Tratamento antigripal: medicamentos utilizados actualmente e novos axentes en desenvolvemento | Arquivos de bronconumoloxía

MBX2329

TD

ribavirin

e características xerais do virus da gripe

Os virus da gripe pertencen á familia Orthomyxoviridae e están clasificados como A, B ou C . A gripe Un virus circulante en varios e Especies como humanos, equino, porcina e aves, mentres que os de tipo B afectan só aos seres humanos. A imaxe gripal causada por tipos A e B é indistinguível; Pola contra, o C provoca síntomas respiratorios leves8-10.

A estrutura do virus da gripe consta dun sobre lípido que provén da célula hóspede e leva a glicoproteínas hemaglutinina (ha) e neuraminidasa (NA) Os antíxenos de superficie utilizados para clasificar os virus (por exemplo, H1N1, H3N2, H5N1).Na membrana, tamén se atopan as proteínas de matriz M2 e M1, mentres que no centro da partícula viral hai o complexo ribonucleoproteico (segmentos de ARN viral e proteínas de polimerasa básica 1, polimerase básica 2 e polimerasa ácida), nucleoproteína (NP), nuclear Proteína de exportación e proteína non estrutural 2. O xenoma é o ARN dunha cadea única e segmentado en 8 partes, que dan lugar a entre 8 e 12 proteínas do virus11-16.

o ciclo viral

o anclaje a A célula hóspede é dada a través da unión do virus co ácido sialico das glicoproteínas ou glucolípidos da membrana celular17. As especies de influenza que afectan os seres humanos recoñecer preferentemente o ácido siálico conectado a galactosa por unha α2.6 (SA α2.6gal), que abunda nas células epiteliais do tract18,19 respiratoria. Unha vez que o virus únese ao receptor de membrana, introduza a célula anfitriona por endocitosis e é liberada en citoplasma celular que fusiona a súa membrana co endosoma. HA Viral é fundamental neste paso, xa que sendo acentuado por proteases do Invitado20,21 expón unha rexión coñecida como “péptido de fusión” que interactúa coa membrana do endosoma e determina a membrana das membranas, liberando os contidos do virión en Cytoplasma Cell22-24. Un paso importante para este proceso é a acidificación do endosoma que se produce a través dunha canle de ión formada pola proteína viral M2. A través desta canle, os protóns ingresan e favorecen a separación da proteína matriz M1 eo complexo ribonucleoproteico do virus, que se libera no citoplasma para a posterior importación nuclear25-27. Unha vez no núcleo, o ARN viral transcribe a ARN Messenger (ARNm), que é poliadenilado, un feito fundamental para a expresión das proteínas virales28. A tradución das proteínas virales é realizada pola maquinaria de células hóspede, e unha vez que as proteínas de PA sintetizadas, PB e NP son importadas ao kernel para facilitar a transcrición e replicación do ARN viral. Os complexos de ribonucleoproteína son entón exportados desde o núcleo, para o que a proteína non estrutural 2, a proteína de exportación nuclear e M1 son fundamentais. As proteínas virales teñen, na e m2 son glicosilados no retículo endoplasmático e transportan a través da rede Golgi á membrana celular29. As ribonucleoproteínas e os 8 segmentos virales unha vez transportados á membrana celular están empaquetados para xerar os novos brotes virales. Varias proteínas estruturais do virus, como NA e M2, contribúen ao proceso de brote debido á súa interacción coa membrana lipídica celular29. O proceso remata cando as membranas son membradas na base do brote e o virus é eliminado pola acción da na, que cataliza a eliminación do ácido sialico da superficie glicoproteínas30.

terapéuticharm actualmente usado

de As 5 drogas anti-gripe dispoñibles actualmente, só 3 son recomendadas por Estados Unidos, a administración de drogas e drogas para esta tempada: Oseltamivir (Tamiflu®) por inhalación oral, Zanamivir (Relenza®) a través de inhalación e peramivir (Rapivab®) a través de Via intravenosa, todo inhibidores da NA31. Os inhibidores da canle M2 Ion, Amantadine e Rimantidine, non se recomendan que os virus circulantes teñan unha gran taxa de resistencia a estes e que non teñen efecto sobre o tipo de gripe tipo B ou C32.

Inhibidores de canle iónico M2

Os derivados de Adamantane, como Amantadine e Rimantadine, son drogas con un efecto anti-gripe coñecido e foron a primeira opción para o tratamento da gripe durante moitos anos. A súa acción consiste en unir a un peto específico de proteína viral M2, estabilizando a súa conformación pechada e impedindo que despois da fusión, o virus pode liberar o complexo ribonucleoproteico ao citoplasma para avanzar co ciclo viral33. Tamén se demostrou que Amantadine pode afectar o pH das vesículas que transportan glicoproteínas virales, interferindo así co proceso de montaxe34.

Por mor da resistencia viral a estas drogas, desenvolvéronse novos compostos estruturais, tales como azoloadamantanos35,36. Non obstante, non hai medicamentos deste grupo con actividade comprobada contra todos os virus circulantes resistentes a Amantadine.

Os inhibidores de neuraminidasa

teñen actividade contra a gripe A e B; Oseltamivir e Zanamivir son os máis antigos, e os de novas xeracións son peramivir e laninamivir. Estas drogas impiden a escisión do ácido sialico inhibindo a liberación do virión, impedindo que as novas partículas virales se estendan a outras celas37.A resistencia global aos inhibidores da NA é inferior ao 2% dos virus circulantes en 2013-2014; Non obstante, identificáronse virus nas comunidades localizadas (Xapón, China, Australia) que teñen unha alta resistencia a estas drogas38. O desenvolvemento de novas moléculas inhibitorias é prometedor, con actividade contra as cepas resistentes ás drogas actualmente dispoñible39-42.

Nas prácticas clínicas na inhibidores da NA son os únicos antigrículos recomendados actualmente; Entre eles, oseltamivir é o máis utilizado, dada a súa boa biodisponibilidade para o uso oral. Non obstante, hai un intenso debate sobre a interpretación dos estudos clínicos que garanten a súa eficacia. Unha meta-análise realizada polo Grupo Cochrane en 2014 mostrou un modesto beneficio de tratamento con Oseltamivir en casos de lixeira gripe, cunha redución da duración de síntomas de 7 a 6,3 días en adultos e unha redución de síntomas en nenos saudables; Non obstante, non mostre beneficio en nenos asmáticos. A taxa de hospitalización dos pacientes con oseltamivir era similar á de non tratada43. A partir dunha meta-análise publicada en Lancet en 2015 xorde que para os pequenos casos de infección confirmada de gripe, o tratamento con Oseltamivir diminúe o tempo de síntomas, baixas infeccións respiratorias e admisión hospitalaria. En ambos estudos, náuseas e vómitos son reportados como efectos secundarios principais44. En canto ás setas presentacións da gripe, aínda que non hai traballo clínico aleatorizado, os estudos de observación indican un beneficio do uso de Oseltamivir cunha redución significativa da taxa de mortalidade por casos graves45-47. As directrices de práctica clínica recomendan o inicio do inicio dos antivirales para o tratamento de casos graves de gripe confirmada que requiren hospitalización ou en pacientes en risco de complicacións graves, como nenos menores de 2 ou superiores a 65 anos, transportistas de enfermidade pulmonar crónica, inmunosuprimidos, mórbidos Obese, embarazadas ou Puerpera a menos de 2 semanas. A quimioprophylaxis pode considerarse en persoas con alto risco de complicacións ou non inmunizadas, e sempre o inicia na primeira post-exposición. A droga de primeira liña é oseltamivir, mentres que o uso da inhalación, o zanamivir nebulizado ou intravenoso indícase en caso de cepas resistentes a oseltamivir ou a absorción intestinal. A dose indicada de Oseltamivir é de 75mg 2 veces ao día para o tratamento e unha vez ao día para a quimioprofilaxia e para a inhalación de Zanamivir, de 10 mg 2 veces ao día para o tratamento e unha vez ao día para a quimioprofilaxis; Este último non se recomenda en casos de asma ou copd. A duración do tratamento debe ser de 5 días, podendo ser prolongada en casos graves, mentres que a profilaxis recoméndase 10 días para oseltamivir e zanamivir32,48,49.

Outros grupos farmacolóxicos

Hai un Cantidade considerable de medicamentos que foron probados para o seu potencial antiviral, pero aínda non están dispoñibles para o seu uso na clínica. Describiremos os grupos máis importantes.

Drogas activas Antes de compoñentes da Unión Virusinhibers e Fusion Viral

Ligandos sintéticos do viral: este grupo comprende unha variedade de moléculas capaces de ser recoñecidas polo Ha Viral, interferindo así na interacción de células virus. Exemplos disto son MBX2329 (un amino de alquilo Phenyl Ester) e MBX2546 (unha sulfonamida), que inhibe a entrada da gripe Un virus mediante a relación de tallo de HA, interferindo con Fusion Viral50. Tamén estudou péptidos sintéticos análogos ao ácido sialico que son recoñecidos polo viral foi recoñecido e inhibido a súa action51, e fusión de antagonistas peptídicos que interrompen o cambio conformacional é necesario para a fusión correcta do virus da célula52.

ARBIDOL: Droga sintética actualmente aprobada para o tratamento da gripe en Rusia e China, pero non en Estados Unidos. UU dada a evidencia clínica insuficiente49. É unha molécula hidrófobo que penetra na membrana lipídica virus encapsulados e interactúa cos fosfolípidos de membrana e proteínas transmembranares ricos en residuos aromáticos do sobre viral, que interfiren cos procesos de fusión e de entrada ao cell53,54 hospedeiro. Un estudo clínico aleatorizado (arbitrábel) mostrouse en pacientes con gripe tratados con Arbidol, un acortador da enfermidade con redución da gravidade e emisión de virus55.

As cepas de gripe resistente a Arbidol foron identificadas por mutacións no HA2 Subunidade, permitindo que o virus continúe co proceso de membrana á membrana Endosoma56.A síntese de compostos relacionados estruturalmente abre unha porta a novos antivirales, como é o caso de indoles sintéticos que os estudos in vitro teñen maior poder antiviral que ARBIDOL en certos subtipos de gripe A57.

Anti-ha anticorpos: anticorpos monoclonales foron desenvolvidos contra os sitios altamente conservados, capaces de neutralizar as cepas de virus da gripe. Como exemplo, o anticorpo CH65, descrito desde a mostra dun paciente con vacina contra a gripe en 2007, demostrouse ser efectivo in vitro contra un amplo espectro das cepas de gripe H1N1, grazas á súa unión no peto de unión Subunidade HA158. O anticorpo D1-8 mostrou unha eficacia para neutralizar diferentes cepas do virus da gripe H3N2 in vitro e in vivo, alcanzando unha maior supervivencia en comparación co tratamento con oseltamivir59 en ratones. Tamén os anticorpos dirixidos contra o tronco da proteína poden ser efectivos contra o virus da gripe. O HB36.6 mostrou a eficacia contra diferentes cepas de H1N1 e H5N1 in vitro, mentres que en ratones demostrou reducir a replicación viral e mellorar a supervivencia60.

Os inhibidores de polimerase viral

A polimerase viral é unha proteína moi proteica entre as diferentes cepas de gripe, sendo un obxectivo terapéutico de interese.

Favipiravir (T-705): é unha molécula capaz de converterse dentro da célula nun análogo de nucleoside, o ribonucleótido T-705- 4-ribofuranosil-5 ‘-Monfosfato, que inhibe a actividade de ARN polimerase viral sen afectar a síntese da célula do ARN ou DNA61. Demostrouse a súa eficacia contra diferentes cepas de influenza62-64.

Inhibidores PB2: Para a tradución do ARNm Viral é necesaria un iniciador de 5’cap, que o virus “Roba” do pre-mRNA do convidado. Neste proceso, a unión da subunidade PB2 é esencial para o servidor PRE-MRNA e a posterior escisión do final de 5 ‘por proteína PA con endonuclease -65,66 actividade. As drogas en estudo que interfiren con este proceso teñen un gran potencial como antiviral67. Tal é o caso de VX-787, que demostrou na actividade vivo contra varios tipos de gripe A, sendo efectiva tanto en profilaxis como en tratamento68.69.

Inhibidores de nucleoproteína

A nucleoproteína está conectada ao ARN viral e é parte do complexo ribonucleoproteico. É esencial para a síntese de ARN viral e tamén participa na exportación nuclear de ribonucleoproteínas virales e en tráfico citoplasmático70.

Nucleoozina: é a droga máis estudada neste grupo. Mostrouse que ten actividade antiviral en diferentes momentos do ciclo de virus: en etapas tempranas, inhibe a transcrición de ARN viral e síntese de proteínas, e en fases tardías bloquea o tráfico citoplasmático da nova ribonucleoproteínos71. Recentemente desenvolvéronse análogos para a nucleoozine con poder antiviral a diferentes especies de influenza A72.

naproxen: é un inhibidor de ciclooxigenasa 2 cuxa actividade anti-gripe foi identificada recentemente. Foi evidenciado que forma complexos co NP e inhibe competitivamente a unión de NP a ARN. Ten in vitro e in vivo power contra o virus gripe A73. Os derivados de naproxen tamén foron sintetizados con potencial efecto antiviral, que están en Study74.

Inhibidores de proteína NS1

NS1 é unha proteína multifunción que se une ao ARNm e regula os pasos de transcrición posteriores: únese á dobre cadea ARN bloqueando a inhibición da inhibición Transcrición da quinasa PKR75.76 e inhibe a exportación nuclear de ARNm poliadenilado de host77-79. Ademais, NS1 protexe o virus da defensa da célula antiviral inhibindo a resposta mediada por interferon80-82. Desenvolvéronse diferentes medicamentos que inhiben a actividade de NS183. Por exemplo, NSC125044 e os seus derivados84, incluído o composto JJ3297, afectan a replicación do virus in vitro que restaura o efecto antiviral de Interferon85. Baicalina demostrando a actividade anti-gripe in vitro e in vivo, exercendo o seu efecto por alteración do dominio vinculante da proteína NS186.

Drogas activas antes dos compoñentes de hóspedes

O coñecemento das funcións celulares necesarias para o ciclo viral permitiu identificar obxectivos terapéuticos para o deseño de medicamentos antivirales. A resposta do convidado modular é unha estratexia que minimiza o desenvolvemento de cepas resistentes, xa que estas non están suxeitas á variabilidade xenética que ten o virus. Doutra banda, o risco de efectos secundarios asociados ao tratamento é unha desvantaxe. As investigacións sobre a interacción entre as proteínas virales eo servidor describiron unha extensa rede con máis de 130 interaccións entre 10 proteínas virales e 87 proteínas humanas87.As análises máis recentes identificaron 91 factores do hóspede cuxa inhibición impide a replicación viral en vitro88. Centos de moléculas que interactúan con factores invitados esenciais para a replicación viral están derivados da análise informática. A maioría destes son drogas que se usan actualmente con outros propósitos terapéuticos89.

Áncora Viral e Fusión

DAS181 (Fludase®): é unha proteína desenvolvida por fusionar o dominio catalítico de Na cunha secuencia de ancoraxe á superficie do Células epitelios respiratorias, cuxa función é dividir os residuos de ácido sialic da superficie celular, evitando así a entrada do virus á célula. Demostrou a actividade anti-gripe A e B en experimentos de animais; Non obstante, os estudos clínicos non mostraron a eficacia na mellora dos síntomas da gripe90.91.

Aprotinina: é un polipéptido que inhibe as proteases do servidor que dividen o viral. Normalmente interfire co proceso de vinculación e fusión do virus á célula, con actividade anti-gripe in vitro e in vivo92,93. Outros compostos sintéticos foron desenvolvidos, inhibidores do epithel respiratorio, in vitro anti-grienta94.

Endocitosis e fusión

Glycyrrizin: É un composto que mostrou a actividade anti-gripe para alterar a estabilidade da membrana lípida da célula hóspede, impedindo o proceso de endocitosis de virus encapsulado95-97.

LJ001: é unha molécula dun mecanismo similar de acción que glicerreu e afecta o proceso de fusión da célula coa célula. Ten un efecto antiviral de amplo espectro contra virus encapsulados, incluíndo influenza A98

bafilomicina A1 e Concanamycin A :. Macroken antibióticos que inhiben a acción de QUENTE HOTS que pumpes protóns desde citoplasma de células en Endosoma99, 100. Máis recentemente, estudou salifenilhalamida, outro inhibidor de Hacuolar H + ATPase, que mostra a eficiencia antiviral101.

Bud e saída do virus

A enzima farnesyl Diff) Sintasa, que participa na síntese de compostos lipídicos do plasma A membrana, é inhibida pola proteína viperina, cuxa expresión é inducida por Interferon. Mostrouse que dixo que a inhibición altera a composición da membrana plasmática celular, interferindo coa montaxe e o brote das partículas virales. A enzima Farnesil Diff) Sintasa foi proposta como o potencial obxectivo do desenvolvemento de drogas con influenza -102 actividade antivirus.

Transcrición e transporte de ARN viral

A proteína HSP90 Chaperone participa da importación nuclear de ARN viral e de montaxe de A polimerase do virus, e demostrouse que se une á proteína PB2, transportando o núcleo xunto con el e modulando a interacción entre a proteína polimerase básica 1 e P103. Os inhibidores de HSP90 como a geldanamicina eo seu derivado sintético de 17 aagos mostraron a actividade contra o virus da gripe en culturas celulares104.

Ribavirin eo seu precursor de viramidina: son antivirales de amplo espectro. Ribavirin (Virazole®), usado no tratamento do virus Hepatitis C, é un análogo do nucleótido de guanosina eo seu principal mecanismo de acción é a inhibición competitiva da enzima inosina 52 a monofosfatasa deshidroxenase da célula hóspede, afectando a biosíntese de GTP e , polo tanto, a síntese do ARN viral ea produción de proteínas virales105. A pesar de obter resultados positivos en animais106, estudos clínicos non se demostraron de forma eficiente o seu uso107,108.

Exportación do complexo viral Ribonucleoproteico e procesos post-transcripcionais

Verdininexor (KPT-335): é unha molécula que é unha molécula que é unha molécula que inhibe a exportación 1 Proteína 1 necesaria para a saída do complexo ribonucleoproteico do virus central do citoplasma. Mostrou a actividade antiviral contra diferentes cepas de influenza109.

Nitazoxanide: é unha droga antiparasita con actividade contra diferentes cepas da gripe A, xa que inhibe a maduración de Ha Viral110. Un estudo clínico aleatorizado demostrou unha redución de síntomas en pacientes con infeccións de influenza non complicada111.

Pathways de defensa intracelular

RAF / MEK / ERK pertence á familia das proteínas activas Kinasas -mapk- e está activada por os virus da gripe. O seu bloqueo inhibe a exportación nuclear de ribonucleoproteínas pola súa interacción coa proteína viral de exportación nuclear112.113. Nos experimentos de Vivo mostran que a administración do composto U0126, un inhibidor de MEK reduce a carga viral no tecido pulmonar e mellora a supervivencia dos ratos infectados coa gripe114. A Asociación de Inhibidores MEK con Oseltamivir aumenta a eficacia antiviral in vitro deste LAS115.

A ruta do factor de transcrición NF-κB regula a expresión de citoquinas antivirais cuxa activación foi asociada a un aumento da replicación da gripe116.117 de virus. O ácido acetil salicílico que inhibe a IKK2, activando a quinasa de IκB, ten efecto antiviral, alterando a exportación nuclear de ribonucleoproteins118. A modulación desta ruta é prometedora para o desenvolvemento de novas terapias.

Outros axentes con potencial actividade anti-gripe

gran variedade de drogas utilizadas para outras enfermidades identificáronse como inhibidores da replicación do virus da gripe por probas in vitro .. Por exemplo, demostrouse que Na, os inhibidores K-atpase teñen actividade antiviral en comparación con diferentes tipos de virus de ADN e ARN. Os glicósidos cardiotônicos, inhibidores específicos da NA, K-atpase, teñen unha poderosa actividade in vitro contra o citomegalovirus e outros virus herpes; Particularmente a Ouabaine demostrou que inhibe a síntese de proteínas virales119,120. O virus do ébola tamén pode ser inhibido in vitro pola OUABAINE121; No coronavirus o mecanismo inhibitorio principal da Ouabaine é dada pola activación do camiño de sinalización intracelular da SRC quinasa ea inhibición do proceso de fusión122. Os redovirus tamén son susceptibles á acción da Ouabaine por alteración do Melting Viral123. Digoxina, outro inhibidor de NA, K-ATPASA, é activo in vitro contra Vaccinia virus124. Recentemente descubriuse que diferentes membros da familia de glicósidos cardiotônicos inhiben a replicación do virus da gripe en Vitro125.126.

En resumo, o tratamento anti-cansativo segue sendo un desafío. As drogas que se usan actualmente están dirixidas a compoñentes virales e, polo tanto, a súa eficacia pode verse afectada polos cambios xenéticos do virus da gripe. Nos últimos anos, estudáronse unha gran cantidade de medicamentos destinados a modular a resposta celular do convidado. Xa que teñen un efecto sobre diferentes cepas do virus e minimizan a aparición de especies resistentes, están prometendo como novos axentes para a terapia antiviral (fig. 1).

Figura 1.

Representante do esquema do virus Cycle Influenza A e os seus sitios de acción para antivirales utilizados actualmente e en estudo.

(0.47MB).

Financiamento

Este artigo foi financiado en parte polos Institutos Nacionais de Subvencións de Saúde, HL-48129 e HL-71643.

Conflito de interese

Os autores declaran non ter ningún conflito de intereses.