspase-1 activer par le clivage protéolytique à l’IL-1β. Son hyperactivation, comme nous le détacherons ci-dessous, a été lié au rénové défavorable du myocardial.

B) Le facteur de nécrose tumorale α

TNFα est la cytokine inflammatoire la mieux connue. Il est principalement sécrété par les cellules du système mononucléaire phagocytaire, mais également par endothélium, myocarde et tissu adipeux, entre autres. Son expression est activée par le facteur nucléaire NF-κB et NFAT. Le TNFα exerce sa fonction en joignant deux récepteurs (TNFR 1 et 2), qui peuvent être trouvés sur la surface de la cellule ou soluble dans le plasma. Le TNFR 1 exprime la constitution dans la plupart des tissus. Grâce à son syndicat au 1 TNFR 1, TNFα Orchestra La libération d’IL-1, IL-6 et d’autres cytokines proinflammatoires, la génération d’espèces d’oxygène réactives et de monoxyde d’azote (NO) et produit des signaux équilibrés de la survie et de la mort cellulaire Le TNFR 2 est essentiellement dans les cellules du système immunitaire. En rejoignant TNFR 2, TNFα Module la prolifération et la différenciation cellulaire. Au niveau cardiovasculaire, à travers un découplage de l’énergie par l’inhibition de la phospholambane et le traitement du calcium du réticulum sarcoplasmique (SERCA), L TNFα a été représenté comme un effet inotrope négatif, induire une dilatation et une dysfonctionnement ventriculaire réversible et encourager la fibrose du myocarde.

Dans des études précliniques, son inhibition a été démontrée pour améliorer la classe Fevi et fonctionnelle. Cependant, deux études chez des patients atteints d’IC systolique dans lesquels un anti-TNFα a été comparé au placebo (renouvellement, qui utilisait Etanercept et attachent, qui utilisait l’infliximab) ne présentaient pas d’avantages cliniques ou de pronostics2.3. De plus, dans l’étude de jointe, le groupe de patients randomisés à l’infliximab à une dose élevée a présenté un taux de revenu plus élevé par IC. Cela semble être expliqué par le fait que TNFα a également un effet cytoprotectrice et antioxydant, étant son inhibition excessive avec des doses plus élevées d’infliximab potentiellement supprimé.

c) le complexe interleukin 1

Le complexe IL-1 comprend principalement IL-1α et IL-1β. Les deux sont libérés sous forme de précurseurs inactifs (Pro-IL-1α et Pro-IL-1β) en réponse à l’activation de TLR et de NLR, TNFα et NF-KB. Après son excision enzymatique, ils rejoignent des récepteurs spécifiques qui médinent leur fonction proinflammatoire: activez la libération de l’IL-6, la synthèse des réactifs de phase aiguë hépatique et de l’apparence de la fièvre. Son effet est inhibé par l’antagoniste du récepteur IL-1 (IL-1RA). À un niveau endothélial, ils augmentent l’adhésion des cellules immunitaires, favorisant leur migration vers des tissus. Sur le myocarde, la fonction systolique et la réserve contractile diminuent à travers le découplage du métabolisme du calcium, inhibant les canaux de calcium de type L, la synthèse de l’ATP et la désensibilisation du myocardiocyte à l’effet des bêta-agonistes. Il affecte également la fonction diastolique par le blocage de la recapture de calcium, ainsi que l’inhibition de la phospholambane et du traitement du calcium du réticule sarcoplasmique (SERCA).

Utilisation d’ANAKINRA, un analogue de l’IL-1RA, chez les patients atteints de Systolic IC Dans de petites études, il a montré contre placebo pour améliorer la fonction systolique et diastolique du myocarde, la consommation d’oxygène et l’efficacité ventilatoire sans montrer de bénéfices sur des variables avec intérêt pronostique. Chez les patients atteints de CI avec conservés Fevi, ANAKINRA a démontré un avantage modeste pour la capacité d’effectuer des exercices à court terme, mais de manière incohérente au suivi moyen et à long terme4.5. Anakinra a également été testé chez les patients présentant des revenus récents par décompensation de CI. Dans l’étude de Rouge-Hart, les patients atteints de revenus IC dans les 2 semaines avant l’inclusion ont été randomisés dans 1: 1: 1 à 2 semaines de traitement avec anakinra, 12 semaines de traitement avec anakinra et placebo.Les patients ayant reçu 12 semaines de traitement avec Anakinra ont présenté un modeste, bien que une augmentation significative de la consommation de crête d’oxygène par rapport aux deux autres groupes (+ 1,6 ml / kg / min), parmi lesquels il n’y avait pas de différences significatives et une mortalité à 24 semaines. Baisse: 6% par rapport à 31% du groupe ANAKINRA 2 semaines, contre 30% du groupe placebo) 6. Bien que ces résultats soient prises avec prudence, suggèrent que le traitement anti-inflammatoire peut nécessiter une durée prolongée pour présenter une prestation.

une augmentation et IL-1β a été objectivé chez les patients atteints d’hématopoyèse clonale de potentiel indéterminé (puce ). La puce est la formation de collecteurs de cellules souches hématopoïétiques de mutations somatiques qui entraînent des sous-populations sanguines génétiquement distinctes dans le même individu. C’est un processus lié à l’âge, étant exceptionnel chez les jeunes, mais relativement fréquents depuis des années (10 à 20% dans plus de 60 à 70 ans). La présence de puce de concomitance avec des facteurs de risque cardiovasculaires classiques a été liée à une augmentation des événements coronaires et des traits7. Plusieurs gènes qui régissent la transcription génétique ont été liés à la présence de puce, parmi lesquels TT2 est impliqué dans la modulation épigénétique. La carence Tet2 dans un modèle murin de CI était liée à un degré de dysfonctionnement du myocardial démontré par des paramètres hémodynamiques et échocardiographiques. Le degré de dysfonctionnement du myocardial a été démontré dépendant de l’activation de l’IL-1β médiée par NLR P38. La puce a également été liée au pronostic de la CI. Dans une étude d’observation des patients atteints d’IC Systolique ischémique, la présence de la puce était associée à une augmentation du risque de décès de la progression et du revenu de la part de la décompensation aiguë9.

Le canakinumab dans un anticorps monoclonal contre IL-1β. Dans l’étude de la chanson démontrée, utilisée chez des patients atteints d’antécédents d’infarctus myocardiques aiguës, réduisent la concentration de la protéine C réactive C (PCR) et des événements cardiovasculaires majeurs contre placebo. Deux analyses complémentaires de cette étude ont des résultats très intéressants. Le premier a analysé la manière dont la réponse à Canakinumab a influencé l’incidence de CI dans le suivi. Il a montré des patients qui ont répondu à Canakinumab (niveaux de PCR en dessous de 2 ng / ml), qu’il s’agisse de diagnostiquer un diagnostic préalable de la CI, a connu une réduction de revenu par IC et la mort en raison de la cause de la cause10. Dans la seconde, il a été objecté que l’effet de Canakinumab était plus élevé dans la cohorte des patients atteints de déficit TT2 (total de 3%): ils ont présenté une réduction de 64% de l’incidence des événements cardiovasculaires, contre 15% de la cohorte totale11.

D) Interleukin 6

IL-6 est produit principalement par des cellules du système immunitaire, de l’endothélium et des adipocytes. Sa libération est activée par IL-1β et TNFα via NF-κB. Entre autres effets, il stimule l’expansion clonale des lymphocytes T et la différenciation des lymphocytes B et est la principale responsable de la fièvre, de l’anorexie et de l’asthénie qui accompagnent les syndromes inflammatoires aiguës. En outre, il s’agit de la principale stimulue pour la libération de PCR et d’autres réactifs de phase aiguë par des hépatocytes. Bien que chez les jeunes individus, il produit des réponses équilibrées pro et anti-inflammatoires, à l’âge avancé, un effet à prédominance proinflammatoire a été présenté fortement dépendant de la présence de polymorphismes alléliques multiples. Plusieurs études sur des modèles animaux ont démontré leur effet delétéral au niveau cardiovasculaire: la perfusion de l’IL-6 produit un dysfonctionnement ventriculaire réversible, augmente le réservoir interstitiel de collagène et favorise l’hypertrophie ventriculaire. L’enregistrement BIOSTAT-CHF comprenait 2 329 patients atteints d’IC principalement avec des niveaux de Fevi et IL-6 déprimés. Il a montré que 56% des patients avaient un IL-6 élevé. En outre, une élévation liée à l’IL-6 avec l’âge, conservée du Fevi, une incidence supérieure de fibrillation auriculaire, une tolérance pire à l’exercice, une fonction rénale pire, une concentration plus élevée de NT-PRNP, moins de concentration d’hémoglobine et de déficit de fer accru. En outre, l’augmentation de l’IL-6 a montré de prédire de manière indépendante, la mortalité et la rentrée par IC12.

IL-6 interfère également avec d’autres systèmes étroitement liés à IC et à son pronostic. Induit l’expression de l’hépcidine qui, à travers l’inhibition de la ferrroportine 1, bloque l’absorption de fer au niveau muqueuse gastro-intestinal en favorisant l’anémie associée à une inflammation chronique. Il a un effet direct sur le métabolisme phosphocalcal, favorisant l’ostéoporose. Cela a également une influence sur la fonction rénale, car elle diminue la sensibilité aux diurétiques.Des concentrations élevées d’IL-6 dans l’urine ont été liées à une réplosorption de sodium supérieure au niveau du tubule distal et à une fonction rénale pire.

Il y a plusieurs anticorps monoclonaux contre IL-6, le TOCILIZUMAB étant mieux connu. . Bien que non spécifiquement utilisé chez les patients IC, l’effet de TOCILIZUMAB a été évalué sur des paramètres cardiaques chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, où il a été démontré qu’il a été démontré pour augmenter la Fevi, la souche radiale et la diminution de l’hypertrophie ventriculaire13.

E ) La galectine 3

GAL-3 est une lectine liée à la fonction macrophagique et aux neutrophiles impliquées dans les processus d’adhérence, la différenciation et l’apoptose cellulaire. Il est exprimé localement dans le cœur, le rein, l’endothélium et les macrophages. Au niveau du coeur, son expression est faible dans des conditions normales. Cependant, il augmente sa libération de forme marquée chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires en réponse à la NF-κB, favorisant l’activation de NLD et de la TLR (un marqueur de contrainte cellulaire), un recrutement de cellules inflammatoires, une fibrose interstitielle et une hypertrophie des myocardiocytes. Ses niveaux sont corrélés à d’autres marqueurs d’inflammation, tels que la métalloprotéinase à matrix 3 et la protéine chimiotactique monocytaire 1 (MCP-1).

Le GAL-3 a un papier reconnu dans IC. Ses niveaux ont été corrélés avec des marqueurs échocardiographiques de dysfonctionnement diastolique, de dysfonctionnement ventriculaire droit et de la gravité de certaines valvulopathies. Il a démontré une valeur pour prédire les effets indésirables et la mortalité chez les patients atteints de CI aigu, une valeur prédictive supérieure à celle du NT-ProBNP. Sa mesure en série prédit également l’apparition de paramètres de remodelage ventriculaires et la progression de la symptomatologie. Les faibles niveaux (moins de 20 ng / ml) sont associés à une incidence inférieure d’événements cardiovasculaires et d’amélioration de la fonction ventriculaire. En outre, l’emploi dans des modèles animaux d’inhibiteurs de Gal-3 empêche la fibrose et le rénovation défavorable du myocardial.

F) Superfamily de IL-12

est principalement intégré par il- 12 et il-23. Sa fonction est modulaire la réponse immunitaire, servant de pont entre une immunité innée et une adaptation. IL-12 stimule la réponse médiée par les lymphocytes collaborants, produisant une activation de l’immunité cytotoxique cellulaire. IL-23 améliore l’activation de la réponse des lymphocytes Th17, impliquée dans les processus inflammatoires chroniques. Les modèles animaux reconnaissent le rôle de l’IL-23 dans le développement de la myocardite auto-immune et de la réponse inflammatoire postinfarm, ainsi que sur l’activation du rénovation défavorable du myocardial. Cependant, le rôle de l’IL-12 n’est pas clair, car alors que certaines études indiquent un rôle délétère, d’autres attribuent une fonction protectrice. L’anticorps monoclonal par rapport à l’IL-12 et à l’IL-23, Ustekinumab, est utilisé principalement dans le psoriasis et la maladie inflammatoire intestinale. Dans un essai clinique de 150 patients atteints de psoriasis, Ustekinumab s’est avéré s’améliorer avec une fonction ventriculaire gauche plus importante (contrainte longitudinale et couple ventriculaire et la réserve coronaire par rapport à etanercept (anti-TNFα) et de la cyclosporine. En outre, il a produit une réduction plus importante de l’IL-6 et du NT-ProBNP14.

Rôle de l’immunité adaptative

L’immunité adaptative englobe l’activation des lymphocytes contre une reconnaissance antigénique spécifique. Il est capable de démarrer des voies d’immunomodulation complexes destinées à celles d’immunité innée, formant un cadre interdépendant et régulé de manière exquise.

a) Activation des lymphocytes

dans les modèles animaux IC, activation des lymphocytes Après des dommages myocardiques aiguës favorise la protection et la récupération cardiaque. Cependant, à long terme semble contribuer à la dysfonction défavorable et ventriculaire. La polarisation de la réponse des lymphocytes semble être un facteur déterminant: le remodelage défavorable du myocardial a été lié à l’augmentation des lymphocytes T-CD 4+ et non avec CD 8 + 15.

. @ Jclopezzor:  » La polarisation de la réponse des lymphocytes semble être un facteur déterminant: le myocardial indésirable rénové a été lié à l’augmentation des lymphocytes T-CD 4+ et non avec CD 8+ « # Blogsectuite IT

B) Autoanticodies Cardiaques

Les antigènes génériques ne sont pas détectés comme étrangers par notre corps en raison de la présence de mécanismes divers qui inactivent ou éliminent des clones spécifiques de lymphocytes qui les reconnaissent. À cela s’appelle la tolérance immunologique. Un échec dans les voies immunologues. conduit à la formation de lymphocytes autoréactifs, capables d’agir contre des antigènes propres.Les anticorps cardiaques organospécifiques sont dirigés contre des antigènes cardiaques tels que Trooponine I, la laminine, la myosine, le traitement de sodium et du potassium, les récepteurs β1 adrénergiques et les protéines mitochondriales, entre autres. Ils ont été principalement liés à la myocardite et à la cardiomyopathie dilatée, les processus dans lesquels il est produit, par une augmentation de la cytolyse du myocardial, une augmentation de l’exposition de lymphocytes B à ces antigènes. Sa présence est exceptionnelle chez une population saine, mais est détectée chez 60% des patients atteints de myocardite, pouvant atteindre 70% des patients atteints d’IC avancé et jusqu’à 90% de ceux qui sont soutenus par une assistance ventriculaire. Ils ont prouvé qu’ils prédisaient l’évolution vers Ic dans des personnes asymptomatiques avec des proches avec une cardiomyopathie dilatée et leur purification d’immunoadsorption ou de plasma améliorent les paramètres hémodynamiques et le Fevi dans de petites études cliniques.

TLR semble également jouer un rôle dans la génération de Linfocytes B autocorraxive. L’augmentation de la TLR sur le lymphocyte b induit sa différenciation et sa survie, mais son activation persistante favorise la formation de lymphocytes auto-réactives et de la libération d’auto-anticorps.

c) les chaînes légères d’immunoglobulines

p > Les chaînes Light Kappa et Lambda sont sécrétées par des lymphocytes b matures. Ils intègrent les chaînes légères d’immunoglobulines, mais elle a également la possibilité d’activer des itinéraires inflammatoires spécifiques sous leur forme libre. Il y a une élévation polyclonale de ses concentrations dans les processus inflammatoires chroniques. Dans les modèles animaux, il a été démontré que de fortes concentrations de chaînes légères induisent une fibrose myocarde. En outre, dans une étude prospective, les patients précédemment identifiés ont récemment entré par la CI avec pronostic pire-terme1616.

référence

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Inflammation et insuffisance cardiaque: un rapport complexe et bidirectionnel (et II)