Os transplantes de neurona repararon circuítos cerebrais e unha función substancialmente normalizada en ratones cun trastorno cerebral, un avance que indica que as áreas clave do cerebro mamíferos son máis reparables do que se cría ampliamente.
Colaboradores da Universidade de Harvard, Massachusetts Hospital Xeral (MGH), Beth Israel Dealconess Medical Center (Bidmc) e Harvard Medical School (HMS) transplantado normalmente funcionando as neuronas embrionarias nunha etapa cuidadosamente seleccionada de O seu desenvolvemento no hipotálamo de ratos incapaz de responder a leptina, unha hormona que regula o metabolismo e controla o peso corporal. Estes ratos mutantes adoitan ser obesos mórbidas, pero os trasplantes de neurona repararon circuítos cerebrais defectuosos, permitindo que respondan a leptina e, polo tanto, experimentan substancialmente menos ganancia de peso.
Reparación no nivel celular do hipotálamo – unha crítica e rexión complexa do cerebro que regula fenómenos como a fame, o metabolismo, a temperatura corporal e os comportamentos básicos como o sexo ea agresión, indica a posibilidade de novas enfoques terapéuticas a condicións de nivel superior, como a lesión da medula espiñal, o autismo, a epilepsia, ALS (enfermidade de Lou Gehrig), enfermidade de Parkinson e enfermidade de Huntington.
“Hai só dúas áreas do cerebro que se sabe que normalmente sofren a substitución neuronal a grande escala A idade adulta sobre un nivel celular – chamado “neurogénesis” ou o nacemento de novas neuronas – o bulbo olfativo ea subregión do hipocampo chamado o dentado Gyrus, con evidencias emerxentes de neurogénesis en curso de nivel inferior no hipotálamo “, dixo Jeffrey Macklis , Profesor universitario de Harvard de células nai e bioloxía rexenerativa e profesor de neurología HMS en MGH e un dos tres autores correspondentes sobre o papel. “As neuronas que se engaden durante a idade adulta en ambas rexións son xeralmente pequenas e que se pensan que actúan un pouco como Control de volume sobre a sinalización específica. Aquí recubrimos un sistema de alto nivel de circuítos cerebrais que non experimentan naturalmente a neurogénesis e esta restaura a función substancialmente normal. “
Os outros dous autores superiores do papel son Jeffrey Flier, Decano de Harvard Escola Médica e Matthew Anderson, Profesor HMS de Patoloxía en BidMC.
As conclusións deben aparecer novembro 25 na ciencia.
En 2005, Flier, entón o George C. Reisman Profesor de Medicina en Bidmc, publicou un estudo histórico, tamén na ciencia, mostrando que unha droga experimental estimulaba a adición de novas neuronas no hipotálamo e ofreceu un tratamento potencial para a obesidade. Pero mentres o descubrimento foi sorprendente, os investigadores non estaban seguros de si as novas células funcionaron como neuronas naturais.
O laboratorio de Macklis ‘tivo durante varios anos de enfoques desenvolvidos para transplantar con éxito a desenvolver neuronas en circuítos do córtego cerebral con neurodegeneración ou lesión neuronal. Nun estudo da natureza de 2000 de marzo, os investigadores demostraron a indución da neurogénesis na cortiza cerebral dos ratos adultos, onde normalmente non se produce. Aínda que estes e os experimentos de seguimento apareceron para reconstruír circuítos cerebrais anatómicamente, o nivel de función da nova neuronas permaneceu incerto.
Para saber máis, Flylis, un experto na bioloxía da obesidade, unido a Macklis, Un experto en desenvolvemento e reparación do sistema nervioso central e Anderson, experto en circuítos neuronais e modelos de enfermidades neurolóxicas do rato.
Os grupos utilizaron un modelo de rato no que o cerebro carece da capacidade de responder a leptina. Flier eo seu laboratorio estudaron moito tempo esta hormona, que está mediada polo hipotálamo. Sorda á sinalización de Leptin, estes ratos convértense en exceso de peso perigosamente.
A investigación previa suxeriu que catro clases principais de neuronas permitían ao cerebro procesar a sinalización de leptina. PostDocs Artur Czupryn e Maggie Chen, desde Macklis ‘e Flier’s Labs, respectivamente, trasplantados e estudaron o desenvolvemento celular e integración das células progenitoras e neuronas moi inmaturas de embriones normais ao hipotálamo dos ratos mutantes utilizando varios tipos de análise celular e molecular. Para colocar as células transplantadas exactamente na rexión correcta e microscópica do destinatario Hipotálamo, utilizaron unha técnica chamada microscopía de ultrasóns de alta resolución, creando o que Macklis chamou un “hipotálamo chimérico”, como os animais con características mixtas da mitoloxía grega.
Postdoc Yu-dong Zhou, do laboratorio de Anderson, realizou unha análise electrofisiolóxica en profundidade das neuronas transplantadas ea súa función no circuíto de destinatario, aproveitando os verdes brillantes das neuronas a partir dunha proteína de medusa fluorescente Un marcador.
Estas neuronas nacientes sobreviviron ao proceso de transplante e desenvolvéronse estruturalmente, molecularmente e electrofisiológicamente nos catro tipos cardeal de neuronas centrais para a sinalización de leptina. As novas neuronas integráronse funcionalmente no circuíto, respondendo a leptina, insulina e glicosa. Os ratos tratados maduraron e pesaban aproximadamente un 30 por cento menos que os seus irmáns ou irmáns non tratados tratados en múltiples camiños alternativos.
Os investigadores investigaron a medida que estas novas neuronas convertéronse en cable no circuíto do cerebro usando ensaios moleculares , Microscopía de electróns para visualizar os mellores detalles dos circuítos e a electrofisioloxía de pchampas, unha técnica na que os investigadores usan pequenos electrodos para investigar as características das neuronas e pares individuais de neuronas en boas detalles. Debido a que as novas células foron etiquetadas con etiquetas fluorescentes, PostDocs Czupryn, Zhou e Chen poderían localizalos fácilmente.
O equipo de Zhou e Anderson descubriu que as neuronas recentemente desenvolvidas comunicaron ás neuronas do destinatario a través de contactos sinápticos normais e que o cerebro, á súa vez, sinalou. Respondendo a leptina, insulina e glicosa, estas neuronas uníronse efectivamente á rede do cerebro e reaviron o circuíto danado.
“É interesante notar que estas neuronas embrionarias foron conectadas con menos precisión do que se podería pensar”. Flier dixo. “Pero iso non parecía importar. En certo sentido, estas neuronas son como antenas que foron inmediatamente capaces de recoller o sinal de leptina. Desde unha perspectiva de equilibrio enerxético, estou impresionado que un número relativamente pequeno de neuronas xeneticamente normais pode reparar de forma eficiente o circuíto. “
” O descubrimento de que estas células embrionarias son tan eficientes para integrar co nativo O circuíto neuronal fainos bastante entusiasmados coa posibilidade de aplicar técnicas similares a outras enfermidades neurolóxicas e psiquiátricas de interese particular para o noso laboratorio “, dixo Anderson.
Os investigadores chaman aos seus resultados unha proba de concepto para a idea máis ampla . que novos neuronas pode integrar especialmente para modificar circuítos complexos que son defectuosos nun cerebro de mamíferos
os investigadores están interesados en máis investigando neurogênese controlado – dirixir o crecemento de novos neuronas no cerebro de dentro – o tema de moito de investigación de Macklis, así como o papel de 2005 de Flier, e unha ruta potencial a novas terapias.
“O seguinte paso para nós é pedir preguntas paralelas doutras partes do cerebro e da cor espinal D, os implicados en ALS e con lesións de medula espiñal, dixo Macklis. “Nestes casos, podemos reconstruír circuítos no cerebro de mamíferos? Sospeito que podemos.”
Este estudo foi financiado polos Institutos Nacionais de Saúde, o Fondo Jane e Lee Seidman para a investigación do sistema nervioso central , o Fondo de Emily e Robert Pearlstein para a reparación do sistema nervioso, a Fundación Pigower, o Instituto Nacional de Trastornos Neurolóxicos e Trazo, o autismo fala e a Nancy Lurie marca a Fundación Familiar.