Artigo especial
Perspectivas das células troncadas en infartos de miocardio
Perspectivas de células nai en infarto de miocardio
José Luís Aceves, * Abel Archundia, * Guillermo Díaz, * Araceli Páez, ** Felipe Masso, ** Martha Alvarado, * Manuel López, * Rocío Aceves, * Carlos Ixcampaij, * Ponte Adriana, * Rafael Vilchis, Luis Felipe Montaño ***
* División de cirurxía cardíaca e cardioloxía, hematoloxía, ecocardiografía e medicamento nuclear do CMN 20 de novembro.
** Célula de laboratorio de bioloxía do instituto nacional de Cardioloxía Ignacio Chávez.
*** Laboratorio de Inmunoloxía, Departamento de Bioquímica, Facultade de Medicina, UNAM.
Resumo
O infarto de miocardio é a principal causa da morte de falla do corazón congestiva en países industrializados. A cardiomioplastia celular xurdiu como un tratamento alternativo na rexeneración do tecido miocárdico infartido. Nos modelos de animais, utilizáronse diferentes liñas celulares como cardiomiocitas, células nai de trituración, as células nai embrionarias e as células nai mesenquimáticas que obtiveron unha mellora na función ventricular e diminución da cantidade de tecido infinito. A primeira liña de tres celas ten decvantaxes xa que son alelenics e son difíciles de conseguir. As células nai mesenquimáticas adultas son autólogas e pódense obter a través do aspirante á medula ósea ou a partir da circulación periférica, antes de estimular con citoquinas (G-CSF). A implantación en humanos con infarto de miocardio recente e antigo mostrou melloras similares ás que se mostran en modelos animais. Estes resultados fomentan a investigación continua no mecanismo de diferenciación celular e métodos de implantación no tecido miocárdico infinito.
palabras clave. Célula nai. Ingresos miocardios. Cardiomioplastia celular.
Resumo
O infarto de miocardio é a principal causa de insuficiencia cardíaca e morte en países industrializados. Ata a data, a cardiomioplastia celular xurdiu como unha alternativa na rexeneración de infartos de miocardio. En modelos animais, utilizáronse diferentes liñas celulares como cardiomyocitos fetales, mioblastos musculares esqueléticos, células nai embrionarias e células nai mesenquimáticas adultas, con mellora na función ventricular e na área de tecido diminuída. As tres primeiras liñas celulares teñen inconvenientes porque son alogenees e difíciles de conseguir. As células nai mesenquimáticas do adulto son autólogas e pódense obter a partir da medula ósea ou a circulación periférica previa a estimulación con citoquinas (G-CSF). A implementación destas células en humanos con recentes e antigos infartos de miocardio mostrou melloras similares ás informes con modelos animais. Estes resultados animan a continuar a investigación clínica e básica en busca de mecanismos de diferenciación celular e selección de vías de implementación, en tecido miocárdico inferno.
Palabras clave. Células nai. Infartos de miocardio. Cardiomioplastia.
Introdución
Os infartos de miocardio son a principal causa de insuficiencia cardíaca e morte en países industrializados, informando máis de 400.000 casos novos por ano nos Estados Unidos. En moitos casos, o tratamento farmacolóxico é insuficiente, recorrendo a procedementos de revascularización como a angioplastia con implantación de dispositivos intracorianos e aortocrocherentas por cirurxía cardíaca aberta. Estes procedementos demostraron a súa eficacia na palienda ou desaparición de episodios de angina e na mellora da calidade de vida dos pacientes, con todo, estes procedementos non están deseñados para rexenerar o tecido ferido polo infarto.
alí é un debate sobre a capacidade do cardiomiocito para rexenerar e se isto é posible, debe ser insuficiente en casos de amplas infarcións, xa que a cicatriz secundaria ao infarto miocárdico persiste ao longo da vida da persoa que a sufriu, afectándoa a súa capacidade de desenvolverse A súa actividade física.2.3 Por outra banda, informaron células nai multipotente da medula ósea á circulación sanguínea, no momento da que a persoa sofre dun infarto de miocardio, o que suxire que o corpo intenta rexenerar o corazón ferido, aínda que probablemente estean en cantidade insuficiente ao sitio de lesión. 3 Barbash, nun modelo animal, indica que máis do 90% do As células nai que se aplican por infusión no sangue periférico están atrapadas na cama pulmonar e 5% no bazo, alcanzando menos do 5% ao tecido miocárdico inferno, contrastando coa aplicación das células do ventrículo esquerdo do corazón onde Máis do 90% quedan na zona lesionada.4
Se se considera o anterior, neste documento revisamos a literatura sobre as perspectivas e utilidade que as diferentes liñas de células nai mesenquimáticas teñen na rexeneración do tecido miocárdico infarmado, que nos últimos anos. Ten chamouno como ventricoplastia celular.
Células nai
A explicación das células nai pode realizarse mellor no contexto da reprodución humana normal. Coa fecundación do ovocito, a división celular con información xenética suficiente é iniciada para provocar un feto, estas células son chamadas tutipotencial.5-7 despois de varios ciclos de división, estas células tutipotentes difiren formando o blastocisto, cuxas células centrais teñen a capacidade de facer orixinan diferentes órganos, excepto estruturas de nutrición de placenta e feto, a estas células chámase pluripotencial.3-7 A especialización destas células orixínase tres tipos de liñas celulares denominadas como multipotencial: endodermal, ectodérmica e mesodermal, estes últimos difiren en células hematopoiéticas, monocitos, condrocitos, adipositos, células endoteliais, músculos, etc.3-12
Alexander Fridestein, durante 30 anos, caracterizou as células do estroma da medula ósea e, xunto co Pittenger e Mackay, describiu a capacidade do mesenquimal células nai para diferenciarse no tecido adiposo, muscular e óso, discutindo a súa aplicación na rexeneración do tecido.13,14 Posteriormente, moitos investigadores caracterizaron os distintos tipos de liñas celulares e as súas diferentes capacidades de diferenciación in vitro e in vivo, que describen a plasticidade da célula nai do mesenquimático proliferar, implantar na vida tecido e diferenciarse en varios tipos de células, promovendo así a posibilidade de regeneración de tecidos feridos.2,16,17
Deste xeito distínguense as células nai embrionarias e adultas multipotentes, os primeiros poden ser illados de embrionos e do cordón umbilical dos recién nacidos coa información necesaria para orixinar un feto.18-21 Os distintos autores informaron en pacientes adultos, a existencia de células nai multipotencial en diferentes tecidos como o fígado, o músculo, o músculo intestino suave e útero, cerebro e pel, tendo en conta que están en estes sitios esperando a morte celular por parte de APOP Non obstante, a lesión para iniciar a rexeneración celular, tamén informan que hai unha gran movilización das células nai da medula ósea cara á circulación sanguínea cando unha lesión ocorre nun órgano, asumindo que esta mobilización ten a intención de acadar estas células ao área danada para iniciar a rexeneración do tecido.17-29
defínese á célula nai multipotenente que a cela indiferenciada que pode proliferar, ten a capacidade de auto-xeración e preservar a súa plasticidade para modular en diferentes tecidos.21 -24
Cardiomioplastia celular
Cardiomioplastia celular consiste na implantación das células coa capacidade de diferenciar ao tecido onde se implantaron as células mortas, rexenerando o tecido danado. Foron implementados en diferentes modelos de animais, varios tipos de células, como cardiomyocitos fetales, mioblastos musculares esqueléticos, células nai multifolente embrionial e células nai multipotencial.15
fetal cardiomyocitos poden sobrevivir, proliferar e formar discos intercalados no miocardio hóspede, atenuar a dilatación e a disfunción ventricular, así como o adelgazamento do tecido infarmado, promovendo a angioxénese por factores cardioprotectores como o factor de crecemento endotelial vascular, con todo, o uso destas células está limitado por ser alogeneico, así como que eles son difíciles de obter en cantidade suficiente.30-34
Mioblastos de Mioblastos esqueléticos como un precursor celular coa capacidade de proliferar e formar Syncytium e finalmente formar novos miocitos esqueléticos, pero non cardiomyocito. Nos modelos animais, a implementación destas células en infartado de miocardio mostrou diminuír a dilatación e adelgazamento da área lesionada, mellorando a función global do ventrículo esquerdo. Non obstante, tamén mostraron unha estimulación contráctil discordante co resto do tecido miocárdico, manifestando a súa función con focos ventriculares ectópicos, aumentando así o risco de arritmias cardíacas.35-42
As células progenídicas endoteliais residen no A medula ósea ten a capacidade de producir neovascularización e liberarase á circulación despois do infarto de miocardio, ten a vantaxe de ser autólogo e non requiren inmunosupresión.En modelos de Murine, mostraron a súa utilidade na diminución das dimensións do infarto na fase aguda, mellorando a función de miocardio, a diminución das alteracións na xeometría ventricular e a remodelación. Moi poucas células son capaces de diferenciarse en cardiomyocitos, polo que a súa función de promover a neovascularización é moi útil en infarciones con tecido residual viable. 43-52
As células nai embrionarias se atopan na medula ósea e en cordón umbilical de recentemente nados, son pluripotentes, coa capacidade de diferenciarse en calquera tipo de célula do organismo, incluso para formar novos organismos ou fetos, podendo obter a partir destas células embrionarias, clons da especie doante, por iso, é esencial considerar aspectos éticos na súa implementación. Actualmente legalmente legislado en todo o mundo e hai moi poucos países en desenvolvemento onde estas células poderían usarse na investigación humana. Nos países desenvolvidos, os bancos de cordo umbilical iniciaron nos últimos anos para ser usado só polo donante nalgún momento das súas vidas, por fins terapéuticos. 53-57
As células nai mesenquimáticas están dispoñibles na medula ósea e en A circulación sanguínea periférica, son multifentiales, coa capacidade de diferenciar en tecidos especializados, incluídos os cardiomiocitos, as células endoteliais e as células musculares lisas. 58-61 se as células nai mesenquimáticas autólogas non se usan o uso de inmunosupresores. A súa implementación en modelos animais mostrou a súa transformación a cardiomyocitos funcionais, diminuíndo a área de tecidos infarmados, mantendo o espesor da parede de ventrículo, reducindo a remodelación ventricular e mellorar a función contráctil do tecido danado. 62-65
As células obtidas a partir da medula ósea, cultivadas en matrices miocárdicas, difiren en cardiomyocitos e engadindo 5-azatidina á cultura, alcanzáronse o corazón sincrónico das células diferenciadas. 66.67 A implantación de cardiomyocitos funcionais é presentada como unha alternativa interesante na rexeneración de O tecido miocárdico infartido, con todo, é necesaria a infraestrutura cultural da célula e a cantidade de células que posiblemente poden non ser suficientes para cubrir amplas áreas de miocardio danado.
Ensaios clínicos
Nos últimos anos , a cardiomioplastia celular foi considerada na rexeneración do tecido miocárdico danado por infart ti; Este concepto consiste en substitución ou rexeneración de cardiomyocitos danados a través de:
1. O trasplante de células, que se pode tentar implantar células nai multifential directamente no tecido miocárdico lesionado, polo que difieren en cardiomyocitos funcionais e tamén promover a angioxénese na área de infartación.15
2. A mobilización das células nai á circulación sanguínea a través da aplicación de citoquinas como o factor estimulante das colonias granulocitos (G-CEF) .30
3. Aplicación local de factores de crecemento como a insulina eo factor de crecemento hepatocito.31
A evidencia de diferenciación das células nai mesenquimáticas a cardiomyocitos funcionais foi ben documentada en modelos animais30-64 e en humanos a presenza de cromosomas e cardiomyocitos de Doou corazóns do xénero feminino, que foron implantados en pacientes do sexo masculino, que morreron despois de nove meses de ser transplantados. Cardiomyocitos positivos ao cromosoma e foron detectados en áreas feridas por un rexeitamento inmunolóxico agudo, indicando un químico das células nai de orixe extraracardíaco do paciente receptor para reparar as lesións do órgano doado, con isto, a capacidade de migración destas células é demostrada a Miocardio danado, aínda que este proceso ocorre en niveis moi baixos.68-70
No estudo de Topcare-Ami os pacientes foron aleatorios para recibir células de medula ósea (BMC) ou células progenídicas endoteliais (EPCS). Os BMC foron illados de 50 ml de medula ósea aspirados pola centrifugación de gradiente de Ficoll. Os EPC foron obtidos a partir de sangue periférico.
BMC e EPCS foron infundidos por endovascularmente directamente en coronarios, combinando esta infusión con angioplastia coronaria, en pacientes con recentes infartos de miocardio (cinco días), mellorando significativamente a fracción de expulsión comparada a pacientes que non se aplicaron a estas células. O anterior suxire que estas liñas celulares teñen a capacidade de aumentar a rexeneración cardíaca.71.74
Wollert infundiu BMC intracoronarios en 60 pacientes con infartos agudos e comparáronos con pacientes que infundiron placebo, informando dun aumento da fracción de expulsión e unha redución do volume diastólico do ventrículo que queda no grupo de Os pacientes que recibiron BMCS.74
perin57 e TZE75 usaron un cateter noga para realizar a inxección de células da medula ósea (BMC) no endocardio do tecido infarmado, guiado por mapeamento electromecánico, demostrando a mellora de Perin en a fracción de expulsión eo volume diastólico en 14 pacientes con insuficiencia cardíaca do tipo isquêmica crónica e TZE relata mellora do grosor sistólica e perfusión área infrated, 90 días despois da infusión de células, en oito pacientes con enfermidade cardíaca isquêmica crónica.
Stamm obtivo células similares aos autores anteriores e inxectáronos directamente ao miocardio de pacientes con infartos recentes (seis s EMANAS), combinando a implantación con procedemento de revascularización de corazón aberto, tamén informar a mellora da función ventricular e a área de infartación reducida. 76
hai controversia sobre os resultados que se informan nos estudos mencionados anteriormente, argumentando a clínica de mellora dos pacientes e o ventrículo infarmado foi posiblemente unha consecuencia da existencia de tecido viable que mellorou co procedemento de revascularización que se realizou en pacientes e non correctamente para a diferenciación de células nai a cardiomyocitos funcionais.71-76
Archundia e Aces estimulou a medula ósea con G-CSF para aumentar a liberación de células nai a circulación periférica, colléndose a través dun proceso de cita pechada e posteriormente inxectáronos á área do miocardio ferido de pacientes con antigos infartos, co ausencia de tecido viable e función ventricular deprimida, informando a mellora da función Ventricular a parámetros hemodinámicos normais, redución da área infarmada e mellora na clase funcional dos pacientes (en revisión na revista médica Lancet).
Discusión
Terapia farmacolóxica, revascularización co intervencionismo E a cirurxía cardíaca aberta foi unha ferramenta útil no tratamento dos pacientes con enfermidades cardíacas isquémicas, con todo, na rexeneración do tecido infartido, o que contribuíron. Nos últimos anos, a ventrículoplastia celular xurdiu como unha modalidade no tratamento do tecido miocárdico infarmado, utilizando diferentes tipos de liñas celulares, cada un con vantaxes e desvantaxes. 31-77
As células embrionarias obtidas é un Cordón umbilical Alternativa universal, por ser alogeneico e con alto potencial para activar unha resposta inmunolóxica do rexeitamento no receptor. O uso de células nai do adulto que son Quiescent en diferentes órganos como o fígado, as células dendríticas, o tecido adiposo, etc. teñen as molestias de requirir biopsias de tecidos e cultivos in vitro para promover a diferenciación previa á súa implantación, aumentando o risco de custos de infección e operativo.16-29
As células nai obtidas pola aspiración da medula ósea teñen un mellor potencial no seu uso, xa que poden diferenciarse directamente ao tecido implantado, con todo, teñen a inconveniente de requirir un risco moi invasivo e elevado de infección .57,71-76 pódese resolver estimulando o lanzamento destas células da medula ósea á circulación periférica, a través da aplicación de citoquinas como G-CSF e colléndose a través dunha pechadura Procedemento de aparello. Este procedemento está estandarizado en pacientes con trastornos hematolóxicos e representa menos invasividade.
A evidencia que se informa en diferentes estudos animais indican que as posibilidades de regeneración do tecido infundado polos diferentes tipos de liñas celulares, diferenciándose en cardiomyocitos . Funcional, son viables e alentadoras. Os resultados informados nos seres humanos suxiren posibilidades similares, aínda que ata a data non foi posible demostrar que realmente hai unha diferenciación de células implantadas a cardiomyocitos funcionais. Tamén é posible que esta mellora na función ventricular poida atribuírse aos seguintes factores:
1. Mecánica: decrecente estrés na parede ventricular da área infrinxida e remodelación ventricular.30-67
2. Promover a neoangioxénese no sitio de implantación de células.45,46,52,69
3. Diferenciar as células implantadas en cardiomyocitos funcionais e invadindo a escaseza do infarto.