Mecanismos de sinalización intracelular no cancro de tiroide | Cirurxía e cirurxiáns

Fondo

O cancro de tiroide é o tumor maligno máis frecuente do sistema endócrino e representa aproximadamente o 1% dos casos de cancro diagnosticado en todo o mundo. O cancro de tireóide diferenciado inclúe tipo papilar e folicular. O máis frecuente é o carcinoma papilar, que constitúe preto de 80-90% de todos os casos diagnosticados e preséntase con máis frecuencia en mulleres que en homes, cunha proporción de 2: 1. A súa incidencia en todo o mundo presenta un importante aumento nos últimos 38a, probablemente porque os sistemas de diagnóstico avanzaron considerablemente, o que permitiu establecer un diagnóstico máis oportuno, así como a implementación de tratamentos cada vez máis precisos1-5. Os informes recentes indican que hai unha prevalencia similar ás idades diagnósticas, que son independentes do grupo étnico; Non obstante, hai diferenzas na prevalencia por sexo e etnia: informouse que os homes e as mulleres caucásicas teñen unha prevalencia de 6,3 e 7,1%; A poboación inglesa informa 4.3 e 8,4%; HISPANIC 4.2 e 6,7% e asiático 3,4 e 6,4%, respectivamente6. Pénsase que os factores xenéticos, as influencias do medio e o acceso aos servizos sanitarios poden ser os factores que determinan a incidencia do cancro de tireóide nunha rexión determinada. Non obstante, na última década, observouse un aumento sostido na taxa de cancro de tireóide en todo o mundo, principalmente o tipo papilar6.

En 2008, 3.195 casos de cancro de tiroide foron informados (1.351 en machos e 1.844 en mulleres) , en México, que representaba o 2,5% dos neoplasos malignos totais, cunha incidencia de 3 por 100.000 habitantes e unha mortalidade de 0,6 por 100.000 habitantes, como a sexta causa de morte en mulleres e decimotercera en homes, a miúdo máxima entre 41 e 50 anos: o 60% dos casos ocorren entre 31 e 60 anos. De enfermidades de tiroides, o carcinoma papilar e as súas variantes representan o 80,3% eo cancro folicular e as súas variantes, o 2,4% 7-9.

a un nivel molecular, o cancro papilar tiroide é frecuentemente presentado con alteracións metabólicas nos sistemas de sinalización intracelular , que implica a activación da proteína coñecida como proteínas quinases activadas por mitogens (MAPK, para o seu acrónimo en inglés para a proteína quinasa activada por mitogen) que, nos últimos anos, foron un motivo para moitos estudos para o seu papel na patoxenesia da tireóide O cancro eo seu uso como biomarcador molecular, ademais do seu posible uso como elementos de diagnóstico, pronóstico e o seu posible uso como obxectivo terapéutico molecular10-12.

Alteracións xenéticas no cancro

Sábese que as alteracións en 3tipos de Os xenes poden ser responsables do inicio e mantemento do cancro: a) oncogenes, b) xenes supresores do tumor e c) xenes de estabilidade. Tamén se sabe que a célula ten varios mecanismos para salvagardar e protexer o organismo desde un efecto letal, potencialmente canceríxeno, como pode ser unha mutación xenética e, polo tanto, só cando hai alteracións en varios xenes é cando o cancro está desenvolvido en 12-14.

Unha mutación nun oncogene dá como xene constitutivo que debe permanecer activo ou inactivo de xeito normal, inactivado ou activo. A activación dun oncogene pode ser por: translocación cromosómica, amplificación anómala dun xene ou mutación intragénica, que afecta a un residuo crucial para a actividade do devandito xene. Unha mutación nun alelo dun oncogene é xeralmente suficiente para conferir descontrolado no crecemento celular. Pola súa banda, os xenes supresores do tumero actúan fronte ao que pode ser unha mutación xenética: se é o caso, reducir a actividade do xene eo seu produto. Tal inactivación xorde como un produto de mutacións que fan perder residuos esenciais para a actividade da proteína codificada por devandito xene, que á súa vez resulta de proteínas truncadas, xa sexa por eliminación, inserción ou por alteracións epixenéticas. O terceiro tipo de xenes canceríxenos chámase xenes de estabilidade ou “vigilantes”. No seu caso, este tipo de xenes promoven a tumorogénesis por estradas que non sexan os outros dous xenes tumores mencionados. Neste tipo, os xenes “Vigilante” son os que son principalmente responsables de reparar todas aquelas alteracións que resultan da replicación do ADN, cando ocorre de xeito normal ou está exposto a unha muta. Ademais, outros xenes de estabilidade controlan os procesos que implican grandes porcións de cromosomas, como aqueles que regulan a recombinación cromosómica e segregación que se producen durante a mitosis.Os xenes de estabilización continúan minimizando as alteracións xenéticas e, cando se inactivan, hai un aumento na taxa de mutación14-17.

Todos os mutacións mencionados anteriormente, así como un proceso fisiolóxico normal. O crecemento celular carcinógeno pode ser causado pola activación de oncogenes, que controlan o ciclo celular inhibindo a morte celular (apoptose) ou aumentando a transición das células estatais G0 a G1 (“liberación de detención celular”) ou facilitando a subministración de nutrientes aumentando fenómenos como a angioxénese. É importante lembrar que unha mutación defínese como calquera cambio na secuencia do xenoma e que, nestes cambios, inclúense aqueles que afecten a un par de bases, así como aqueles que son pequenos ou grandes cambios como: eliminacións, insercións, Amplificacións ou translocacións. Todos os tipos de mutacións pódense presentar en células cancerosas; Non obstante, considérase unha enfermidade cando a aparición dunha mutación post-natal é patóxeno14-17. Doutra banda, unha vez que a célula converteuse en cancerosa, presenta unha serie de cambios metabólicos, moleculares e estruturais que permiten sobrevivir, desenvolver e, incluso, producir metástasis. Dentro destes cambios xerais atopamos a autosuficiencia nos factores de crecemento, unha insensibilidade aos inhibidores de crecemento, unha capacidade de invasión para os tecidos e metástasis veciños, un potencial de replicación ilimitada, un aumento da angioxénese eo desenvolvemento de mecanismos de evasión da apoptose (Fig. 1) 18. Importante, a hipótese de Knudson contribuíu á comprensión do xeito en que as mutacións en xenes implicados no desenvolvemento do cancro, que teñen unha forma de herdanza dominante autosómica, que se debe á perda de función dun supresor de tumores de xenes, xerando a posterior Mutación específica de tecido. Non obstante, estas contribucións foron antes do crecente coñecemento que agora está na regulación de micro-RNA e ARN e RNA, que levou ao “modelo continuo” da regulación dos xenes supresores do tumor, no que non só as mutacións xenéticas herdadas e os somáticos son os que contribúen ao desenvolvemento do cancro, pero tamén os elementos epigenéticos, como son o micro-ARN, que contribúen ao desenvolvemento do cancro significativamente19.

Figura 1.

Esquema que ilustra algunhas das características patolóxicas adquiridas por unha célula cancral que che axuda a sobrevivir no corpo.

Fonte: Adaptado de Hanahan e Weinberg18.

(0.28MB).

sistemas moleculares de regularización e sinalización intracelular

No cancro de tiroide hai unha cantidade significativa de alteracións xenéticas relacionadas a progresión e diferenciación celular. Estas alteracións poden ser abarcando en 2 mainteges: 1) reorganización cromosómica e 2) mutación puntual. Ambas as alteracións afectan principalmente a 2 xenes chamados Braf e Ras. As mutacións dunha destas 29 foron atopadas en máis do 80% dos casos con carcinoma tiroide papilar e raramente se solapan no mesmo tumor. Estas mutacións alteran o sistema intracelular do sinal de transducción, que regula varias vías metabólicas, que afectan directamente a procesos celulares como a diferenciación, a expansión ea apoptose, entre outros. Segundo os datos actuais, as mutacións que afectan a Braf exclusivamente exclusivamente en cancro de tiroide papilar e cancro de tiroide anaplásico, pero non foron descritos por outros tipos histolóxicos de cancro de tireóide, como o cancro de tiroide folicular eo cancro de tireóide medular. Doutra banda, describiuse que a mutación Brafv600E (a substitución dunha valina por un ácido glutámico na posición 600) está ao redor do 60% en todo tipo de cancro de tireóide. As mutacións producen unha activación nas rutas de sinalización dependentes do mapa-quinasa que se pensan, son un evento precoz no desenvolvemento e progresión do cancro de tiroide.

a “fervenza” dos procesos de sinalización intracelular de mapa-quinasa Son moi importantes, xa que regulan o número e participación de xenes implicados na proliferación, diferenciación e supervivencia das células cancerosas.O sistema de mapa-quinasa está composto por “módulos” de proteínas de sinalización, que van desde a membrana ata o núcleo celular e que se preservan a partir do lévedo aos vertebrados22-24. Este sistema está regulado a través dunha “fervenza” de fosforilaciones, onde outras fosforelas intervén, situadas en 2 longers en relación co mapa-quinasa: 1) “corrente-up” e 2) “actual-down” 20-25.

O Centro de Activación de calquera sinal metabólico encadenado en “Cascade” para activar un mapa-quinasa está composta, “Upstream”, de Cinetets de quinasa, que se activan en secuencia a través da activación de sinal dun receptor de membrana con actividade de tipografía (Fig. 2A). Nas células de eucariing, hai varios camiños de sinalización dependentes de Map-Kinase, que están activados por varios mecanismos de estímulos. Na actualidade, polo menos 4 tipos diferentes de subfamilios de mapa-quinasa foron definidos, que son: ERK-1/2, JNK-1 / 2/3, P38-A / B / G / D e ERK-5. De gran importancia na medicina e, sobre todo, para a mellor comprensión dos mecanismos moleculares de xeración e regulación do cancro de tireóide, é o camiño de sinalización de ERK-1/2 MAP-KINASA, xa que é preferentemente activado en resposta a un mitogénico estímulo, como a activación dun receptor para un factor de crecemento (fig. 2b). O camiño de sinalización de ERK-1/2 MAP-KINASA é inicialmente activado “Upstream” coa activación dun receptor de membrana, que se uniu ao seu ligando. O receptor agora está activo a unha proteína tipo G que se chama RAS (que ten actividade de quinasa), que “recluta” por fosforilacións posteriores a unha familia Mapkkk chamada RAF que, á súa vez, activar unha serie MAPK chamada MEK-1/2 Finalmente, MEK-1/2 Activar ERK-1/2 que se translocaba dentro do núcleo, onde fosforilos aos factores de transcrición de varios xenes, realizando a regulación da súa expresión. Esta translocación nuclear é necesaria en resposta a estímulos como factores de crecemento, que regulan a entrada no ciclo celular ou a diferenciación celular. De aí a importancia do seu estudo para fenómenos como o cancro, onde hai un incontroller de procesos móbiles xa mencionado26-29.

Ruta de sinalización intracelular: receptor / Ras / RAF / MEK / ERK, no cancro de tiroide

Considerado que o proceso de tumoresxénese require a presenza dunha desregulación de procesos de sinalización intracelular, que implica diferentes niveis a fervenza dos mapas-quinases, onde as células cancerosas adquirir varias capacidades como: 1) independentemente dos sinais de proliferación; 2) evadir a apoptose; 3) desensibilizarse a sinais de antiproliferación; 4) adquirir un potencial ilimitado de replicación; 5) inventar e producir metástasis a outros tecidos e 6) producir angioxénese, que proporciona nutrientes e soporte Vital 30,18.

Informouse de que diferentes neoplasos mostran unha alteración no camiño de sinalización intracelular, constituído pola cascada de activación secuencia das quinases RAS / RAF / MEK / Erk, na cal o último efectoras da fervenza (que é a proteína de Erk-quinase) actívase “participada” por alteracións xenéticas (mutacións) que poden afectar ás diferentes Quinasas situados Nun dos niveis da cadea de reaccións, a partir dunha sobreexpresión do receptor de tirosina quinasa e, con frecuencia, con mutacións en proteínas RAS e RAF. A cascada de sinalización intracelular nunha célula cancral comeza coa activación dun receptor de membrana (con actividade de tirosina quinasa) cando está unido ao seu ligando ou debido a un estímulo externo (por exemplo, a alteración da osmose, o estrés oxidativo, a falta de nutrientes, etc. ). Unha vez que o receptor foi activado, este “recluta”, por fosforilacións específicas, ao primeiro efecto da fervenza de sinalización que é un mapkk que pode ser A-RAF, B-RAF ou RAF-1.Estes kinases fosforandanos ao seguinte MAPKK que son MEK-1/2 e, finalmente, estes kinases fosforilados a un MAPK, que é ERK-1 ou ERK-2, que son translocados ao núcleo para iniciar a activación / inhibición de xenes específicos .. Aínda que esta fervenza de sinalización está constituible en todas as células normais do organismo, cada compoñente da cadea pode presentar mutacións que favorecen a sobreactivación da súa quinasa “baixada”, que aumenta exponencialmente a actividade celular a través da activación / inhibición de xenes específicos. Así, por exemplo, describiuse que as mutacións en RAS e RAF Kinases (que son os compoñentes da vía intracelular composta de receptor / ras / raf / mek / erk), atópanse en todo tipo de cancro de tireóide, principalmente no tipo papilar, indicando que unha única alteración destas moléculas pode ser suficiente para unha transformación maligna das células tiroides.

Deste xeito, sábese que a presenza da mutación chamada BRAFV600E (composta pola presenza de Un residuo de valina, no canto dun residuo de ácido glutámico, na posición 600 da proteína B-RAF quinasa), cuxa prevalencia foi reportada entre o 27 eo 80% en diferentes poboacións de pacientes con cancro de tiroide, resulta nun aumento de máis que 400 veces a actividade de B-RAF, que produce un aumento na actividade “downstream” dos efectos de ERK, que aumentan a súa capacidade de fosfortación e, con el, a actividade de varias claves xenes31 Metabolismo, proliferación e apoptose celular.

As mutacións informadas como máis frecuentes no cancro de tiroide de papáboas son: reorganizacións no xene RETC / PTC (receptor de membrana con actividade tipográfica) e mutacións B -RAFR e en RAS (proteínas con actividade de quinasa). Todos eles están implicados no camiño de sinalización intracelular que activa o efector nuclear Erk. Estas alteracións son exclusivamente atopadas en pacientes con cancro de tireóide papilar, que demostra que cada alteración distorsionada pode ser suficiente para unha transformación maligna das células tiroides. O protooncóxeno chamado RET (do acrónimo en inglés para reorganizado durante a transfección), codifica a un receptor de membrana con actividade de tirosina quinasa, que se expresa de forma particular en células parafolulares tipo C en cancro de tiroide, que se deriva en proteínas aberrantes con diferentes formas quiméricas do receptor; Non obstante, a súa expresión é moi baixa nas células foliculares. Estas formas quiméricas do receptor recibiron o nome de RET / PTC (para o acrónimo do inglés para reorganizarse durante a transfección / Papillar Tyroid Cancro asociado). Actualmente, máis de 11 outras proteínas de Ret / PTC diferentes foron descritas onde Ret / PTC1 e RT / PTC3 son os máis frecuentemente atopados en cancro de tiroide32,33.

Na célula do cancro, Ret / PTC activa ” Downstream “constitutivamente unha quinasa chamada RAS. Na actualidade, sábese que Ras activa un gran número de moléculas que actúan como sistemas de sinalización intracelulares “downstream” e inducir as propiedades de invasión das células cancerosas. Informouse de que Ras tamén activa as proteínas de reacción ao estrés, como a RAF Kinasa, que é o principal efecto citosólico “Downstream”.

Varias Isoformas de RAF foron informadas: A-RAF, B-RAF e RAF-1 (tamén chamado C-RAF). A activación de RAF inclúe unha serie de pasos metabólicos altamente regulados, que inician co seu reclutamiento á membrana celular interna por RAS Protein. Unha vez que a RAF está “activa”, “downstream” pode asociarse con outras quinasas, incluíndo MEK-1 e MEK-2. Para a súa activación, ademais de que a RAS está activada, as isoformas de RAF requiren unha enzima coa actividade de proteína fosfatase coñecida como SRC-quinasa. Este fosforilo ou detonar residuos de aminoácidos determinados de proteína, situados dentro dos dominios da RAF, que regulan o seu estado inactivo / activo. Da 3 coñecida información de RAF, a ISOFORM B-RAF é aquela que ten unha maior actividade basal en comparación con A-RAF ou RAF-1. O anterior é moi importante, xa que unha gran cantidade de mutacións na proteína B-RAF foron descritas no cancro de tireóide, en comparación con A-RAF ou RAF-1, o que permite que B-RAF sexa usado como un tumor de marcador para varios tipos de cancro, en particular a tireóide. Doutra banda, B-RAF é o activador máis poderoso “downstream” da MEK-1 quinasa, que é ERK EFFector.

A proteína MEK-1 é unha proteína quinasa con actividade dual, xa que é Pode fosforiliares / residuos defosforilares de serina e tirosina.Unha vez que o MEK-1 foi activado por B-RAF, prodúcese a activación “downstream” do efector de ERK, que é unha quinasa de serina / treonina que fosforiliza varias proteínas, tanto citosólicas como nucleares. Deste xeito, a hiperactivación da fervenza de sinalización que regula a erk pode inducir a detención do ciclo celular. Doutra banda, se hai unha aberración en calquera das secuencias da fervenza de sinalización, pódese inducir unha transformación tumoral da célula. Así, a cinética da resposta ea súa amplitude a varios ligandos ou estímulos extracelulares poden causar que Erk regule específicamente diversos programas biolóxicos como a diferenciación ea proliferación celular ou a apoptosis33.

Camiño de sinalización intracelular PI3K / AKT / MTOR no cancro de tiroide

Ademais do camiño de sinalización intracelular xa indicado anteriormente, hai tamén a quinasa de fosfatidilinitol-3 quinasa / proteína B (ATK) / Mammalian White, para Rapamycin (MTOR), tamén coñecida como PI3K / AKT / MTOR. Este camiño de sinalización está involucrado en procesos como: a diferenciación e crecemento celular, a progresión do ciclo celular, a endocitosis, a motilidade, a apoptose eo metabolismo intermedio (principalmente relacionados coa absorción de glicosa) 34-36. Nos últimos anos, describíronse alteracións no devandito camiño en varios tipos de cancro como a tireóide, gástrica, neuroendocrina e ovaria. Doutra banda, observouse que a activación deste camiño en células cancerosas pode aumentar a resistencia ao tratamento con CIS-Platinum, Cabo-Platino e Paclitaxel, polo que o seu estudo pode axudar a comprender os mecanismos de xénese e progresión do cancro, así como os mecanismos da resistencia do tumor para ser un obxectivo posible, para a terapia molecular e a manipulación do cancro de tiroide 34-38.

fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K) fosforiles a 3-OH Grupos Inositol anel de grupos de fosfatidilo .. Os subprodutos de reacción PI3K mediron reversiblemente a localización da membrana-citoplasma das proteínas, que contén dominios de unión lipídicos complexos e un aumento da actividade por riba da normalidade, asociada a unha transformación de células oncogénicas37,38.

En termos de sinalización intracelular , PI3K CLASE PODE SER UN REFector de “descenso” ou un receptor de membrana con actividade de tirosincidencia ou unha proteína G unida a un receptor38.39. Doutra banda, a proteína coñecida como AKT ten un peso molecular aproximado de 57KDA, que é unha quinasa de serina / treonina que pertence á familia de quinasas onde: proteína a, proteína G e proteína C. O AKT tamén é coñecido como Proteincínase B (PKB) 38-42.

A proteína chamada MTTOR é unha serina / treonina quinasa codificada polo xene FRAP 1 e é o principal “descendente” reflector do complexo PI3K / AKT. Hai 2 isoformas de MTOR, chamado MTORC1 e MTORC2. Cada un é un multicomplex de proteína formado por varios compoñentes, onde o centro é a propia proteína MTOR, á que se engaden varias subunidades. O complexo MTORC1 está formado pola proteína MTOR asociada á proteína Raptor, que funciona como andamia e regula a MTOR de forma positiva. Tamén está asociado a dimuladores negativos que son PRAS40 e a proteína deptor, mentres que a subunidade MLST8, conectada ao complexo MTORC1, regula a súa actividade40-43. A ruta de comunicación intracelular mediada por MTORC1 está involucrada no crecemento e diferenciación celular, mentres que o complexo Mtorc2 confire a insensibilidade a Rapamycin4,43. A desregulación da actividade de M MTOR está correlacionada coa presenza de Hamartomas, a esclerose tuberosa, a síndrome de Peutz-Jeghegers, así como con varios tipos de cancro no que as alteracións xenéticas aos xenes reguladores de MTtor, como TSC1-TSC2 e LKB1, presentan varios Tipos de mutacións43-45.

Por outra banda, durante a formación ósea, o xene de Runx2 é decisivo para a diferenciación do osteoblastoma, así como a proliferación de condrocitos e diferenciación e hipertrofia endocontrase A súa participación como promotor de tumores en cancro de mama e próstata foi reportada, ademais de asociada a xenes que controlan a invasión e a metástasis tumoral, xa que promove a expresión de MMP2, MMP13, MMP14 Metroproteinasas. Deste xeito, o Runx2 foi definido como un factor prometedor, pro-novo e proangiogénico, ademais de participar nos acontecementos iniciais de tumorogénesis e dirixindo a invasión de metastases óseas44-46.

Expresión e A actividade de Runx2 é inducida por AKT, directa e indirectamente.Os experimentos in vitro con células cancerosas demostraron que a activación da ruta de comunicación intracelular PI3K / AKT produce directamente un aumento da afinidade ao ADN polos factores de transcrición de Runx2 e Runx2 e que as mutacións que afectan a AKT producen unha diminución do Afinidade de Runx2, que afecta á progresión do ciclo celular. Indirectamente, a activación da vía PI3K / AKT regula a actividade de Runx2, aumentando a súa estabilidade proteica ou actuando a través dun factor de transcrición nuclear chamado FOXO, un activador ou represor transcripcional de xenes específicos entre o núcleo eo citoplasma47,48.

Mutacións e cancro de tireóide

Unha mutación en calquera proteína implicada na fervenza de sinalización intracelular mediada por un receptor de tipo de tirosina quinasa pode determinar que unha célula normal convértese nunha célula canceríxena. Neste contexto, describiuse que preto do 70% dos pacientes que teñen o cancro papilar tiroide teñen polo menos unha mutación que afecta á cascada de activación de ERK; Os máis frecuentes son aqueles que afectan a RAS e B-RAF e, en menor medida, a RT / PTC.

A prevalencia de Mutacións de Ret / PTC no cancro de Tiroide é variada, xa que se viu Depende da rexión xeográfica, pero pódese dicir que preto do 20% dos casos de cancro de tireóide presentan estas alteracións, así como que é máis frecuente en mozos ou cunha historia de sufrir tratamento de radiación. Doutra banda, as mutacións dun membro da familia de xenes que codifican para a proteína RAS foron descritos principalmente en adenoma folicular e carcinoma tiroide, pero só foron descritos en preto do 10% dos casos de cancro papilares de tiroides34.

No caso de B-RAF (que tamén pode ser escrito como Braf) observouse que se expresa normalmente en: células hematopoiéticas, neuronas, células testiculares e nas células foliculares da tireóide. Ao contrario do que ocorre coas mutacións en A-RAF e RAF-1 que son extremadamente raras, as mutacións en B-RAF son as máis frecuentes no cancro papilar tiroide, ademais de que é a segunda mutación somática que se atopa en todos os tipos de cancro que afectan o ser humano. Así, por exemplo, máis do 45% de todo tipo de cancro que afectan ao presente humano unha mutación en B-RAF. Cerca do 90% destas mutacións consisten nunha substitución dun timina por unha adenina no Exón 15 do nucleótido 1799 (C.1799T > a), que resulta nunha mutación B- RAF, onde un residuo de valina está substituído por un residuo de ácido glutámico na posición 600 da proteína. Esta mutación é coñecida como Brafv600E (tamén escrita como B-RAF-V600E ou BRAF-V600E). Describiuse que a prevalencia desta mutación en tireóide papilar pode variar do 29 ao 83%, dependendo da poboación estudada e non foi descrita no cancro folicular de tiroida49. Os estudos in vitro demostraron que a substitución da valina por un ácido glutámico na posición 600 adxacente a un residuo de treonina na posición 599 dentro da proteína B-RAF produce un comportamento “similar” a unha fosforilación, que fai que a estrutura terciaria do A proteína está afectada onde as interaccións hidrofóbicas están rotas entre o segmento P (o lugar de activación da proteína por medio de fosforilación) eo segmento da actividade de quinasa, resultando como a actividade de quinasa Brafv600E é de 460 veces maior que a RAF B-RAF. Esta alta actividade constitutiva de Brafv600e causa “baixada” todos os efectos da fervenza de sinalización a Erk, obtendo a transformación das células normais en células cancerosas, ademais de manter a súa proliferación sen necesidade de que a proteína RAS, para a activación da sinalización Camiño.

demostrouse que a presenza de BRAFV600E está relacionada cos xenes implicados no metabolismo de iodo, especialmente aqueles que teñen que ver coa absorción de iodo por células, para a síntese das hormonas tiroideas. A presenza de Brafv600E significa que as células tiroides presentan alteracións en varios dos xenes implicados neste proceso, que foron asociados con maior agresividade do tumor. Deste xeito, a presenza de mutacións no xene de Braf foi correlacionada cunha mala resposta ao tratamento de quimioterapia tradicional, ademais de ser un índice de pobre pronóstico, xa que a mutación en Braf atopouse en células anaplásicas e carcinomas practicamente diferenciadas , o que significa que os cambios moleculares en B-RAF ocorren no inicio do fenómeno de tumorogenesis49.

Rearregacións en PAX8-PPARγ no cancro de tiroide

O xene PAX8 é un factor específico de transcrición tiroide que regula o seu desenvolvemento e diferenciación. Doutra banda, o xene PPARγ actúa sobre o control do ciclo celular, apoptose e carcinogénesisis50, ademais do papel que realiza en adipogénesis e sensibilidade á insulina.

xuntos, pax8 e PPARγ teñen un xeito moi importante Papel no cancro de tiroide. A translocación entre estes 2nes produce un novo xene, cuxa sobreexpresión da proteína de fusión resultante pax8 / PPARγ ou PPFP altera a función PPERγ de inhibidores de inhibidores “downstream” da proliferación celular e inductor da apoptose. A translocación cromosómica PAX8-PPARγ foi detectada no 35% do cancro folicular tireóide e na tireóide anaplástica Carcinoma50. Ademais, a sobreexpresión de PAX8 / PPARγ está asociada á activación dos receptores de mapas dependentes dos receptores TGFβ, que está íntimamente relacionada co proceso de tumoraxenesis50.51.

Terapia molecular no cancro de tiroide

Un carcinoma tiroide , xa sexa papilar ou folicular, que está ben diferenciado, ten un comportamento clínico bastante prometedor como pode ser tratado con cirurxía, seguido de radioterapia. Non obstante, os tumores que son indiferenciados ou aqueles que perden a súa capacidade de capturar a iodo radioactiva non se poden eliminar quirúrgicamente, polo que son tumores cun pronóstico desfavorable. Este tipo de tumores son os candidatos a ser tratados pola terapia molecular, onde a cadea de sinalización intracelular (RET / PTC) / RAS / RAF / MEK / ERK é un obxectivo frecuente para os estudos de terapia molecular.

A terapia molecular é De gran interese neste tipo de cancro, dado que as drogas que actúen inhiben algún dos compoñentes do camiño de sinalización (RETC / PTC) / RAS / RAF / MEK / ERK foron desenvolvidos; Con especial énfase na sección (RET / PTC) / RAS / RAF, xa que devandito segmento da fervenza de sinalización é o principal efector de ERK. Deste xeito, un composto foi descrito como o ZD6474 que é un inhibidor da actividade da Ret / PTC Kinase, que foi efectiva en estudos in vitro e preclínicos para inducir a detención do ciclo celular en células de carcinoma papilar humano, que impide o seu crecemento cando se inxecta en ratón52. Os compostos pirrazolidimidinos (pp1 e pp2) e Sunitinib (SU12248), tamén foron probados en estudos in vitro, que anulan o sinal de Ret / PTC para eliminar o efecto tumoróxeno sobre animais experimentais. Os resultados prometedores tamén foron reportados nos estudos clínicos de Fase II para tratar aos pacientes que son refractarios para o tratamento de iodo radioactivo ou con tumores quirúrgicamente irresecrável, así como aqueles que presentan o núcleo do núcleo de tiroide. Por outra banda, Describiuse que os compostos GDC-0879 e PLX4720 inhiben selectivamente a actividade de Brafv600e Kinase in vitro, o que provoca que as células tumorais reduzan a súa proliferación. Non obstante, só demostraron ser efectivos en estudos preclínicos. Por outra banda, observouse que os pacientes que presentan a mutación Brafv600E poden desenvolver resistencia a este tipo de compostos, xa que aumentan a expresión RAF-1 a través da activación RA (que xeralmente é sobreexpressada), con que a fervenza de sinalización ” Downstream “Cara a Erk pode permanecer activo. Este feito destaca a necesidade de xenotipos exactos para cada tipo de tumor, xa que é necesario asegurar que se detecten posibles mutacións en calquera ou máis dos compoñentes da cadea de sinalización que se activen a ERK, xa que, aínda que un compoñente é anulado, outro pódese activar e continuar co estímulo da proliferación do tumor. O anterior tamén mostra que o tratamento debe ser dado con varios compostos á vez, para garantir un mellor resultado inhibitorio da cascada de sinalización, especialmente cando se demostrou unha resistencia ao tumor á quimioterapia única que, no caso diso, a mutación Brafv600e , este tipo de tratamento é o máis recomendado54,55.

Por outra banda, o camiño de sinalización de PI3K / AKT / MTOR constitúe outro atractivo branco molecular, debido ao beneficio terapéutico informado por diferentes tumores malignos. O camiño PI3K / AKT / MTOR regula procesos celulares críticos como a proliferación, a apoptose, o ciclo celular, o metabolismo ea angioxénese, mentres que varios estudos preclínicos e clínicos apoian que a inhibición farmacolóxica PI3K / AKT / MTOR representa unha estratexia ben tolerada e exitosa no tratamento de Tumores malignos, como cancro de próstata, mama, colon, ovario, pulmón e melanoma56.Ao parecer, a diminución da actividade de PI3K / AKT / MTT está relacionado coa indución de effects57 radiossensibilidade do tumor, efectos proapopophotic sobre células tumorais relacionadas cunha autofagia inferior, así como a perda de tronco en cells58 cancro. En canto ao cancro de tiroide tipo folicular, o anaplásico avanzado ou pouco diferenciado, resistente ao iodo radioactivo e, polo tanto, con un mal pronóstico, pola resposta ao tratamento convencional, varios estudos no nivel clínico e clínico sinalan que a inhibición do camiño de PI3K / AKT / MTOR representa un obxectivo estratéxico prometedor, xa sexa como a monoterapia ou a terapia combinada, nestes tipos de cancro de tiroide avanzada.

Conclusións

Nos últimos 30 anos, realizouse un importante progreso no campo da bioloxía molecular a Intente discernir os mecanismos que están implicados no proceso de transformación tumoral, principalmente estudos destinados a comprender sistemas de sinalización intracelular, nos que intervén a cascada de RAF / MEK / ERK KINASE. Esta embarcación de sinalización controla a proliferación celular nas células normais e as células cancerosas. Ademais, é importante o medio de desenvolvemento de resistencia ás drogas utilizado para a quimioterapia.

Os estudos actuais demostraron que a cascada de sinalización RAS / RAF / MEK / ERK pode promover a proliferación de malignas, xa que estimula o crecemento celular e, en Ao mesmo tempo, inhibe a apoptose (morte celular programada), que é o mecanismo de control natural da proliferación celular. Doutra banda, o descubrimento de que as mutacións do xene Braf poden promover a transformación e proliferación celular en varios tipos de cancro, principalmente a de tiroide, revelaron a necesidade de realizar máis estudos sobre os mecanismos de control deste tipo de Os xenes e os seus produtos, o que supón o desenvolvemento de axentes químicos efectivos para anular este tipo de proteínas e, deste xeito, controlar o crecemento e desenvolvemento de células cancerosas60. O anterior tamén mostra a necesidade dun maior estudo do xenotipo de tumores, debido á súa importancia no uso da terapia molecular. A descrición das mutacións en Braf pode predecir a sensibilidade de B-RAF a varios axentes anticancerosos e inhibir o “río abaixo” a Erk e, deste xeito, inhibe o crecemento e desenvolvemento do tumor. A genotipificación do tumor tamén é útil para intentar predecir o comportamento clínico do tumor, garantir unha aplicación adecuada de medicamentos e evitar a confusión sobre o tipo de medicación a aplicar antes da posibilidade de que o tumor desenvolva a resistencia. Os estudos clínicos en todo o mundo indican que a terapia molecular dirixida contra as mutacións en Braf pode ser prometedora. Non obstante, aínda hai moito que estudar, xa que cada composto anticancerante dirixido contra calquera compoñente da cadea RAS / RAF / MEK / ERK debe probar a súa utilidade clínica en pacientes afectados polo cancro. Doutra banda, a aplicación ao mesmo tempo de varios medicamentos para intentar inhibir a cadea RAS / RAF / MEK / ERK ea combinación coa quimioterapia tradicional parece ser o plan máis eficaz para o tratamento do cancro de tireóide. Non obstante, o risco de resistencia ao desenvolvemento sempre será latente, polo que o desenvolvemento de máis e mellores produtos para o tratamento e control do cancro é de alta prioridade, sobre todo, se o desenvolvemento destes medicamentos pode permitir o seu uso máis xeneralizado no poboación, de tal xeito que é un feito común que os ten rutineiramente nos centros hospitalarios para o benestar dos pacientes afectados de cancro.

Responsabilidades éticas de persoas e animais

Os autores declaran que para esta investigación non hai experimentos realizáronse en humanos ou animais.

Confidencialidade dos datos

Os autores declaran que seguiron os protocolos do seu centro de traballo na publicación de datos do paciente.

Dereito en privacidade e consentimento informado

Os autores declaran que os datos do paciente non aparecen neste artigo.

Conflito de interese

Os autores declaran non ter ningún conflito de intereses s.