 |
Dr. Victoria Hernández Vice-Medical. Servizo de Reumatoloxía, Clínic Hospital. Barcelona |
a inhibición de interleucina 6 (IL-6) mostrouse efectivamente en O tratamento dos pacientes con artrite reumatoide (AR) refractario a metotrexato (MTX) e drogas inhibitorias de factor de necrose tumoral (TNF). Actualmente, temos Tarcilizumab (TCZ), o anticorpo monoclonal humanizado que inhibe o receptor IL-6, aínda que outras drogas que tamén inhiben a vía IL-6 pronto estarán dispoñibles, incluíndo a Sarilumab (SAR), o anticorpo monoclonal humano. TCZ e SAR únense á forma soluble e transmembrana do receptor do IL-6, bloqueando o sinal proinflamatorio mediado por IL-6.
Dado que IL-6 é unha citoquina pleiotrópica, con múltiples accións producidas por diferentes tipos de As células, os efectos adversos producidos polo seu bloqueo inclúen un amplo espectro.
A continuación, revisaremos os aspectos de seguridade máis relevantes do bloque IL-6, así como os seus efectos adversos máis frecuentes.
Infeccións
As infeccións son o efecto adverso máis común descrito con inhibidores IL-6, cunha taxa de 81/100 pacientes e unha taxa de infeccións graves de 4,5 / 100 pacientes por ano (1-3). Un aumento do risco de infeccións graves foi descrito en pacientes con idade avanzada (4) e con comorbilidades como a enfermidade pulmonar crónica ou a diabetes, entre outros (1). As infeccións serias máis frecuentes descritas son: pneumonía, gastroenterite e infección do tracto urinario (1). A taxa de infeccións graves é similar á dos pacientes con tr tratados con inhibidores TNF ou outros axentes biolóxicos e permanece relativamente estable sobre o tratamento (5). Non se describiu un aumento no risco de infeccións oportunistas (0,23 / 100 anos), incluíndo a tuberculose, e non se notificaron casos de tuberculosis extrapulmonar ou diseminada (1,3,6). Aínda que as taxas de tuberculose son similares ás da poboación xeral, antes de iniciar o tratamento cun inhibidor da IL-6, o diagnóstico de tuberculose latente debe realizarse.
Os inhibidores da IL-6 producen unha supresión dos valores de velocidade de sedimentación globular (VSG) e proteína C-reactiva (PCR), que pode aumentar o risco de un atraso de diagnóstico en caso de infección, xa que poden permanecer no rango de normalidade a pesar da infección (7). En caso de cirurxía electiva, recoméndase, para evitar complicacións principalmente infecciosas, programar a intervención cirúrxica entre dúas doses de drogas ou interromper unha administración.
neoplasmos
Datos de ensaios clínicos Non mostran un maior risco de neoplasos, incluíndo linfomas, en pacientes tratados con inhibidores IL-6 (3). A taxa global das neoplasmas foi de 1.1 / 100 pacientes a ano (8), comparable coa taxa descrita anteriormente en pacientes con AR (1.3 / 100 pacientes por ano; Exposición 41.912 pacientes), dos cales o 62% recibira anti-TNF (9).
A taxa de incidencia estandarizada das neoplasias (excluíndo o cancro de pel, non melanoma) nestes pacientes en comparación coa Farmacovixilancia e a base de datos de Farmemioloxía e Epidemioloxía (SEER) foi de 0,80 (95% de CI) , 0.78-0.82) (1), sen mostrar diferenzas coa poboación xeral. Ademais, as taxas globais de neoplasma permaneceron estables ao longo do tempo sen ser observado aumentou despois da exposición prolongada (1).
A pesar de non ter un maior risco de neoplasma, non se recomenda o uso de inhibidores. 6 en pacientes que teñen tiña un neoplasma nos últimos cinco anos (8). No entanto, son necesarios máis estudos, incluídos datos de vida real, para determinar o risco real, constituíndo os rexistros nacionais dos diferentes países unha valiosa ferramenta para iso.
Risco cardiovascular
Pacientes con AR ten un aumento no risco cardiovascular (CV). Do mesmo xeito, tamén se asociaron altos niveis de IL-6 e PCR, de forma independente, cun aumento do risco de CV na poboación xeral, incluíndo o infarto de miocardio (IM) e o accidente vascular cerebral (ACV) (10, 11). Durante o tratamento con inhibidores IL-6, a diminución da actividade inflamatoria dos pacientes con AR asociouse cun risco significativamente menor de eventos graves de CV (12). Así, o IM (0,17 / 100 pacientes a ano) e ACV (0.33/100 Ano de pacientes) En pacientes con AR tratados con inhibidores IL-6 foron similares aos descritos en pacientes con AR (1.13). Tampouco houbo un aumento nos eventos do CV ao longo do tempo.
Os resultados dun estudo comparando o risco de que os eventos do CV en pacientes están tratados con inhibidores anti-TNF vs IL-6 non atoparon un maior risco de eventos de CV de risco un medicamento con respecto a outro (14). Ademais, os inhibidores de IL-6 mostraron unha redución do risco de trombosis, favorecendo unha menor incidencia de eventos de CV e, polo tanto, un beneficio sobre o risco CV, segundo os datos descritos nos estudos de observación (13, 15).
Inmunogenicidade
O desenvolvemento da inmunoxenicidade nestes fármacos, ambos administrados con outros modificadores anti -reumáticos de drogas (familiares) concomitantes como na monoterapia, son baixos (16 ), detectando niveis moi baixos de anticorpos anti-drogas nos diferentes estudos realizados (17). Esta baixa inmunogenicidade pode ser mediada por mediar bloqueando a IL-6, a citoquina necesaria para a estimulación das células B e a produción de anticorpos (18). Non se observou ningunha correlación entre o desenvolvemento de anticorpos anti-drogas e a perda de eficacia ou a aparición de efectos adversos (3.6).
Risco de exposición durante o embarazo
en pacientes en tratamento Con inhibidores IL-6 que manifestan o desexo gestacional, a planificación do embarazo recoméndase unha vez que a enfermidade inflamatoria está controlada e interrompida polo menos 3 meses antes da concepción (19-21). Os inhibidores de IL-6 clasifícanse como categoría C na clasificación da FDA, aínda que se informaron casos de anomalías conxénitas, o que suxire que non hai ningún risco teratógeno. Non hai datos sobre o uso destes medicamentos durante a lactancia materna ou sobre o efecto da exposición paterna a estas drogas, aínda que é improbable que sexa prexudicial (19).
Alteracións analíticas
As alteracións analíticas son un dos efectos adversos máis frecuentes en pacientes tratados con inhibidores de IL-6 e, en xeral, ocorren nos primeiros meses de tratamento. Recoméndase a análise (incluído o hemogram ea bioquímica) cada tres meses durante os primeiros seis meses despois do inicio do tratamento para descartar alteracións analíticas. A continuación, os máis frecuentes son discutidos:
neutropenia
é xeralmente dependente de dose, transitorio e graos 1 ou 2. O desenvolvemento das notas de neutropenia 3 (500-1000 cel / mm3) ou 4 (< 500 cel / mm3) é moito menos frecuente (4.1-7,8% e 0,6% dos pacientes, respectivamente) (1,3). Non obstante, a presenza de neutropenia grave non está asociada a un maior risco de infeccións (5.22). Dado que a IL-6 produce, fisioloxicamente, un aumento nos neutrófilos circulantes, a súa inhibición pode ter o efecto contrario, producindo unha aparente neutropenia (23). Segundo o grao de neutropenia, recoméndase o axuste da dose de drogas (5).
Elevación de enzima hepática
Alanine e aminotransferase o ascensor aspartato foi detectado despois do tratamento con inhibidores de Il- 6, especialmente cando se combina con MTX (3). Non obstante, na maioría dos casos, estas elevacións adoitan ser leves (menos de tres veces o límite superior do normal), transitorio e normalmente son normalizadas despois do axuste do tratamento. Recoméndase realizar análises periódicas antes e durante o tratamento con Inhibidores IL-6 (24). Deberíase considerar o axuste do tratamento, incluíndo a diminución da dose ou a interrupción transitoria ou permanente da droga ou do concomitante, especialmente, MTX, antiinflamatorios ou estatinas, se fose necesario. Non se observou ningún aumento nas transaminasas en relación co tempo de exposición. Non se describiron casos de hepatite ou alteración da función do fígado.
A alteración do perfil de lipídico
Os aumentos de niveis de colesterol total, as lipoproteínas de baixa densidade (LDL) foron descritas, altas As lipoproteínas de densidade (HDL), triglicéridos e apolipoproteínas A1 e B (1,3,10), que poden observarse cedo (6.25) sen aumentar ao longo do tempo (1). O aumento de HDL podería contribuír a corrixir o índice aterogénico (colesterol / hdl), marcador prognóstico importante da enfermidade CV. Nun estudo recente, describiuse que a inhibición da IL-6 produce unha alteración das partículas HDL cara a unha composición máis antiinflamatoria modificando, favorablemente, o risco de CV (10). Tamén, describiron a redución de moléculas con potencial trombótico como o fibrinóxeno e o dímero D (26).
Polo tanto, aínda que estas drogas están asociadas a un aumento no nivel de lípidos, este aumento non foi asociado Cun aumento do risco CV (1).
Recoméndase o seguimento dos niveis de lípidos cada 4-8 semanas despois do inicio do tratamento e, posteriormente, cada 6 meses. En pacientes con niveis de lípidos persistentemente altos, deben considerarse tratamento con drogas hipolípicas (1).
Outros efectos adversos. A perforación gastrointestinal
casos de diverticulite e perforación intestinal foron descritos en pacientes con AR tratados con inhibidores IL-6. Este efecto pode ser debido ao bloqueo da IL-6, que ten un efecto homeostático sobre as células intestinais, aínda que tamén se suxire un efecto asociado ao tratamento concomitante con glucocorticoid (GC) (27) (27).
en Un estudo recente, unha maior incidencia de perforación intestinal foi descrita en pacientes tratados con inhibidores IL-6 con respecto aos tratados só con familias (IRR 5.1 (2.2, 11.8)) ou outro biolóxico (28). Con base nisto, recoméndase a diminución do tratamento concomitante con GC cando se inicie o tratamento con inhibidores de IL-6 para evitar un maior risco. A normalización dos valores VSG e PCR durante o tratamento con inhibidores de IL-6 pode atrasar o diagnóstico de diverticulite, aumentando o risco de complicacións graves como a perforación e a peritonite. Polo tanto, o uso de inhibidores non sería recomendado de IL-6 en Os pacientes con historia de diverticulite, e, aqueles que se tratan que a aparición de novos síntomas abdominais durante o tratamento deben ser avaliados cedo para identificar complicacións graves como a perforación gastrointestinal (28).
Conclusións
Os inhibidores de IL-6 teñen un perfil de seguridade similar a outros medicamentos biolóxicos. Os efectos adversos máis frecuentes son infeccións e alteracións analíticas como neutropenia, elevacións de enzimas hepáticas e alteración do perfil de lipídico. Debe ter en conta o posible risco de perforación intestinal. Detectáronse datos a longo prazo que se detectaron o mantemento da seguridade destes medicamentos sen novos efectos adversos. Non obstante, necesítanse máis datos de vida real para completar o perfil de seguridade en pacientes con comorbididades ou situacións especiais (embarazo, fondo de neoplasma recente, entre outros).
Conclusións
O máis frecuente adverso Os efectos asociados á inhibición da IL-6 son infeccións e alteracións analíticas como neutropenia, elevacións de enzimas hepáticas e alteración do perfil de lipídico.
1. As infeccións son o efecto adverso máis común, sendo a pneumonía máis frecuente, gastroenterite e infección do tracto urinario. Non se describiu un aumento no risco de infeccións oportunistas, incluída a tuberculose, aínda que é necesario realizar a selección de tuberculosis latente antes de iniciar a terapia con inhibidores IL-6. A aparición de neutropenia, xeralmente grao leve é frecuente. En casos de neutropenia severa, non se describiu un aumento asociado no risco de infección.
3. A elevación das transaminasas, xeralmente dun grao lixeiro e transitorio, é frecuente, e non asociado á alteración da función hepática. Normalmente son normalizados espontáneamente ou despois do axuste do tratamento, incluíndo a medicación concomitante (MTX, antiinflamatorios non esteroides, estatinas). 4. A alteración do perfil de lipídico observado en pacientes tratados con inhibidores IL-6 non está asociado a un aumento de risco CV. No caso de que os niveis de lípidos persisten elevados, deberían avaliarse o inicio do tratamento con medicamentos hipolípicos.
5. Non se detectou un aumento de risco de neoplasos, incluíndo o linfoma, aínda que o uso de inhibidores IL-6 en pacientes que tiveron un neoplasma nos últimos 5 anos.
6. O desenvolvemento da inmunoxenicidade é baixa e non está relacionado coa perda de eficacia ou a aparición de efectos adversos.
7. A descontinuación destes medicamentos recoméndase antes do embarazo, aínda que non se describiu un maior risco de anomalías conxénitas.
8. O uso de inhibidores IL-6 debe evitarse en pacientes con un historial de diverticulite debido ao posible aumento do risco de perforación intestinal.
Referencias: 1. Schiff MH, Kremer JM, Jahreis A, et al. Seguridade integrada nos ensaios clínicos de Tocyizumab. Artritis reitora. 2011; 13: R141. 2. Scott LJ. Sarilumab: Primeira aprobación global. Drogas 2017; 77: 705-12. 3. Genovese MC, Fleischmann R, Kivitz AJ, Rell-Bakalarska M, Martincova R, Fiore S et al. Sarilumab máis metotrexato en patantes con artrite reumatoide activa e resposta inadecuada ao metotrexato: resultados dun estudo de fase III. Artritis reumatol. 2015; 67: 1424-37. 4. Fleischmann R, Genovese MC, Van Adelsberg J et al.Seguridade e eficacia agrícola de Sarilumab en artrite reumatoides con 65 anos de idade e máis. Artritis reumatol 2016; 68 (SUBT 10). 5. Genovese MC, Rubbert-Roth A, Smolen JS, et al. Seguridade e eficacia a longo prazo de Tocilizumab En pacientes con artrite reumatoide: unha análise acumulada de ata 4,6 anos de exposición. J reumatol. 2013; 40: 768-80. 6. Fleischmann R, Van Adelsberg J, Lin Y, Castelar-Pinheiro GD, Brzezicki J, Hrycaj P et al. Sarilumab e medicamentos antirríticos antirríticos de enfermidade non biolóxica en pacientes con artrite reumatoide activa e resposta inadecuada ou intolerancia aos inhibidores do factor de necrose do tumoral. Artritis reumatol 2017; 69: 277-90. 7. HIRAO M, HASHIMOTO J, TSUBOI H, et al. Características de laboratorio e febril tras unha cirurxía conxunta en pacientes con artrite reumatoide tratada con Tocyizumab. Ann Rheum Dis. 2009; 68: 654-7. 8. Smitten Al, Simon Ta, Hochberg MC, et al. Unha meta-análise da incidencia de malignidade en pacientes adultos con artrite reumatoide. Arthritis Res Ther. 2008; 10: R45. 9. Wolfe F, Michaud K. Tratamento biolóxico da artrite reumatoide eo risco de malignidade: análises dun gran estudo de observación de EE. UU. Artritis reum. 2007; 56: 2886-95. 10. McInnes IB, Thompson L, Giles JT, et al. Efecto do bloqueo receptor interleucina-6 sobre subrogados de risco vascular na artrite reumatoide: medida, un estudo aleatorizado e controlado por placebo. Ann Rheum Dis. 2015; 74: 694-702. 11. Ridker PM. Desde a proteína C-reactiva a Interleukin-6 a Interleukin-1: movéndose cara arriba para identificar obxectivos novedosos para a aterprotección. CIRC REST. 2016; 118: 1 45-56. 12. Rao Vu, Pavlov a, Kleleman M, et al. Unha avaliación de factores de risco para os grandes eventos cardiovasculares adversos durante a terapia de Tiliizumab. Artritis reumatol. 2015; 67: 372-80. 13. Solomon DH, Goodson NJ, Katz Jn, et al. Patróns de risco cardiovascular na artrite reumatoide. Ann Rheum Dis. 2006; 65: 1608-1612. 14. Giles JT, Sattar N, Gabriel Se, et al. Seguridade cardiovascular comparativa de Tocyizumab vs. Etanercept en artrite reumatoide: resultados dun ensaio clínico aleatorizado, paralelo, multicentero, nonferioridade, fase 4. Artritis reumatol. 2016; 68 (SUBT 10). 15. Curtis Jr, Pérez-Gutthann S, Suissa S, et al. TICILIZUMAB en artrite reumatoide: un caso de estudo sobre avaliacións de seguridade dun gran marketing de datos establecidos de varias fontes de datos. Semin Artritis Rheum. 2015; 44: 381-8. 16. DOUGADOS M, Kissel K, Conaghan Pg, et al. Efectos clínicos, radiográficos e inmunogênicos despois dun ano de estratexias de tratamento baseado en TICILIZUMAB na artrite reumatoide: o estudo de raios actuais. Ann Rheum Dis. 2014; 73: 803-9. 17. Burmester gr, Rubbert-Roth A, Cantagrel A, et al. Eficacia e seguridade do subciliizumab con intromavenosa Tocyizumab en combinación cos dmards tradicionais en pacientes con RA na semana 97 (summactda). Ann Rheum Dis. 2016; 75: 68-74. 18. Roll P, Muhammad K, Schumann M, Kleinert S, Einsele H, Dörner T, Tony HP. En efectos in vivo do inhibidor do receptor anti-interleucina-6 tocilizumab no compartimento de células B. Arthritis Rheum 2011; 63: 1255-64. 19. Götestam Skorpen C, Hoeltzenbein M, Tincani A, et al. Os puntos eulares a considerar para o uso de medicamentos antirreumáticos antes do embarazo e durante o embarazo e lactación. Ann Rheum Dis. 2016; 75: 795-810. 20. Flint J, Panchal S, Hurrell A, et al. BSR e BHPR orientación sobre prescrición de medicamentos no embarazo e lactación-Part I: enfermidade estándar e biolóxica modificando drogas anti-reumáticas e corticosteroides. Reumatoloxía (Oxford). 2016; 55: 1693-7. 21. Kavanaugh A, Cush JJ, Ahmed MS, et al. Proceedings do American College of Rheumatology Summit saúde reprodutiva: a xestión da fertilidade, embarazo e lactación en mulleres con enfermidades inflamatorias autoinmunes e sistémicos. Arthritis Care Res (Hoboken). 2015; 67: 313-25. 22. Burmester Gr, Lin Y, Patel R, Van Adelsberg J, Mangan EK, Graham Nm et al. Eficacia e seguridade da monoterapia de Sarilumab contra a monoterapia adalimumab para o tratamento dos pacientes con artrite reumatoide activa (monarca): un xuízo aleatorizado, dobre cego, paralelo de fase III. Ann Rheum Dis. 2017; 76: 840-47. 23. Suwa t, HOGG JC, inglés D, et al. Interleukin-6 induce a demarginación de neutrófilos intravasculares e acurta o seu tránsito na medula. AM J Physiol Heart Circ Physiol. 2000; 2 79: H2954-60. 24. Gómez Reino J, Loza E, Andreu Jl, et al. .. Reumatol Clin. 2011; 7: 284-98. 25. Huizinga TW, Fleischmann RM, Jasson M, Radin Ar, Van Adelsberg J, Fiore S et al. Sarilumab, un anticorpo monoclonal totalmente humano contra IL-6Rα en pacientes con artrite reumatoide e unha resposta inadecuada ao metotrexato: eficacia e seguridade resulta da parte aleatoria Saril-Ra-Mobility unha proba. Ann Rheum Dis. 2014; 73: 1626-34. 26. Gualtierootti R, Ingegnoli F, Griffini S, et al. Biomarcadores protrombosos en pacientes con artrite reumatoide: o efecto beneficioso do bloqueo do receptor IL- 6. Clin Exp Rheumatol. 2016; 34: 451-8. 27.GOUT T, OSTÖR AJ, Nisar MK. Perforación gastrointestinal menor en pacientes con artrite reumatoide tratados con dmards convencionais ou tocyizumab: unha revisión de literatura sistemática. Clin reumatol.2011; 30: 1471-4. 28. Strangfeld a, Richter A, Siegmund B, Herzer P, Rockwitz K, Demary W, Aringer M, Meißner Y, Zink A, Listing J. Risco para as perforacións intestinais máis baixas en pacientes con artrite reumatoide tratado con Tocyizumab en comparación co tratamento con outros dmards sintéticos biolóxicos ou convencionais. Ann Rheum Dis. 2017; 76: 504-10.