o social e económico O custo do accidente vascular cerebral (CVA) está aumentando continuamente e ata a data hai poucas posibilidades de reducir a mortalidade ou a discapacidade derivada desta patoloxía. Por este motivo, a busca de novos obxectivos terapéuticos para a súa aplicación na clínica é unha necesidade prioritaria. No presente estudo, estudouse a resposta autocófagica á isquemia cerebral ea súa relación co estrés da retícula. O obxectivo era profundar o coñecemento destes mecanismos, que constitúen posibles obxectivos terapéuticos contra o CVA.
No primeiro capítulo, realizouse un estudo comparativo da resposta automática entre dúas estruturas cerebrais (córtex cerebral e hipocampo) ) que presentan unha vulnerabilidade diferencial á isquemia. Para iso, usouse un modelo ex in vivo isquemia baseado no uso de seccións cerebrais. Este modelo permite a comparación das respostas de diferentes estruturas en condicións experimentais idénticas (en particular, 30 minutos de osíxeno e privación de glucosa foron utilizados seguidos por 3 horas en condicións normóxicas). Para caracterizar a actividade autofágica, medíronse os niveis de marcadores de indución autocófagia e os substratos específicos autofagiosos (estimando así o fluxo autocófagico). Os resultados obtidos autorizados a concluír que o OGD induce unha rápida resposta autofagica no córtex cerebral que non se observou no hipocampo. O papel neuroprotector da autofagia no córtex cerebral parece implicar o control dos niveis de poliubiquitina e os niveis de lanzamento de glutamato.
O segundo capítulo compara a resposta autofagica entre estruturas utilizando un modelo de isquemia cerebral global. Este modelo permitiu estender os resultados descritos no capítulo anterior a un modelo in vivo. Tanto a resposta autófagica á isquemia como a súa relación coa resposta a proteínas mal dobres (UPR) inducidas polo estrés de retículo endoplasmático foi analizado. Tanto no córtex cerebral como na estrutura hipocampa, observouse a actividade autofáxica, que non se puido detectar na rexión de Hippochamal CA3. A resposta autocófagica en CA1 non parece suficiente para combater o estrés de retícula, o que explica a presenza de seciolates (agregados de proteínas pouco dobradas) observadas nas neuronas desta estrutura. A activación farmacolóxica da UPR aumentou a actividade autocófagica, eliminando os secólogos e reducindo o dano isquémico.
O terceiro capítulo analiza a relación entre autofagia e a perk a través de Vía nunha cultura orgóxica presentada a OGD e RL. Este modelo permite controlar a concentración de medicamentos que alcanza as neuronas e obter mostras dun xeito rápido, o que permite estudar diferenzas nas respostas entre tempos moi curtos. O estudo demostrou que a fosforilación de EIF2 (marcador de activación da PERK) presentou unha resposta rápida e a curto prazo. Cando é fosforilación, mantívose ao longo do RL, había un efecto neuroprotector mediado por ATF4 (activando o factor de transcrición 4). Describiuse que ATF4 é capaz de producir unha resposta citoprotectiva coñecida como unha resposta integrada ao estrés (ISR, a resposta do estrés integrado). A ISR inclúe a activación de autofagia e aumento da actividade antioxidante. A diferenza do que se observou noutros modelos de hipoxia, no modelo aquí utilizouse o efecto neuroprotector de ATF4 débese a unha resposta antioxidante en lugar dunha activación de autofagia. Isto permitiunos concluír que o peso específico dos diferentes compoñentes da ISR depende do contexto celular e do modelo experimental.
Resumo recollido da base de datos TESEO