Cristina Morales Torres
Cancer Epigenetics Laboratory, o Francis Crick Institute, 1 Midland Road, London NW1 1AT, Reino Unido.
O cancro é unha enfermidade clonal que xorde dunha única cela. Esta célula acumula mutacións xenéticas ou cambios epigenéticos, que inducen un cambio no seu patrón de expresión, activando oncogenes e inactivando os xenes supresores do tumor. Como resultado, a célula en cuestión adquire a capacidade de prolified prolifícase e sobrevive o dano celular, causando a formación dun tumor. Non obstante, a maioría dos cancros caracterízanse por presentar unha gran heteroxeneidade intratumoral, incluíndo varias subpoboas celulares con diferentes fenotipos e propiedades biolóxicas (FINGÚN1).
A heteroxeneidade intratumoral que observamos é unha consecuencia da variedade xenética intercelular ea interacción destas células co microambiente que os rodea , Capaz de inducir cambios fenotípicos a través de mecanismos non xenéticos. A combinación de cambios intrínsecos e extrínsecos nas células durante o crecemento do tumor xera subgrupos de células funcionalmente diferentes que contribúen de forma diferente ao mantemento do tumor.
unha mellor comprensión dos mecanismos responsables de iniciar e manter a heteroxeneidade do tumoral en células cancerosas dun Tumor, é a clave para deseñar estratexias de tratamento máis específicas e eficaces.
En moitos tipos de cancro fenotípica e heteroxeneidade funcional está asociada a diferentes estados de diferenciación celular, o que suxire que cambia a epigenética durante o crecemento do tumor que poderían establecer celulares Xerarquías na masa neoplásica, afectando o potencial proliferativo a longo prazo das células cancerosas. Segundo isto, o noso interese céntrase en elucidar os mecanismos epigenéticos implicados na determinación de cales células preservar potencial proliferativo ilimitada e, polo tanto, a posibilidade de manter o crecemento do tumor a longo prazo, e as células ao contrario, perden esta habilidade a través dun proceso de diferenciación.
O noso traballo divulga que os diferentes tipos de cancro presentan unha gran heteroxeneidade na expresión dunha proteína conector de cromatina: Hang H1.0. En células capaces de auto-renovación a longo prazo e con potencial tumorigénico, a expresión de H1.0 é fortemente reducida, mentres que as células non tumorigénicas teñen altos niveis.
A análise combinada de conxuntos de datos, pertencente a pacientes con varios tipos de cancro e alteracións experimentais do lugar de H1.0 (H1F0) nas células tumorales, revela que o patrón de expresión heteroxénea de H1.0 é en parte debido ao diferente grao de metilación dunha rexión Enhancer (potenciadora ), que modula dinamicamente a expresión H1.0 dentro dos tumores.
Usando un sistema controlado para modelar a heteroxeneidade intratumoral funcional (Scaffidi et al., 2011), demostramos que o mantemento do potencial tumoral das células require o silenciamento de H1.0 para evitar a perda de capacidade proliferativa ilimitada a través da diferenciación.
Mecánicamente, o silenciamento de H1.0 implica o Deestabi Ling da interacción entre o ADN e os nucleosomas en rexións ricas en adeninas e gorros (AT), ea activación coordinada de longos conxuntos de xenes, veciños entre eles, o que resulta na activación de programas transcriptiones que sustentan a auto-renovación das células cancerosas e a activación dos efectos de pista oncogénica. Imaxe: Base de datos de proteínas-1AOI, exhibida con Qutemol ().
Unha observación importante é iso Os cambios na expresión xénica inducidos pola perda de expresión de H1.0 son reversibles e a configuración epigenética que restrinxe o potencial proliferativo das células, é restaurado cando se volve a expresar a H1.0.
En varios tipos de cancro, de acordo coa inhibición da auto-renovación das células canceríxenas producidas pola expresión de H1.0, os pacientes que expresan niveis reducidos de H1.0 tamén teñen unha peor evolución que os pacientes que expresen a alta Niveis de H1.0.
En resumo, os nosos resultados revelan determinantes epigenéticos das células responsables de apoiar tumores e identifican un compoñente integral da cromatina como un regulador significativo dos estados de diferenciación celular nos tumores. Propoñemos que só as células insensibles ata os signos de diferenciación extracelular, capaces de silenciar permanentemente H1.0, poden actuar como células nai de cancro, auto-renovación e manter o crecemento do tumor e que este mecanismo está presente en varios tipos de cancro.
Co aspecto de propósitos terapéuticos futuros, os nosos resultados suxiren que podería ser beneficioso para desenvolver tratamentos destinados a restaurar a expresión de H1.0 en todas as células cancerosas, que poderían potenciar o proceso de diferenciación celular que ocorre naturalmente durante o crecemento do tumor , evitando a proliferación a longo prazo das células tumorais.
Traballo orixinal: torres cm, et al. A histona de ligazón H1.0 xera heteroxeneidade intratumor epigenética e funcional. Ciencia 2016 SEP 30; 353 (6307). Doi: 10.1126 / Science.AAF1644