Resumo
O privilexio inmune é un concepto que conseguiu a idade de maioría. Onde anteriormente un fenómeno impoñible considerouse restrinxido a determinados tecidos especializados, agora considérase que comprende varios mecanismos, tanto activos como pasivos, compartidos en moitos aspectos con nocións emerxentes de mecanismos de tolerancia periféricos. Os graos relativos de privilexio inmune varían de tecido ao tecido dependendo do número e forza de cada un dos mecanismos contidos nese tecido. O privilexio inmune pode xerarse en sitios non privilexiados, como a pel e os alinagrafos, e é propiedade do propio tecido. Polo tanto, propoñemos que, ademais dos mecanismos canónicos de tolerancia periférica e central, hai unha terceira forma pola que o organismo promove a non reactividade dos autoantíxidos centrados nas propiedades específicas de cada tecido e que varía en consecuencia (graos relativos) de privilexio inmune). Este terceiro mecanismo de inducción de tolerancia inmunolóxica, como é un fenómeno de tecido local, podería ter unha importancia terapéutica particular, por exemplo, ao deseñar estratexias para a indución de inmunidade aos tumores alterando o privilexio inmune ou a prevención do rexeitamento do enxerto ao promotor Privilexio inmune.
Introdución
A noción de privilexio inmune xurdiu dos estudos dun fenómeno que fora recoñecido por máis de 130 anos (se a análise histórica será aceptada de Neiderkorn 1), é dicir, que os alineantes, que foron rápidamente rexeitados a partir de tecidos como a pel, foron aceptados cando colocáronse en certos sitios, especialmente o cerebro ea cámara anterior do ollo. O privilexio (que por definición significa algún tipo de vantaxe) foi interpretado como conferido a estes enxertos no sentido de que non evocaban unha reacción do rexeitamento inmunolóxico e ao organismo “permitido” sobrevivir. A medida que se realizaron máis investigacións, quedou claro que moitos outros sitios mostraron “privilexio” e desenvolveuse a idea de que había “sitios privilexiados” e “tecidos privilexiados”. 2 Ademais, un fenómeno adicional fíxose evidente a través da experimentación en modelos animais, a saber, que o privilexio ou, polo menos, unha forma modificada de resposta inmunolóxica (desvío inmune) foi trasladada a outros lugares de forma antigénio específico tras patóxenos inoculação nun lugar privilexiado , como o ollo eo cerebro. 3, 4 Cando o ollo era o sitio de inoculación, este fenómeno foi chamado a desviación inmune asociada á cámara anterior (Acaid). 5 5
Máis recentemente, o concepto de privilexio inmune estendeuse a moitas outras formas de respostas inmunes modificadas, en particular á resposta inmune “danada” aos tumores e á aceptación de enxertos en sitios non privilexiados , como pel e corazón. a través de procedementos de tolerancia inmunolóxica. 6, 7
Con todo, desde o momento da primeira descrición, foi rápidamente recoñecida que a forma máis universal de privilexio inmune ocorre na interface feetomaternal. Os mecanismos que apoian esta forma de privilexio inmune foron ampliamente revisados. 8, 9, 10 e 11
A semántica do privilexio
Paga a pena considerar brevemente o que se entende por privilexio. Segundo o Oxford English Dictionary, o privilexio pode ser descrito como unha vantaxe, dereito ou beneficio que non está dispoñible para todos; Unha forma de exención. Incluso Shakespeare usou a palabra no contexto dun “santuario”, un termo que Mellor e Munn aplica as células T reguladoras como “santuarios unicelulares” .12 A evidente vantaxe do privilexio inmunitario ao organismo é que o dano colateral xerado durante unha resposta A inmune “normal” é atenuada tanto que os tecidos non renovables (por exemplo, a retina, o cerebro) están protexidos; Non obstante, o corolario é que o obxectivo do ataque (por exemplo, o antíxeno estranxeiro, ver a Figura 1, o antíxeno toxoplasma) non se elimina e convértese nun cabalo de Troya, agardando o momento en que se perde o privilexio e ocorre o dano de tecido abafador. O CASPI 13 destacou recentemente este enigma suxerindo que o privilexio inmunolóxico de moitos tecidos permanece a un custo ou risco para o órgano cando os tecidos están rotas; Polo tanto, os autoantigens nos órganos “privilexiados”, a diferenza dos seus propios antíxenos en “organismos” non privilexiados, que normalmente inducen unha resposta tolerante, son realmente vistos como antíxenos non propios ou estraños xa que non foron “vistos” Desenvolvemento do sistema inmune (ignorancia inmunolóxica).En realidade, isto podería ser unha forma de tolerancia menos que perfecta e, de moitas maneiras, é outra forma de describir o secuestro, xa que propuxo orixinalmente Medawar. 14
Toxoplasma cst que reside en a retina humana non inflamada.
imaxe de tamaño completo
- Descargar PowerPoint Slide
barreiras de tecido sanguíneo e privilexio inmune
A noción de secuestro de antíxeno como fondo de telón de fondo para o privilexio inmune foi desenvolvida como resultado de estudos históricos, anatómicos e fisiolóxicos que revelaron a barreira ao paso das moléculas, en particular os tintes, que ocorreu en tecidos como o cerebro e a retina ( Para revisión, consulte Ref.15). Hai poucas dúbidas que, en tecidos normais do sistema nervioso central (CNS), hai unha barreira substancial para o paso das moléculas, que poden definirse con precisión en termos de tamaño molecular. 16 Con todo, un exame máis detallado revela que a integridade desta barreira no SNC é variable dependendo do tipo de buque (arteria, capilar ou vea) ea súa composición pericelular. Suponse que esta barreira tamén estaría presente en grandes partículas como as células, pero claramente isto non podería ser así, xa que os estudos de seguimento de celas revelaron que existe unha renovación constante de células derivadas da medula ósea “residente” no cerebro no cerebro .. 17 e retina; 18 Ademais, as células T de circulación e as células mieloides en combinación poden penetrar nos tecidos da SNC antes do inicio da enfermidade inflamatoria autoammunitaria. 19, 20 e 21 con todo, isto non é simplemente unha porta aberta ao paso dos leucocitos: activada, pero non inxenuo (“en repouso”), as células T poden penetrar na barreira do cerebro sanguíneo e non o fagan inmediatamente cando entran A circulación pero só despois dun período de varias horas, durante o cal a vasculatura regula as moléculas de adhesión e outros receptores. 21, 22, pola contra, só a recentes migrantes mielóides da medula ósea pode atravesar a barreira da retina de sangue, mentres “activado” macrófagos non 23 (Figura 2). Polo tanto, aínda que a barreira cerebral de sangue parece estrictamente controlada polo movemento pasivo das moléculas aos tecidos, o paso das células parece ser máis selectivo e implica procesos migratorios activos activos.
Migración translendothelial de monocitos na retina inflamada. As células de BM frescas (A) ou BM in vitro macrófagos cultivadas (b) foron transferidos de forma adoptada a EAU rato do día 18. Os ratos foron sacrificados 48 h máis tarde e as monturas de retina completas estaban preparadas para a microscopía confocal. Só os monocitos frescos poden cruzar a barreira endotelial e entrar no tecido. BM, medula ósea; Eu, uveoretinitis autoinmune.
imaxe de tamaño completo
- Descargar PowerPoint Slide
Unha segunda barreira proposta como unha explicación do privilexio inmunitario do SNC foi a ausencia de células linfáticas e presentadores de antíxenos (APC) no tecido obxectivo; Non obstante, os estudos recentes confirmaron a literatura anterior que existe unha drenaxe linfática substancial que conecta Meninges e o sistema ventricular, se non o parénquima cerebral, directamente a través do prato con críptico a nodos de linfa cervicales profundos, 24 mentres que o ollo contén Rich Apc 25, 26 Redes e ten un sistema linfático funcional a través do nodo linfático submandibular que conecta todas as partes do ollo, excepto a propia retina. 27, 28 O potencial de desenvolver rápidamente os linfáticos, que abundan nos tecidos oculares inflamados, poden deberse á presenza de células precursoras en moitos tecidos oculares. 30
A xerarquía do “privilexio inmune” e resumo dos mecanismos invocados
Como se propuxo orixinalmente, o “privilexio” inmunolóxico estaba restrinxido a certos tecidos como o cerebro e o ollo. Ademais, Medowar estaba intrigado pola supervivencia do feto no que o invitado tiña claramente que tratar con antíxenos paternos non propios. Non obstante, quedou claro que o privilexio podería estenderse a moitos tecidos, incluídos os testículos, o fígado 31, o folículo piloso 32 e a mucosa 33. 34, 35 tecidos Mesmo inesperadas, como o intestino, 36 tumores, 37 na pel e nódulos linfáticos en si mesmos foron incluídos como lugares imunossuprimidos en certas circunstancias (ver abaixo). Máis recentemente, as estratexias para promover a aceptación dos enxertos en sitios que normalmente non están asociados ao privilexio, como o corazón ea pel, foron descritos en termos de privilexio inmunolóxico inducido.6, 7 Como a maioría dos órganos non teñen barreiras de tecido sanguíneo impermeable, outros mecanismos están obrigados a explicar como funciona o “privilexio” nestas circunstancias. En certo sentido, a idea de que as barreiras do tecido sanguíneo non explican completamente que o fenómeno do privilexio inmune remóntase ás primeiras obras de Medowar, que demostraron que os ingredientes da pel alogénica que non foron rexeitados despois de ser injertados na cámara anterior de O ollo tamén foron aceptados máis tarde cando se elimina do ollo e enxerto na pel. 38 Esta protección contra o rexeitamento foi específica para o antíxeno xa que non se estendeu a enxertos de peixe de terceiros. Polo tanto, algunha forma de supresión inmune específica de antíxeno parecía ser inducida activamente de tal xeito que a protección inmunolóxica sistémica contra ese antíxeno foi xerada despois da implantación de allografos nos ollos.
Os mecanismos activos que poderían ser Contribuír ao privilexio inmunolóxico esténdese en moitas circunstancias aos propios tecidos. Polo tanto, os tecidos neurolóxicos expresan moitas moléculas que regulan a función das células T, incluíndo CD200, 39 FASL, 40, 41, 42 e 43 e Trail 44, 45 e 46 (para a revisión, consulte a referencia 44). Non obstante, a ligadura dalgunhas destas moléculas pode actuar como unha arma de dobre filo: por exemplo, en determinadas circunstancias, as interaccións FASL poden promover a inflamación e os danos do tecido 47, 48, mentres que noutros contextos, a apoptosis das células T activadas é inducida .. 41, 49 Esta dualidade de funcións resoa ben coa idea de implicación de custo-beneficio para o privilexio inmune. 13 O testículo, que por certo ten un extenso sistema linfático maduro, 50 tamén demostra varias moléculas inmuneguladoras asociadas a tecidos, como FASL e Trail, 51 e as súas células parenquimáticas residentes lanzan unha variedade de citoquinas antiinflamatorias importantes na indución de As células T de regulación.
Os mecanismos activos de “privilexios de imitación” poden ampliarse aos tecidos que normalmente non están asociados a privilexios, como superficies de tecidos expostos, que son as principais rutas de entrada inicial de antíxenos estranxeiros. 52 Por exemplo, recentemente demostrouse que a mucosa gástrica demostra “privilexio” durante a infección por helicobacter a través de interaccións FASS. 52 A superficie ocular, a diferenza do espazo subconjuntival, 53 ten propiedades similares a outras áreas mucosas e expresa moitos mecanismos de inmunosupresores activos, incluída a secreción de 35 mediadores locais, así como a participación nos mecanismos reguladores de descenso do tecido linfoide asociados A Mucosa máis xeral. 54 A mucosa oral foi vista dun xeito similar. 55 O tracto gastrointestinal tamén foi incluído como un tecido que, en certas circunstancias, pode expresar privilexios: de feito, en condicións de homeostática normais, algúns consideran que os mecanismos que fan que a flora intestinal e os antíxenos de dieta non sexan inmunogénicos sistema. Privilexio “e están baseados a través dunha variedade de mecanismos, como a secreción dos mediadores inmunosupresores, que aseguran a xeración de APCs Tologénicos, macrófagos anérgicos inflamatorios e varios conxuntos de células T reguladoras que promoven a falta de resposta inmunolóxica. 36 Claramente, a distinción entre o privilexio inmune ea tolerancia inmunolóxica vólvese borrosa cando os fenómenos son discutidos nestes términos.
Labes, como o fígado, foron recoñecidos por moito tempo como inmunoloxicamente privilexiado e, de feito, eles Son unha das explicacións máis utilizadas para o éxito relativo con trasplantes de fígado. 32 O lugar de privilexio inmune no fígado foi atribuído a unha característica anatómica descoñecida, é dicir, o espazo disposto (para a revisión, ver ref. 56). Non obstante, hai moitos outros mecanismos activos ben recoñecidos. Por exemplo, hai moitas moléculas inmunoreguladoras da superficie celular expresadas por células hepáticas, como FASL e Trail, así como moitas moléculas secretas que inclúen o factor de crecemento transformador β (TGFB), interleucina-10 e outros mediadores. Ademais, demostrouse que as células Dendritic (DC) derivadas do fígado son toleres e inmunodeficientes en comparación co DC maduro derivado da medula ósea, 57 de forma similar á proposta de APC derivada dos ollos (ver a continuación). Un mecanismo alternativo e tópico suxerido é a través da enzima indoleamina oxidasa, que converte o triptófano en intermediarios de kinuurinina, que á súa vez teñen efectos importantes da regulación negativa ao inducir as células T específicas de antíxenos.Considérase que este é un dos mecanismos centrais que apoian as capacidades de “tolerar a DC” (ver a continuación). Outras teorías abundan sobre os mecanismos do privilexio inmune centráronse no fígado. Por exemplo, Crispe et al. 31 Propuxeron recentemente unha interesante hipótese baseada na exposición continua de células hepáticas á endotoxina derivada da flora intestinal, que desvía as células hepáticas para producir un conxunto de tolos de células T, moléculas de superficie celular antíxenas e inhibición. Polo tanto, as células T reguladoras son xeradas en grandes cantidades en lugar da anergia de células T ou desviación inmune como se ve en Acaid. 32
Alopecia Areata é unha enfermidade autoinmune na que o obxectivo do ataque inmune é o folículo piloso. Esta estrutura foi proposta por Westgate et al. 58 Para ter unha privilexio inmunitario no que especial énfase foi colocada sobre os mecanismos activos inclúen unha expresión limitada do maior complexo de histocompatibilidade (MHC) de clase IA por células epiteliais do folículo capilar ea supresión da actividade de células asasinas e macrófagos naturais. 59, 60 A baixa expresión da clase MHC Parece estar relacionada coa secreción de inmunoreguladores como TGFB e Interferon-G, similar nalgúns aspectos da cámara anterior do ollo. Curiosamente, os mecanismos FASL non estaban implicados. 61
Sorprendentemente, de algunha maneira, os tecidos linfoides secundarios, normalmente o asento de indución da inmunidade, agora son considerados, se non como sitios privilexiados inmunes, polo menos como fonte de células implicadas no privilexio inmunitario. Son un sitio de residencia importante das células periféricas reguladoras CD4 + CD25 + T, poden dirixir a tolerancia inmune á mucosa a mucosa, 62 e no bazo parece estar nalgún xeito escuro o centro dunha resposta inmune multicelular, que implica a morte natural. 1.1T células, células B, macrófagos F4 / 80 e células γδ-T, que resulta na xeración de células supresores de CD8 + que median accaid. 5, 63, 64, 65, 66, 67, 68 e 64
O sitio por excelencia demostrando o privilexio inmune é a interface fetus-materna da placenta. Claramente, hai un amplo intercambio de moléculas e células entre a nai eo feto e, polo tanto, as barreiras do tecido sanguíneo, ademais de algúns exemplos especiais de transporte selectivo e ata a secreción, non desempeñan un papel importante. Doutra banda, os mecanismos activos son importantes e inclúen a apoptose inducida por FASL 70 e Trail, 45 células NK, moléculas específicas como MFI 71 e MHC de clase que non son convencionais de HLA G (8, 72, 73) e varios conxuntos de As celas de reguladoras T ligadas nalgúns casos a altos niveis de ido. 74 Curiosamente, a expresión de HLA G foi ligada a algunhas formas de melanomas humanos 75 (ver o seguinte parágrafo).
Aínda que esta sección da revisión non pode describir todos os sitios de privilexios inmunes, dous Os sitios importantes restantes merecen discusión: tumores sólidos e sitios de infección crónica, 12 particularmente a pel. Aínda que as moléculas relacionadas co tumor, como a corticotropina relacionada coa hormona en tumores ováricos, e FASL en xeral, 76 estiveron involucrados na prevención da resposta inmune antitumoral, 77 agora recoñécese que a supervivencia dos tumores depende de gran parte do Supresión da enfermidade autóloga. A inmunidade antitumoral, por exemplo, regulando negativamente a clase I MHC Antigens e FAS mentres regula positivamente FASL. A reactividade inmune antitumoral tamén se expresa en moitos casos por altos niveis de células T reguladoras que infiltran o tumor. 78 Algúns tumores promoven células T reguladoras e desviación inmune por secreción de moléculas como Galectina-1 79 ou TGFB. Ademais, a miúdo regulan os antíxenos MHC de clase I e FAS ao regular o ascenso FASL. Mesmo o nodo linfático que drena o tumor pode estar involucrado neste proceso e xerar células reguladoras de antíxenas tumorales específicos. 81 A expresión de CCR4 por CD4 + CD25 + T regs en certos tumores parece estar relacionado co desenvolvemento do privilexio inmune asociado ao tumor. 82
Finalmente, un puzzle persistente para investigadores de enfermidades inflamatorias é como se desenvolven e persisten as infeccións crónicas. Os estudos recentes na pel Leishmania demostraron que, de feito, a infección crónica xérase pola persistencia do parasito. Isto conséguese a través do subsidio da resposta inmune a través de mediadores secretados polo parasito, que modifica a función de infiltración de macrófagos e DC. Peters et al.83 demostraron que isto está asistido en ratones de Leishmania infectados polo gran número de células reguladoras CD4 + CD25 + T nun estado constante, presente naturalmente, mediadas a través da secreción interleucina-10. En certo sentido, isto está relacionado con métodos coñecidos de evasión inmune que son empregados por moitos axentes infecciosos, particularmente virus latentes, que inducen as células T reguladoras no lugar da infección, como a indución do virus de TPES SimpleX de T Regulador CD8 + Cela no ganglio trigeminal tras unha infección inicial das células epiteliais da córnea. 84 Esta é unha situación ambivalente, xa que a fuga da latencia é facilmente alcanzada, obtendo a recordación da simple herpes queratite. 84 A natureza precaria deste proceso é destacada pola persistencia do virus da inmunodeficiencia humana no SNC, parcialmente promovido polo estado inmunitario privilexiado deste tecido. 85
é a tolerancia inmunolóxica que se modifica a antíxenos “privilexiados”?
A noción de autoantíxenos “privilexiados” que residen en certos tecidos suscita a difícil cuestión de que a tolerancia inmunolóxica dita “privilexiada” Os antíxenos son tan eficaces ou completos como a tolerancia aos antíxenos en sitios non privilexiados. A tolerancia aos autoantigens conséguese a través de dous mecanismos principais: a tolerancia central no timo no que a eliminación de células autointerrucas é o mecanismo dominante e a tolerancia periférica na que as poucas células auto-axustados que escaparon dunha tolerancia central. A tolerancia periférica está mediada por unha serie de mecanismos que inclúen a eliminación (despois da activación), a aenegia ea supresión por células T reguladoras. 86
A inducción da tolerancia central está mediada pola expresión de semanas e a presentación de antíxenos periféricos polas células epiteliales medulares, células epiteliales corticales e CDS e está parcialmente baixo control do xene regulador autoinmune ( aire). 87, 88 Para algúns antíxenos retinal (supostamente privilexiados), os niveis de expresión antíxena polas células epiteliales medulares parecían correlacionarse coa resistencia á inflamación autoinmune. 89 Ademais, aínda que os ratones con deficiencia de aire desenvolven a enfermidade autoinmune a varios antíxenos de tecido específicos, a perda de expresión dun único antíxeno retinial, a proteína de unión á retina (IRBP), a inflamación autoinmune abrogada nos ollos pero non noutros regulados polos tecidos do aire ademais , a ausencia de IRBP no timo causa ratones susceptibles á inflamación da retina, todos os cales apoia un papel importante para o control da inflamación ocular neste sitio inmunitario privilexiado a través de mecanismos de tolerancia central. 90
Parece, polo tanto, esa tolerancia aos antíxenos privilexiados, no contexto da retina, polo menos, está baixo o control dunha variedade de mecanismos, pero é difícil cuantificar e correlacionar os niveis de tolerancia á susceptibilidade á autoinmunidade, independentemente de que o antíxeno reside nun órgano privilexiado ou nun sitio presuntamente non privilexiado. Por exemplo, o nivel de expresión de células epiteliais de temporizador dun antíxeno particular no timo determina se a tolerancia a ese antíxeno é efectivo e que se correlaciona directamente ou inversamente co grao de ignorancia inmunolóxica (secuestro) que un antíxeno “privilexiado”?
Hijacket e ignorancia inmunolóxica
Recentemente intentou abordar esta cuestión de se hai unha correlación entre a tolerancia inmunolóxica sistémica e os antíxenos “privilexiados” versus (supostos) “privilexiados”. Para iso, construímos dous modelos transxénicos nos que se expresa un NEO (pseudo-eu) -antigen nas células obxecto de aprendizaxe. O estraño antíxeno de Hen Egg Lysozyme (HEL) foi expresado en dous tipos de células: (a) o melanocito, que está ampliamente distribuído en moitos tecidos e é presumiblemente unha fonte de antíxeno “non privilexiada”; e (b) a célula fotorreceptora na retina, na que moitos antíxenos supostamente “privilexiados” específicos para a retina residen. 91, 92 Hel foi expresado no melanocito baixo o control do promotor para a proteína relacionada coa tirosinasa (TRP2) 93 e na retina baixo o control do promotor de IRBP, 94 e tamén foi asociado coa membrana (é dicir, non secretada) a través da ligazón co promotor da clase MHC. En ambos casos, os ratos transxénicos individuais eran normais, sen mostrar signos de enfermidade.Non obstante, cando os ratos cruzaron cun rato transxénico, no que o 70% das células T CD4 + expresou un receptor de células T para o péptido inmuno dominante 46-61 de proteína de HEL, ambas as dúas cepas de ratos desenvolveron unha enfermidade autoinmune. No caso dos ratos HEL-TRP2: TCR dobre transxénico, desenvolveuse unha forma espontánea de vitiligo, mentres que no caso de dobre transxénico HEL-IRBPS: os ratos TCR, a uveoretinitis autoinmune espontánea foi desenvolvida. 94 A investigación da inducción da enfermidade en cada modelo, con todo, revelou diferentes mecanismos subxacentes da enfermidade. En ratones con vitiligo, a morte de melanocitos mediada por células T foi requirida a través de FASL, pero non perforin, para permitir a enfermidade, mentres que no caso dos ratos con UvoreTinitis autoinmune, parecía haber un defecto en tolerancia periférico a través da indución de Anerxia limitada. Tamén houbo un posible defecto nas células T reguladoras, pero hai que máis estudos para elucidar isto. Non obstante, houbo unha clara ausencia de mecanismo FASL e mediado por perforado en ratones con UvoreTinitis autoinmune. 94
Estes estudos apuntan á posibilidade de que o sistema inmunitario ignore relativamente os antíxenos “privilexiados” (secuestración anticuada), polo menos durante o desenvolvemento de mecanismos de tolerancia periféricos, aínda que hai evidencia clara de algún nivel de indución de Tolerancia central a través da expresión do control e regulador antigénico a través do aire no timo, xa que o cruzamento dos ratos HEL-IRBP: TCR (dobre transxénico) con ratos de eliminación de aire levou a unha aceleración da enfermidade, que indica que a tolerancia central a través do aire era funcional. A posibilidade de que o tecido “privilexiado” poida proporcionar mecanismos para a ignorancia inmunolóxica e exercer o control local sobre a resposta inmune engade outra dimensión á noción de tolerancia (ver a continuación).
O privilexio é relativo e depende do Contexto
O privilexio inmune, tal e como se concibiu orixinalmente, pasou por moitos borradores das súas hipóteses mecanísticas. O concepto inicial dunha barreira de tecido sanguíneo proposta por Medowar 14, 38 derivouse das súas observacións que os enxertos da cámara anterior do ollo só foron aceptados se non se adherirían ao iris / tecido UVEAL e desenvolveron a comunicación vascular. Esta noción caeu en desgraza como “privilexio” e as barreiras intactas dos tecidos non podían probarse universalmente, especialmente para tecidos como a placenta. Foi substituído pola idea de que as respostas inmunolóxicas prexudicadas nos tecidos privilexiados resultaron dunha circulación linfática defectuosa e, que é máis importante, dunha ausencia de APC capaz de inducir localmente a resposta inmune. O tecido modelo para iso foi por excelencia, pero incluso este tecido contiña moitos leucocitos de pasaxeiros e mesmo precursor DC, 95 mentres que o cerebro e o ollo contiña redes de APC grandes, se non nos tecidos parenquimais., Polo menos nos revestimentos e tecidos adxacentes. 25, 96 e 97 neste contexto, a recente identificación dunha poboación de células 33D1 positivas para MHC Clase II sobre a periferia da retina e da córnea revelou unha ruta potencial para a activación das células T nestes sitios privilexiados (Figura 3 ). 98 33D1 + DC son un subconxunto de DC de alta expresión MHC Class II que están en rexións especializadas no bazo e crese que é importante promover a inmunidade adaptativa activa. 99 Con todo, a súa posición nas rexións marxinais do ollo suxire que tamén poderían ter un papel na tolerancia inmune mediada por DC. 100 noutros tecidos privilexiados como o testículo, era máis fácil descartar a teoría da deficiencia de buques linfáticos como unha explicación xeral do privilexio.
33D1 + MHC-II + células no ollo normal do rato. (a) 33D1 + MHC-II + células en tecido corneal periférico. Ce, cachonda central; Li, limbo. (b) 33D1 + MHC-II + células en tecido de retina periférica. CB, corpo ciliar; Re, retina.
imaxe de tamaño completo
- Descargar PowerPoint Slide
Neste contexto, o papel DC na mediación da tolerancia converteuse nun dogma establecido. O paradigma actual, de feito, suxire que o papel principal do DC de recoñecemento de tecidos derivado da medula ósea é promover a tolerancia periférica e evitar a reactividade aos autoantíxidos.Neste escenario, as tolerantes dos DCS capturan o autodóxeno liberado dos tecidos durante a substitución celular normal (apoptose de mantemento) e migran ao ganglio de drenaxe linfático onde presentan os antíxenos a células T. A presentación estocástica a unha célula autorre Non conducir á activación patóxena das células T porque a presentación ocorre en ausencia de aestimulación, de xeito que os CDs terían que estar expostos a desencadenantes inmunes innatos, como ligandos receptores de tipo Toll ou outros estímulos. .. Propuxéronse varios outros mecanismos para a mediación DC da tolerancia periférica, incluíndo a inducción das células T reguladoras. Isto pode ocorrer a través da liberación de citoquinas supresoras como interleucina-10 e TGFB, ou por expresión de ligandos inmunosupresores como FASL e PDL1 O -2. Un mecanismo ben definido polo cal DC induce as células T periféricas é a través da oxidasa indoleamina, que como se indica anteriormente é importante no catabolismo do triptófano. Os produtos de Kynenurin teñen a capacidade de promover directamente as células T reguladoras e os DCs que expresan oxidasa indoleamina, especialmente os plasmacitoides DC, foron identificados en tecidos inmunosuppresivos como a córnea. Outros posibles sistemas enzimáticos relacionados con DC que promoven a supresión inmune son as rutas de arginasa e o óxido nítrico inducible sintase. A arginasa conduce á produción de óxido nítrico e peroxinitrita, mentres que a liberación de óxido nítrico en certos contextos ten un efecto inmunosupresor directo polo menos en vitro. 101, 102
Dado que as barreiras vasculares / tecidos non cumpriron os criterios para definir o privilexio e a falta de células capaces de presentar antíxenos localmente no tecido, tampouco alcanzaron a marca como unha explicación, a atención foi dirixido a mecanismos reguladores activos. Durante moitos anos, o privilexio inmune ocular foi asociado co fenómeno de acádido (ver arriba), e tamén se demostrou a desviación inmune asociada ao cerebro. 4 Acaid para Alantógenos foi máis difícil de demostrar, pero hai evidencias de que os aloxados corneais non son rexeitados nos ratos, a resposta inmune sistémica a antíxenos menores específicos redúcese en probas de hipersensibilidade atrasadas. Acaid está mediada por células T reguladoras (predominantemente as células T CD8 +, entre outras células, incluíndo células γδ-T, 68 células CD4T e células B, xeradas principalmente no bazo) 104 e, sen dúbida, demostran o desenvolvemento da modulación específica do antíxeno Resposta inmune. De feito, demostrouse que a inoculación do antíxeno na cámara anterior do ollo reduce a gravidade da inflamación pulmonar nun modelo de asma experimental. Telefolóxica, propúxose que a desviación inmune asociada coa retina asociada á retina e a acalaid e presunción (pero non demostrada formalmente) funcionen como freos inmunolóxicos a través da moderación da resposta inmune sistémica a antíxenos de tecido raros, que, ao Non foi visto anteriormente polo sistema inmunitario de desenvolvemento e, polo tanto, impedindo a tolerancia regular, podería ser a través dunha exposición ou unha exposición á infección ao sistema inmunitario do adulto e provocar unha resposta antíxena estranxeira típica. De feito, este é un dos conceptos propostos para explicar a baixa frecuencia de condición ocular, oftalmia simpática, un trastorno no que o ollo non ferido desenvolve inflamación espontánea tras unha lesión penetrante no primeiro ollo. 106
Con todo, hai un problema tanto como Ataid é equivalente ao privilexio inmune. Acaid está mediada por células T reguladoras como se indica anteriormente. Para a indución de resposta inmune adaptativa (células T) ea expansión das células T reguladoras é fundamental a presentación do antíxeno ea especificidade das respostas: a evidencia directa deste último no contexto do privilexio foi difícil de demostrar .. 94 privilexio, como proposto na súa forma orixinal, podían ser mellor restrinxido ao concepto de protección por tecido tecido de danos colaterais dunha resposta inmune regra enteira. Durante moitos anos, unha lista de factores en expansión asociada á expresión local do privilexio inmune (ver táboa 1) foi listada e inclúe factores solubles como neuropéptidos e TGFB, así como factores asociados con células como o CD200 neuronal, HLA G e qa- 1.
Táboa de tamaño completo
- Descargar PowerPoint Slide
Non se pode converter a sitios privilexiados en sitios privilexiados ?
Os achados sorprendentes do privilexio inmune inducible na pel, como parte dunha infección crónica, indican que mesmo os tecidos máis inmunorreactivos poden converterse en relativamente inmunosiles. Agora pode atribuír un grao relativo de privilexio inmune a moitos tecidos, e especialmente os antíxenos de tecidos novos (antíxenos tumores e antíxenos fetales), que alimenta un interese considerable nos intentos de inducir privilexios inmunes por fins terapéuticos: isto aplícase tanto á indución de Privilexios inmunes en tecidos como alinaje para evitar o rexeitamento e romper o privilexio, por exemplo, en tumores para promover o seu rexeitamento. Cobbold e Waldmann 6, 7 e 107 foron pioneros do concepto de tolerancia infecciosa na que a tolerancia inducida nun individuo enxerto polo esgotamento das células CD4T e outras manipulacións inmunolóxicas pode ser transferida a outra a través da transferencia de móbil, é dicir, o A segunda persoa aceptará un donante orixinal injerto sen manipulación adicional. Ademais, o segundo receptor tamén aceptará un injerto a tempo dun terceiro individuo non relacionado, indicando que a tolerancia pode estenderse a antíxenos non relacionados dunha forma “infecciosa”. 6 Os estudos máis recentes deste fenómeno indicaron que, de feito, os enxertos son colonizados por células T reguladoras, que como células efectoras son coñecidas que non son antíxenas específicas (é dicir, aínda que inducidas en resposta a un antíxeno específico, teñen Unha función de inmunorregulación de amplo espectro contra moitas especificidades de células T). 108 O efecto inmunosupresivo, polo tanto, parece residir no injerto e perdeuse cando o enxerto está esgotado das células T reguladoras. O parénquima do injerto libera mediadores inmunosupresores como TGFB, 107 que promoven a expansión das células T de regulación localmente no injerto e inhiben a función das células T de Aleective.
Tolerance Vs. Privilexio
Os conceptos de tolerancia inmune e privilexio maduraron a través de camiños similares, pero paralelo durante máis de medio século. A noción de tolerancia xurdiu a Pari Passu con inmunidade adaptativa da evidencia de que non todos os antíxenos inducen unha resposta inmune, que os antíxenos varían na súa inmunoxenicidade e que en calquera caso houbo o problema de auto / non auto-discriminación. 109 Gardar novas variacións sobre o tema que incorporaron as responsables dunha natureza non adaptativa (a hipótese de perigo 110 eo descubrimento de inmune innata menos exquisitamente selectiva recibe respondendo aos antíxenos estranxeiros 111), as ideas de tolerancia e inmunidade a antíxenos Base do dogma inmunolóxico. Mentres tanto, o privilexio inmune foi visto ata hai pouco como unha curiosidade interacturable relacionada con tecidos ou sitios específicos do organismo, que eran excepcións ou refinamentos que demostran as regras dos maiores conceptos de tolerancia e inmunidade. Foi só como xurdiu evidencia que o privilexio inmune non era un proceso puramente pasivo, que o fenómeno de Acaid implicaba a xeración de células T-reguladoras e que os tecidos podían moderar as respostas inmunes só polas súas propiedades características que o privilexio inmune entrou no mainstream de pensamento inmunolóxico unha vez máis. 112
A pregunta realmente reduce a isto: é o privilexio inmune un fenómeno distinto ou é simplemente outra forma de tolerancia? A tolerancia foi definida en termos de non reactividade aos antíxenos auto-antíxenos, baseada por tales nocións como a hipótese de perigo 113 e a vinculación de inmunidade adaptativa á inmunidade innata, 111 e é xenial sen un mecanismo de regularmente regulación das respostas inmunes a antíxenos estranxeiros, así Prevención de enfermidades destrutivas inducidas por auto-antíxenas masivas. En contraste, o privilexio inmunitario é visto como un mecanismo específico de tecido deseñado para evitar danos excesivos aos órganos vitais, permitindo que algún nivel de resposta inmune continúe. Simpson 112 suxeriu que de feito hai un gran elemento de superposición entre o privilexio ea tolerancia, especialmente na inducción das células T reguladoras, mentres que o CASPI 13 suxeriu que de feito o privilexio inmune baseado na ignorancia inmunolóxica (ver arriba) é unha estratexia arriscada Para o organismo, como mecanismos de tolerancia periféricos específicos de órgano están imperfectamente desenvolvidos e deixan o tecido exposto a danos a partir de células T específicas de antíxeno que escaparon de Deelton Central.
Mellor e Munn 12 adhírense ao concepto de privilexio inmune como un fenómeno distinto sobre a base da tolerancia, tanto periférica como central, é un procesamento sistémico mediado por circulación ou polo menos as células de tráfico implicadas na vixilancia inmune, Mentres que o privilexio é un fenómeno local, que actúa localmente para evitar o dano de células efectoras e que impliquen a conversión das células de TH0 para as células T-reguladoras da TLI en Situ a través da secreción de mediadores producidos polo tecido como TGFB. É posible que estes factores estean producidos por DCS de residentes de tecido (ver arriba) ou por células parenquimais.
Suxeriron aínda máis que os tecidos como o forro da mucosa do intestino mostran unha forte evidencia de privilexio ou Propiedades inmunosupresivas centradas no tecido, xa que o intestino ten que manexar unha gran carga microorganistal, mentres que os tecidos como o ollo eo cerebro están en contraste máis susceptibles aos efectos prexudiciais da inflamación (se ocorre no tecido) como raramente atopan Microorganismos. Isto fai eco a alta relación custo-beneficio do privilexio inmune nestes sitios clásicos como propagados por Caspi. 13 Esta idea encaixa cos efectos da inflamación nos compartimentos intraoculares e tamén con evidencias recentes de alinagrafos, onde o privilexio inmune está restrinxido ao sitio local do injerto e non é detectable noutro lugar. Non obstante, existe o problema da desviación inmune sistémica específica de Acaid ou de antíxeno: en teoría, sería posible inducir a non-capacidade de resposta inmuno-lóxica ou, a unha desviación mínima e inmunolóxica por “tolerancia” o organismo a través da inocupación intraocular de antíxeno e posteriormente desafiando ao organismo ao mesmo antíxeno. Experimentalmente, isto demostrouse nun modelo de enfermidade pulmonar alérxica. 104 na cara diso, a mecha-nices disto son pouco diferentes dos protocolos de tolerancia á mucosa. Intentos similares de inducir realizáronse tolerancia a través doutras rutas privilexios inmunes como o testículo 50, 114 e 115 e a conjuntiva do ollo. 54
é o privilexio inmune un concepto útil?
como alí é tanto superposición nos mecanismos de tolerancia inmunolóxica, especialmente, mecanismos de tolerancia periférica e privilexio inmune, a pregunta que se debe facer é se o concepto de privilexio inmune engade algo á nosa comprensión de IM comunidade. De feito, o privilexio inmune, a diferenza da desviación inmune inducida polo tecido, describe unha propiedade do tecido e ten valor xa que engade un terceiro extremo aos nosos conceptos de mecanismos de tolerancia xa ben desenvolvidos. Deste xeito, hai dous grandes mecanismos mediados de células de tolerancia sistémica que inclúen mecanismos centrais e mecanismos periféricos, nos que as células tráfico de enquisa os tecidos para o antíxeno estranxeiro mentres suprimen ou eliminan as células co potencial de responder a auto-antíxeno. Estes mecanismos están baixo control xenético, cuxa complexidade é cada vez máis revelada. 116, 117 e 118 O terceiro brazo de “regulación inmunolóxica local baseado en tecidos” é outra forma de describir o privilexio inmune e, como se mostra durante moitos anos, ten unha xerarquía que probablemente correlaciona a forza ou o número de regulación baseado en tecidos Mecanismos expresados por cada tecido: así, a retina e o parénquima cerebral posúen moitas das características que inclúen as barreiras de tecido de sangue pronunciadas, a ausencia relativa de linfáticos, números mínimos de APC capaces de presentar antíxenos in situ e unha extensa gama de solubles e celulares Os inhibidores vinculados do sistema inmunitario, que en circunstancias normais teñen a capacidade de promover a indución das células T-reguladoras. Tamén é posible que algunhas destas células T reguladoras sexan “residentes” en tecidos normais de UNINFLAMED, como a pel e contribúen o microambiente inmunosupresivo global. 119 As propiedades e características de cada tecido poden ter unha influencia moito maior sobre a resposta inmune que anteriormente consideramos e o propio tecido foi retratado como un regulador da resposta a “Danger”. 120 Esta é a nova terminoloxía para a moda anticuada Privilexio inmune.
finalmente, tamén é importante considerar Cuándo y Dónde se establece o privilexio inmune durante el desarrollo e si teen relación con si los antígenos que se expresan temprano en el desarrollo Tienen más probabilidades de inducir tolerancia central , en comparación con los antígenos que se expresan máis tarde en la ontogenia, para lo cuual a ignorancia inmunológica puede ser la Única ruta para prevenir a autorreactividade. Por exemplo, algunos antígenos retinianos, por ejemplo, antígenos neuronales, aparecidos en el ojo en desarrollo Poco Después de la Formación de la Vesícula Óptica, Mientras que Otros Antígenos Pueden Sen Expresarse Completamente Hasta Después del Nacimiento.Isto aplícase especialmente a antíxenos fotorreceptores moi autónomos, que non están completamente expresados na retina ata despois do nacemento, momento no que o sistema vascular perteráico perteráico deu paso á formación da barreira anatómica e funcional de sangue retinal, evitando o acceso á membrana .. Antigens conectados ao sistema inmunitario. Este problema ten implicacións xeneralizadas e é mellor considerado no contexto da expresión de antíxenos “novos” ou “tarde”, por exemplo, durante a puberdade, en tumores e no feto de desenvolvemento. A tolerancia ao autoantigens “atrasado” é actualmente explicada pola expresión promiscua de xenes en células epiteliales meduladas. 121
Conclusión
revisamos o concepto ampliamente recoñecido de privilexio inmune no contexto do papel que se xoga no constante intercambio entre a tolerancia contra a inmunidade ou a protección contra o “perigo”. 110 Propoñemos que, no canto de ser unha curiosidade inmunolóxica atribuíbel a certos tecidos especializados como o ollo e o cerebro, todos os tecidos teñen un grao relativo de “privilexio”, o que lles permite preservar os niveis variables de integridade estrutural e funcional, dependendo da súa intrínseca capacidade rexenerativa, antes das lesións ou o perigo. 120 Hai moitos mecanismos, responsabilidades e activos, que apoian o “privilexio” e probablemente moitos máis para descubrir. Cremos, polo tanto, que ademais dos dous mecanismos de tolerancia baseados en células inmunes, centrais e periféricas, innatas e adaptativas, ampliamente descritas, este terceiro mecanismo de defensa contra o risco baseado no tecido ten un papel importante na supervivencia do organismo. Ás veces, hai un custo 13 asociado a esta “inmunidade privilexiada” que pode ser demasiado grande e o tecido, se non o corpo, sucumbir.
revelación
Os autores declararon non Non ten ningún conflito de interese.