Jak inhibidores: usa en dermatoloxía. Parte 2: Aplicacións en psoríase, dermatitis atópica e outra dermatosis | Dermo-Sbyiliographic Actos

Introdución

Na parte 1 desta revisión, a familia de Janus Kinases (JAK) e a vía intracelular de sinalización foron descritos de forma detallada Janus Kinase / Signal Transducer e activador de transcrición (Jak / ST). O papel dos inhibidores de Jak (JAKI) foi destacado no tratamento de diferentes enfermidades inflamatorias dermatolóxicas, que revisan específicamente as probas actuais dispoñibles en Vitiligo e Alepecia Areata.

Nesta parte 2 unha revisión da patoxénese e do papel de Jak / Stat Pathway en psoríase e dermatitis atópica e tamén outra dermatosis como a hidrosadenite, a dermatomioza ou a enfermidade de enxerto contra os haces, entre outros.

Psoriasis

Aínda que o eixe interleukin-23 / interleukin-17 (IL-23) / IL-17) é actualmente considerado o principal camiño patóxeno na psoríase, nesta enfermidade numerosas citocinas intervén, algunhas das cales transmiten o seu sinal despois de unirse aos receptores correspondentes a través de Jak / stat: interferon gamma (IFN-γ), interferon alfa (IFN-α), IL-2, IL-6, IL-12, IL-13, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22 e IL-23. O factor de necrose tumoral alfa (TNF-α) e outras citoquinas, como IL-17, IL-8 ou as da familia IL-1 (IL-1, IL-18, IL-36 e IL-38) que o fan Non activar directamente a JAK / STAT a través da súa actividade, pero a súa actividade pode ser suprimida indirectamente ao inhibir a vía JAK / STAT1-3.

Unha substantiva de sinalización de JAK foi demostrada cun aumento da expresión de estatísticas e estatísticas en Psoriasis Lesións en comparación coa pel saudable4-6.

STAT1 é responsable da transducción de sinal de IFN tipo I (α e β) e tipo II (γ) a través dun mecanismo dependente do jak1 / jak2, que conduce a a produción de múltiples mediadores proinflamatorios e a activación e maduración das células dendríticas con estimulación de linfocitos TH1 e TH177,8.

a través da activación de JAK2 / TYK2 inducida pola IL-23, Stat3 está involucrada na indución e diferenciación de Células th179. Adicionalmente, as células TH17 poden producir IL-22, responsable da hiperplasia epidérmica e produción de péptidos antimicrobianos por queratinocitos2,10. STAT3 tamén participa na proliferación de queratinocitos a través da activación de JAK1 / JAK2 ou JAK1 / TYK2 inducida por IL-611,12. Ademais, IL-17 STAT3 activa indirectamente a través da indución de IL-19 e / ou IL-36 por queratinocitos13.

Oral tofacitinib

tofacitinib (Xeljanz®, Pfizer) inhibe principalmente JAK1 e JAK3. É aprobado pola FDA para o tratamento de pacientes adultos con artrite psoriática (PSA) e para o tratamento de artrite reumatoide moderada a grave a doses de 5 mg dúas veces ao día14. Recientemente foi aprobado para o tratamento da artrite idiopática de xuvenil poliartile en nenos de 2 anos ou máis de 15, e tamén para o tratamento da colite ulcerativa en doses de 10 mg dúas veces ao día durante 8 semanas e posteriormente 5mg dúas veces ao día14.16. Tofacitinib demostrou unha eficacia en psoriase seria moderada nos ensaios de Phase II e III.

En 197 pacientes tratados con 2mg tofacitinib, 5mg e 15mg dúas veces ao día logrouse en 12 semanas unha resposta de psoriasis e índice de gravidade 75 (PASI75) do 25%, un 41% e un 67% respectivamente, en comparación co 2% do placebo. 22% dos pacientes que recibiron tofacitinib alcanzaron unha resposta PASI90 na semana 1217.

Nun ensaio de fase III que incluía 1106 pacientes con psoríase en pasas de 12 ou superiores mostrou a inferioridade de tofacitinib 10mg / 12h VERSUS ETANERCEPT 50MG subcutaneo na semana 12, cunha taxa de efectos adversos similares en ambos grupos18.

En dúas probas de Fase III (PivoTal Opt 1 -Cluding 901 pacientes e Pivotal Opt 2 -con 960 pacientes-19) , Tofacitinib 10mg / 12h foi máis eficaz que 5mg / 12h a partir da semana 16, cunha maior taxa de resposta PASI75 entre as semanas 16 a 28. Entre os pacientes que lograron PASI75 na semana 16, 74,1% do grupo de 5mg / 12h e 79,4 % do grupo 10mg / 12h mantivo a resposta a 52 semanas e máis continuada hai 24 meses. Ademais, ás 16 semanas de tratamento, ambas doses producían unha mellora na Binder Psoriase, Pruritus (a diferenza fíxose evidente un día despois do inicio do tratamento) eo índice de calidade da vida da dermatoloxía, con mantemento da mellora dunha semana 5221, 22. Noutro xuízo de fase III na semana 16, unha resposta estadounidense de reumatoloxía 20 (ACR20) foi alcanzada en todos os pacientes con PSA tratados con tofacitinib (5mg / 12h ou 10mg / 12h) e unha resposta ACR50 ou ACR70 en máis da metade. As respostas permaneceron na semana 5223.

A maioría dos efectos adversos presentados foron leves ou moderados. En grupos Tofacitiniib Doce pacientes tiñan herpes zoster, aínda que o efecto adverso máis frecuente era a nasofaryngitis19. Dous pacientes tratados con tofacitinib de 10 mg cada 12 horas tiñan infeccións graves (apendicitis, pneumonía e pielonefritis) en PivoTal Opt 1, mentres que tres pacientes que recibiron tofacitinib 5mg cada 12 horas tiñan infeccións graves (pneumonía, herpes zoster, eryisipela) en pivotales. 2. Ambos estudos Describir o aumento das figuras de colesterol, a creatina de fosfocinasa (CPK) e diminución da hemoglobina.

Os efectos adversos do tofacitinib son similares con doses de 5 mg e 10mg, coas citopenias leves máis frecuentes, as infeccións do tracto respiratorio superior (IRVA ), dor de cabeza, infección do tracto urinario e diarrea17,19,20,24,25. En outubro de 2015, a FDA rexeitou a autorización de tofacitinib para o tratamento da psoriase en placas moderadas a severas que reclamaban que se necesitaban máis estudos sobre a súa seguridade a longo prazo.

TOFACITINIB TOFACITINIB

TOFACITINIB TOFICO Para a psoríase en placas leves a moderadas, cun perfil de seguridade favorable, aínda que a mellora foi discreta en estudos publicados. Nunha fase IIA estudo con 71 pacientes, os resultados prometedores foron atopados con 2% ungüento tofacitinib / 12h. O cambio porcentual con respecto ao valor inicial da semana 4 na puntuación de gravidade da tarxeta de destino (TPSS) foi estadísticamente significativa coa pomada tofacitinib en comparación co vehículo (mínimo medio cadrado -54,4% vs.-41, 5%, respectivamente) 27 .. Posteriormente, realizouse un estudo aleatorio multicéntrico, incluíndo 435 pacientes, nos que tofacitinib en 1% de pomada e 2% demostrou máis eficiencia que o vehículo para o tratamento da psoriase na semana 8 (a avaliación global do médico-PGA-0/1) no 18,6% Para o 2% tofacitinib cada 24h e 22,5% para o 2% tofacitinib cada 12h), pero non na semana 12. O 8,1% dos pacientes tiveron reaccións no lugar de solicitude, aínda que a maior incidencia estaba no Grupo de vehículos28.

TOTICAL RUXOLITINIB

Ruxolitinib, un inhibidor JAK1 / 2, foi estudado no tratamento tópico da psoríase. Nun ensaio clínico de Fase II, 29 pacientes foron aleatorios para recibir Ruxolitinib 0,5% ou 1% de crema unha vez ao día ou 1,5% dúas veces ao día 28 días, vehículo ou un comparador activo (crema de calcipotrieno 0,005% ou betamethasone dipropionato 0,05%). O tratamento con crema ruxolitinib 1% e 1,5% foi seguro, ben tolerado e efectivo, con redución do espesor das placas, eritema, desquamación e área de lesións en comparación co vehículo (redución do 53% nos grupos de tratamento fronte ao 32% de o vehículo). Non se atoparon diferenzas significativas en termos de eficiencia entre ruxolitinib e comparadores activos29.

Baricitinib orais

Baricitinib, un inhibidor JAK1 / 2 (Olumiant®, Lilly), é aprobado pola FDA30 e a Axencia Europea de Medicamentos (EMA ) 31 para o tratamento de artrite reumatoide moderada a severa con doses recomendadas de 4 mg por día. Recentemente recibiu a aprobación para o tratamento da dermatitis atópica moderada a Severo31.

estudouse nunha proba de fase IIB para o tratamento da psoriase en placas moderadas a severas en 271 pacientes. A resposta PASI75 na semana 12 foi significativamente maior para o grupo tratado con 8mg e 10mg unha vez ao día en comparación con Placebo (42,9%, 54,1% e 16,1%, respectivamente). Os efectos adversos máis frecuentemente observados foron infeccións, cunha taxa de incidencia do 26,5% no grupo placebo e un 21,5% para os grupos de Baricitinib, sendo a máis común nasofaryngitis32.

Oral Abroachitinib

Abrocitinib (Pfizer) é un JAK1 Inhibidor que foi avaliado para o tratamento dunha psoriase moderada a severa nun ensaio de 12 semanas de fase II, asignando 59 pacientes en total para recibir aleatoriamente 200mg / 24h, 400mg / 24h ou 200mg / 12h ou placebo durante 4 semanas. Na semana 4, a proporción de pacientes que alcanzaron unha resposta PASI75 foi do 17% para placebo e 200mg / 24h, 50% para 400mg / 24h e 60% por 200mg / 12h. Observáronse máis anomalías analíticas (neutropenia, trombocitopenia, reticulouia) no grupo 200mg / 12h, pero sen infeccións graves ou hemorrages asociadas33.

Solcitinib oral

Unha mellora da psoriase dependente da dose foi descrita con Solcitinib (GlaxoSmithKline ), un inhibidor de jak1 que foi probado en Fase II. Incluíronse 60 pacientes e as respostas PASI75 do 13% foron observadas con doses de 100mg / día, 25% con dose de 200 mg / día, 57% con doses de 400 mg / día e 0% con placebo34.

Itacitinib Oral Adipate

Itacitinib adipate (INCYTE Corporation), un inhibidor de Jak1, mostrou unha mellora significativa en pacientes con psoriase moderada a grave nun ensaio de 12 semanas de fase II que incluía 50 pacientes. A taxa de resposta PASI75 despois dun mes foi de 0%, 11,1%, 0%, 22,2% e 27,7% nos grupos de placebo, iTacitinib 100mg / 24h, 200mg / 24h, 200mg / 12h e 600mg / 24h, respectivamente. Só se observaron diferenzas significativas con placebo no Grupo Itacitinib 600mg a Day35.

PEFITINIB orais

Pefitinib (Smyraf®, Astellas Pharma Inc.) é un inhibidor Pan-Jak aprobado en Xapón para o tratamento da artrite reumatoid36 que demostrou unha eficacia nun xuízo de fase II en 124 pacientes con psoríase de pratos moderados a graves. Os pacientes recibiron tratamento activo (10 mg, 25 mg, 60 mg, 100 mg dúas veces ao día ou 50 mg unha vez ao día) ou placebo. A mellora media da superficie Pasi e Bode (BSA) con respecto ao valor basal foi significativamente maior en todos os grupos de tratamento en comparación co grupo placebo a 6 semanas, dependendo da dose37.

Inhibidores de TYK2

Investigacións actuais Concéntrase nos inhibidores de Tyk2 para o tratamento dunha psoriase moderada a severa.

A proporción de pacientes que alcanzaron PASI75 a 12 semanas nun xuízo de fase II con 267 pacientes foi significativamente maior con Deuceracitinib (un inhibidor de Tyk2, Bristol- Myers Squibb) que con placebo (39% en doses de 3mg / 24h, 69% en doses de 3mg / 12h, 67% a unha dose de 6 mg / 12h e 75% a unha dose de 12 mg / 24h, en comparación co 7% en o grupo de lugares). A taxa de resposta PASI90 foi do 43% a 12 semanas e a taxa de resposta PASI100 foi do 25% 38. Actualmente, hai tres ensaios de fase III en curso con esta droga (NCT0403643539, NCT0392442740), un deles comparándoa con Appremilast (NCT0361175141).

Brepocitinib (Pfizer), un inhibidor potente de TYK2 / JAK1, SE Está avaliando como un tratamento da psoríase. Nun ensaio en Fase I, 30 pacientes con psoríase en placas moderadas a severas recibiron 30 mg ou 100 mg oralmente ou placebo unha vez ao día durante 28 días. A resposta PGA0 / 1 conseguiuse nun 57,1%, 100% e 0% dos casos respectivamente42. A súa aplicación tópica actualmente está a probar nunha proba de Fase IIB en pacientes con psoríase leve a moderada (NCT03850483) 43.

Finalmente, outro inhibidor TYK2 (PF-06826647, Pfizer) está a ser investigado para a psoriase moderada a grave Nun xuízo de fase II (NCT0389537244).

A dermatitis atópica

A dermatitis atópica (DA) é unha enfermidade inflamatoria cutánea cunha resposta inmune polarizada con predominio th2 na súa fase aguda. O Jak / ST VIA desempeña un papel esencial na disperegación da resposta inmune na DA, incluída a generreira da resposta TH2, a activación dos eosinófilos, a supresión das células T de regulación (Treg) ea maduración das células B, Con diferenciación a células plasmáticas e secreción de inmunoglobulina e (IgE) que une as células de mástil da pel e causa a liberación de histamina. A resposta TH2 tamén produce a liberación de citocinas proinflamatorias e factores proangioxénicos por células epidérmicas.

A DA está asociada a un aumento da sinalización a través de JAK1, JAK2, JAK3 e TYK245 (Fig. 1). JAK1, JAK3 e STAT6 son críticos de compoñentes de sinalización IL-4 para a diferenciación th246-48 ea produción de IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. A STAT6 regula os xenes implicados na diferenciación de células B e B, a conmutación IGG IGG ea produción de moléculas do complexo de histocompatibilidad de clase II superior. Varios polimorfismos de estatística6 foron ligados a unha maior susceptibilidade á DA e a presenza de altos niveis de IGE49.

a través de sinalización Vía / Div> yl-13 / jak / stat e a través de Syk en dermatitis atópica.

Os diferentes inhibidores de jak e jak / syk dual inhibidores na dermatitis atópica están representados na imaxe. As funcións biolóxicas da IL-4 e IL-13 están medidas pola Unión ás subunidades IL-4Rα e IL-13Rα1 dos receptores correspondentes. IL-4 únese a un receptor de tipo I que comprende a IL-4Rα ea cadea γ do receptor de citoquinas ou a un receptor de tipo II configurado por IL-4Rα e IL-13R α1. Este último é o receptor principal de IL-13.

O IL-5 producido como consecuencia da polarización TH2 únese á subunidade IL-5Rα do seu receptor, formando un complexo cunha subunidade de sinalización compartida , a cadea β e que induce a fosforilación de JAK1 / JAK2 e a activación de Stat1, Stat3 e Stat5.

O syk está unido polos seus dominios SH2 característicos en motivos de activación dos inmunorreceptores baseados en tirosina (ITAM ) Difosforilado, situado na rexión citoplasmática de varios receptores inmunolóxicos, como receptores de células T, B, NK ou diversos receptores para a fracción constante da inmunoglobulina (FC) situada en neutrófilos, células mástiles, macrófagos, células dendríticas e outros tramos do sistema inmunitario. Como resultado desta interacción, outras proteínas que transmiten os sinais “downstream” están activados.

Deseño creado coa axuda de BIORENDER.COM.

(0.26MB).

A IL-4 / IL-13 / JAK / STAT50 É importante para a integridade da barreira cutánea. Mostrouse que a supresión mediante un jaki non selectivo da activación de Stat3 inducida pola IL-4 / IL-13 mellora a función de barreira, promovendo a produción de filagrina e loricrina51. Ademais, IL-4 e IL-13 tamén intervén no prurito a través das súas interaccións con IL-4Rα e JAK1 en neuronas sensoriais52.

Outros factores, ademais do IL-4, son importantes para a diferenciación th2 A linfoietina do Stroma timic (TSLP) promove a diferenciación de TH2, activa as células e basófilos do asasino natural (NK) e afecta a maduración das células B. O TSLP únese a un heterodímero composto por receptor TSLP e receptor IL-7 Alpha e induce a JAK1 e Jak2 Forfrillation, levando á activación de Stat1, Stat3 e Stat553.

O camiño de tirosina quinasa (Tirosina quinasa de tirosina) tamén está involucrada na patoxenesia da DA. Syk é unha quinasa citoplasmática Tirosina implicada na sinalización de citoquinas proinflamatorias ea produción de CCL20, que atrae a células TH17 á pel54.55 (Fig. 1). A inhibición de Syk suprime esta activación e determina un efecto antiinflamatorio, que pode ser sinérxico coa inhibición concomitante de Jak; Os resultados favorables foron vistos con algúns inhibidores dobre para o tratamento da DA.

Oral tofacitinib

Un estudo aberto con 6 pacientes tratados con tofacitinib de 5 mg unha ou dúas veces ao día, ademais do tratamento tópico, mostrou unha redución do marcador de gravidade da dermatitis de Atopus (Scorad) do 36,6% na semana do 8 ao 12 e do 12% á semana 29 sen efectos adversos de alto nivel56.

Tema tofacitinib

A aplicación TOFACITINIB TOFACITINIB a 2% (20 mg / g) Cada 12h en 69 pacientes con lámpadas moderadas durante 4 semanas alcanzou unha redución do 81,7% na área de eczema e a puntuación do índice de gravidade (EASI) despois de 4 semanas, en comparación con 29, 9% do placebo. Tamén mellorado desde a primeira semana de tratamento do investigador de avaliación global (IGA), o BSA e os prurito57.

Oral Baricitinib

Baricitinib (Olumiant®, Lilly) foi estudado nun xuízo de fase II e dúas ensaios Fase III Para moderado a severo.

foi usado de forma concomitantemente con triamcinolone 0.1% tópico durante 16 semanas nun ensaio de fase II con 124 pacientes58. Os pacientes tratados con doses de 2mg e 4mg melloraron a gravidade da DA en comparación significativamente con placebo, cunha rápida mellora de pruritus na primeira semana e calidade de vida da saúde (HRAQUL). No grupo tratado con Baricitinib 4mg alcanzou a resposta EASI-50 a 16 semanas o 61% dos pacientes, en comparación co 37% do grupo placebo.

En dous estudos en fase III en adultos (Breeze-Ad1 -con 624 pacientes e Breeze-Ad2 -con 615 pacientes -) Baricitinib mellorou a gravidade da DA a 16 semanas e conseguiu unha rápida redución do Pruritus da primeira costura. En Breeze-Ad1 e Breeze-Ad2 conseguiron IGA0 / 1 á semana 16 do 4,8% e o 4,5% dos pacientes dos grupos de placebo, o 11,8% e o 8,8% dos grupos tratados con Baricitinib 1mg, o 11,4% e o 10,6% dos tratados con 2mg baricitinib e 13,8% e 13,8% dos tratados con 4mg baricitinib, respectivamente59. Os efectos adversos máis frecuentes foron as nasofaringitis, a dor de cabeza e a elevación de CPK e a seguridade a longo prazo (NCT0333443560) está a ser avaliada.

Recentemente Baricitinib recibiu a aprobación de EMA para o tratamento de pacientes con dermatitis moderado a severo atópica en Candidatos de pacientes adultos para tratamento sistémico, cunha dose recomendada de 4 mg por día31.

upadacitinib up-upacitinib

Upadacitinib (RINVOQ®, ABBVIE) é un inhibidor JAK1 aprobado para o tratamento da artrite reumatoide61. Nunha fase IIb ensaio clínico, a eficiencia ea seguridade en adultos con moderada-grave foi valorada. 167 pacientes foron asignados aleatoriamente para recibir tres doses diferentes de Upadacitinib (7.5mg, 15mg ou 30 mg diariamente) ou placebo. A porcentaxe media da mellora EASI na semana 16 con respecto ao valor basal foi superior ao placebo para todas as doses de UPACITINIB (39% para 7.5mg, 62% por 15mg, 74% para 30 mg vs 23% no grupo placebo). Unha resposta EASI-100 foi observada no 24% dos pacientes tratados con 30 mg diariamente, aínda que non se observou en ningún paciente tratado con placebo.

Os resultados de dúas probas en fase III foron publicadas -Measure Up 1 e medir 2- que avalía a eficiencia e seguridade dos upadacitinib para o tratamento de DA moderada a severa en adultos e adolescentes (NCT0356929362 e Nct03607422263). Entre os pacientes que recibiron upadacitinib 15mg -n = 281 (medir 1) yn = 276 (medir 2) – obtiveron EASI75 a semana 16 70% / 60%, mentres que fixeron un 80% / 73% dos que recibiron Upadacitinib 30mg -n = 285 (medir 1) YN = 282 (Mida 2) – e só o 16% / 13% do grupo placebo -n = 281 (medir 1) yn = 278 (medir 2) -. En canto á IGA 0/1, 48% / 39% dos pacientes tratados con UPACITINIB 15MG e 62% / 52% dos tratados con UPACITINIB 30MG, en comparación co 8% / 5% dos grupos de placebo. Houbo unha redución precoz do prurito para ambas doses, que se mantivo unha semana 16. Os efectos adversos observados coa frecuencia foron acne, nasofaryngitis, infeccións de tracción respiratoria elevada e cefalea64.65.

está evaluando a seguridade ea Farmacocinética de diferentes doses de upadacitinib nunha poboación pediátrica con SAR grave (NCT0364660466) e un ensaio de fase III comparando upadacitinib con adultos Dupilumab (NCT0373839767). ABROCITINIB podería ser eficaz e ben tolerada en pacientes con dA moderada a de grave.

Nun estudo de fase controlado por 12 semanas, 269 adultos foron tratados con 4 doses diarias (10, 30, 100, 200 mg). A mellora significativa de Easi foi observada con respecto ao placebo só por 100 e 200 mg por día (redución do 59% e 82,6% respectivamente fronte ao 35,2% do grupo placebo), con redución do pruritus xa o día 2 do estudo68.

Nun xuízo de fase III publicado recentemente, 391 adolescentes e adultos foron tratados con 200 mg ou 100mg ou placebo 12 semanas. Unha maior proporción de pacientes nos grupos 200mg e 100 mg vs abrocytinib. Placebo conseguiu IGA0 / 1 (38,1%, 28,4% e 9,1%, respectivamente), EASI75 (61%, 44,5%, 10,4%, respectivamente) e EASI90 (37,7%, 23, 9% e 3,9%, respectivamente). O 65,8% dos pacientes do grupo tratados con 200 mg, o 62,7% do grupo tratado con 100mg e 53,8% do grupo placebo presentou efectos adversos. Os máis frecuentes foron náuseas no grupo de 200mg, nasofaryngitis no grupo de 100mg e dermatitis atópica no grupo placebo. Os efectos adversos graves foron observados nos grupos de 200 mg, 100 mg e placebo Abrationib en 1,3%, 3,2% e 1,3% dos pacientes, respectivamente. Un caso de Herpangina e pneumonía no grupo abrocidinib de 100mg foron considerados relacionados co tratamento. Dous pacientes no grupo tratados con abrocitib 200mg desenvolveron herpes zoster e dous pacientes no grupo tratados con 100mg abrootinib desenvolvido eczema herpético. Ademais, no grupo tratado con 200mg, houbo unha diminución do número de plaquetas en dous pacientes e trombocitopenia en 5 pacientes69.

A eficacia e seguridade de Abroocitinib está a ser estudada en adolescentes a longo prazo ( Nct0379667670; nct0362776771; nct0342282272).Hai estudos en curso que comparan a eficacia oral abroocitinib con Dupilumab subcutánea en adultos con DA (Nct0434536773, NcT0372047074).

Grancitinib oral

Gusacitinib (Asana Biosciencias) é un dual inhibidor de Jak e Syk que está ensaio oralmente .. Nunha fase de proba IB con 36 pacientes, EASI50 conseguiuse e unha diminución do prurito en case todos eles a 4 semanas de tratamento con dose de 20, 40 ou 80mg. Unha resposta EASI75 foi alcanzada no 63% dos pacientes tratados con 40 mg e 50% dos tratados con 80 mg cada 24 horas, en comparación co 22% do grupo placebo. A mellora da EASI foi correlacionada cunha diminución do Biomarkers Cutáneas TH2 e TH22 CUTANEGO75.

Unha proba de fase controlada por placebo para avaliar a eficacia e seguridade de ASN002 en moderada a severa, incluíndo 220 pacientes é consciente dos resultados (nct0353195776).

TOPICAL RUXOLITINIB

Nun estudo de fase IIB77, 307 pacientes con DA leve a moderada foron aleatorios para recibir 1,5% RUXOLITINIB por 8 semanas, 1,5% / 24h, 0,5% / 24h ou 0,15% / 24h, vehículo ou 0,1% triamcinolone acetonide crema cada 12 horas por 4 semanas. Todos os réximes de Ruxolitinib demostraron beneficios terapéuticos na semana 4, pero que produciu un maior cambio en Easi foi o grupo Ruxolitinib 1,5% / 12h (71,6% vs. 15,5% do vehículo). Os pacientes tratados con Ruxolitinib o 1,5% / 12h ou cada 24 horas presentaron unha maior mellora na EASI en comparación co grupo tratado con 0.1% triamcinolona aínda que as diferenzas non eran estadísticamente significativas. Ademais, Ruxolitinib logrou reducir o pruritus rapidamente e mantido, foi ben tolerado e non se observaron reaccións relevantes no sitio de solicitude.

Actualmente, un ensaio en fase I é evaluar a seguridade e farmacocinética do TOPICAL ruxolitinib en pacientes pediátricos (NCT0325764478) e outras probas en fase III inclúen adolescentes (Nct0374563879, Nct0374565180).

Delgocitinib tópico

Delgocitinib (Corectim®, Xapón Tabaco / Leo Pharma), un inhibidor JAK1, JAK2 e JAK3 , foi desenvolvido como un tratamento tópico da DA81. Os estudos en Fase I e II82,83 demostraron o concepto de eficacia terapéutica en canto á gravidade da enfermidade e ao prurito. A mellora do prurito foi observada despois dun día ao comezo da aplicación de Delgocitinib, probablemente debido á inhibición do IL-31.

Un estudo que avalía a eficacia e a seguridade de DelgoCitinib foi recentemente publicado 0,5% en ungüento en 158 pacientes xaponeses de 16 anos ou máis con DA moderada a severa. A porcentaxe de cambio medio na puntuación EASI a 4 semanas desde o principio foi -44,3% no grupo Delgocitinib e do 1,7% no grupo que aplicou o vehículo e os resultados foron mantidos a 24 semanas. Efectos adversos, sobre todo leves, no 4,7% dos pacientes do grupo tratados con delgocitinib e do 1,9% dos pacientes do grupo aplicado ao grupo. O efecto adverso máis común foi a nasofaryngitis, seguida dunha erupción variceliforme de kaposi e acne84.

0.5% TOPICAL DelgoCitinib (corectim®) foi aprobado en Xapón para o tratamento da DA85. Existen estudos en marcha avaliando diferentes concentracións (NCT0372572286) e incluíndo pacientes pediátricos (NCT0382690187).

Outros

Hai un estudo continuo mediante a avaliación da eficacia e seguridade de Shr0302, un inhibidor JAK1 (NcT0416289988), para o tratamento de pacientes con dállanse moderados a severos. Outro estudo con Brepocitinib Tópico para o leve a moderado é os resultados pendentes (NCT03903822) 89.

Outras aplicacións en Dermatoloxía

Os JAKIS foron utilizados para o tratamento doutras entidades dermatolóxicas refractarias para o tratamento no que a activación do A vía JAK / STAT ten un papel fundamental, como se detalla na táboa 1.

Uso de inhibidores de jak noutra dermatosis. A táboa mostra os estudos realizados ou en curso con inhibidores de Jak para o tratamento de diferentes dermatosis, os principais resultados obtidos e a seguridade deles. A evidencia dispoñible con JAKI baséase principalmente na serie serie, aínda que hai ensaios clínicos en curso

div = 9f0a793912 “>

(/ th> inhibidor de jak Estudos Resultados Seguridade dermatomyositis oral tofacitinib Kurtzman DJB, et al.(2016) 90-N = 3 (2 con DM clásico, 1 con amilopático DM) -tofacitinib 5-10mg / 12h (1 paciente concomitante HydroxyChorOquine) – Resposta clínica a 4 semanas- período medio de tratamento de 9,6 meses – Mellora media nas puntuacións de 12 puntos – Pruritus Mellora en todos os pacientes – Encaixe de forza e fatiga en todos os pacientes con DM clásico NON describa Efectos adversos Wendel S, et al. (2019) 91-N = 2- Paciente A: DM clásico con calcificacións musculares e subcutáneas. Tratado con tofacitinib 5mg / 12h + mtx 12.5mg / semana + PDN 5mg / día – Paciente B: DM clásico con calcificacións e enfermidade pulmonar intersticial. CDASI 25. Tratado con tofacitinib 5mg / 12h – Paciente A: estabilización de calcificacións a 2 semanas. Ás 28 semanas calcificacións estables ou devoltas, sen aparición de úlceras acratorias B: mellora de síntomas respiratorios, pel e musculoesqueléticos. CDDASI de 10 a 12 semanas. Ás 28 semanas CDASI de 3, sen aparición de novas calcificacións e mellora ou estabilización da Paciente: Hipercalcemia transitoria e moderada, aumento de peso B: aumento de peso NCT0300264992- FASE I- N = 10- Pacientes con refractarios DM-tofacitinib 11mg / 24h. 12 semanas de tratamento con 4 semanas de extensión non ten resultados sen resultados oral ruxolitinib Hornung T, et al. (2014) 93- N = 1- CDASI = 30- RUXOLITINIB 15MG / 12H – CDASI = 0 a 2 MESES – Recuperar a forza muscular Non describen os efectos adversos FETTER T, et al. (2020) 94- N = 1- Evolución clásica de 6 anos + alopecia areata 10 anos Evolution- Ruxolitinib 10mg / 12h – 30mg / 24h – en Mellora de 4 meses de MyAlgias, forza muscular e lesións da pel de DM. Recreación de cabelo e cellas Non describa os efectos adversos Jalles C, et al. (2020) 95- N = 1- clásica DM con MDA5 + e pneumonía intersticial progresiva rápida-Ruxolitinib 15mg / 12h + corticosteroides 4mg / 24h – A 9 meses de estabilización clínica sen signos de actividade da enfermidade no muscular , nivel pulmonar ou cutáneo desenvolveu un carcinoma pulmonar microcítico e ruxolitinib d) foi SUSPENDIDO ORAL RUXOLITINIB Spoel S, et al. (2014) 96- N = 4- pacientes con refractarios cutánea de corticosteroides e 2 inmunosupresores anteriores. A área afecta o 50% – RUXOLITIB Oral 10mg / 12h – Redución da área afectada A25% – Responder en 1 semana e unha semana e media Non describa os efectos adversos Zeiser R, et al. (2015) Estudo de 97 retrospectiva de 19 centros en Europa e Estados Unidos.- 95 pacientes con refractarios Eich a corticosteroides (agudo e n = 54, eich crónico n = 41), todos moderados-severos.- ruxolitib 5-10mg / 12h – Eich agudo: a taxa de resposta global foi do 81,5% (44/54), incluíndo 25 respostas completas (46,3%). Tempo medio ata 1,5 semanas de resposta .- Crónica EICH: 85,4% Tipo de resposta global (35/41), 78% de resposta parcial (32/41) e 7,3% de resposta total (3/41). Medio ata unha resposta de 3 semanas.- Os pacientes con participación cutánea mostraron unha resposta moi satisfactoria. citopenias (55,6% no grupo agudo e 17,1% en Crónica EICH) Reactivación CMV (33,3% en agudo e 14,6% en Crónica EICH) Sarmiento M, et al. (2017) 98- N = 8- Eich refractario para corticosteroides e fotofresh extracorporais. 3 pacientes con eich agudos (1 pulmonar, 2 cutáneo, 1 multisistema), 5 pacientes crónicos eich (3 cutáneo) – oral ruxolitinib 10-20mg / día 85% de resposta obtida e 50% de resposta completa 2 Pacientes necesarios Dose Redución por Neutropenia Grao 2 Probas suficientes: – FASE II: NCT03491215NT02953678NNT03616184- FASE III: NCT02913261NT03112603 Sen resultados non ten resultados itacitinib € orais Ensaios en Carcofase I: NCT03497273Fase II: NCT03846479Fase III: NCT03584516 Non ten resultados sen resultados TOPICAL RUXOLITINIB Ensaios en Courcyfase II NCT03395340 non ten resultados sen resultados baricitinib oral ensaios en carcofase i / ii: nct02759731 non ten resultados sen resultados HI Suppucing Dradenitis Oral tofacitinib Savage kt et al. (2020) 99- N = 2- Paciente A: HS Hurley III Stadium. Tratado con tofacitinib 5mg / 12h + amoxicilina 500mg / 12h + Cyclosporine 5mg / kg- Paciente B: HS Hurley Stadium III.Tofacitinib 5mg / 12h + amoxicilina-clavulanico 3 semanas + azitromicina 1 semana + mmf 1250mg / 12h + corticosteroides tópicos – Patient a: un descenso de 4 meses de dor e número de lesións, permitindo a redución de ciclosporina. A 11 meses sen dor e persistencia só de lesións inactivas: paciente B: diminución das hospitalizacións, mellora das úlceras – Paciente A. Sen efectos adversos: paciente B: herpes zoster a 3 anos de inicio oral incb054707 (inhibidor JAK1)

Ensaios en CourcKefase II: NCT03607487NNT03569371 Sen resultados Sen resultados Liquen Flat Oral tofacitinib Yang CC, et al. (2018) 100- Pilar de plano de liquérico N = 10- Tofacitinib 10-15mg / día por 2-19 meses .- Tratamento adjuvante: triamcinolone intry (2 pacientes), HCQ (1 paciente), triamcinolone intralesional + hcq (1 paciente), Triamcinolone IL + ungüento Tacrolimus (1 paciente) – Resposta clínica en 8 pacientes (4 en Monoterapia e 4 con tratamento adyuvante) – inicial LPPAI 6,22 e despois do tratamento 3.08. Redución en LPPAI entre o 30-94%. 1 aumento de peso do paciente (4.5 kg a 12 meses de inicio) Damsky w, et al. (2020). Tratamento adxuvante con MTX e PDN 10MG Daily Paciente A: Síntoma e remisión de lesións. Suspending tofacitinib e MTX presentou a recorrencia, reintroducir tofacitinib foi observado de novo a mellora – paciente B: desaparición da dor e sangramento. Referencia de lesións.- Paciente C: Desaparición da dor. Referencia de lesións. Non describa os efectos adversos TOPICAL RUXOLITIB Ensaios en Courcyfase II NcT03697460 non ten Resultados Non ten resultados lupus erytematoso cutaneo ruxolitinib orais Wenzel J, et al. (2016) 102- N = 1Paciente con Myelofibrose primaria e lupus-ruxolitinib 20mg / 12h Remisión completa das lesións da pel a 4 meses Non describa os efectos adversos Oral Baricitinib

Wallace DJ, et al. (2018) 103- Phase II Trial, 24 Weeks- N = 314, aleatorizado a placebo, 2mg Baricitinib / día ou Baricitinib 4mg / día (1: 1: 1) – Pacientes con eles. O 84% tiña a actividade mucocutánea medida por Sledai-2K, aínda que cunha mellora significativa nas lesións da pel. A aula basal era de 4,2, que podería ser insuficiente para atopar diferenzas entre o grupo de placebo e tratamento. no grupo Baricitinib 4MG 6% de graves infeccións, no grupo 2MG 2% e no grupo placebo 1% .Baricitinib diminuíu a dose dependente da dose de hemoglobina, neutrófilos e triglicéridos, e aumentou plaquetas, ck, Colesterol de colesterol e colesterol total tofacitinib oral ensaios en courcks i: nct03159936 sen resultados non ten resultados eczema de man crónica Delgocitinib topical ensaios en courckefase II: Nct036837199nnt02664805 non ten resultados sen resultados Gangrenose Pioderma Oral tofacitinib Gregory MH, et al. (2019) 104- n = 1.- tofacitinib 10mg / 12h oral + infliximab 10mg / kg (cada 4Semans) a 3 semanas de engadir tofacitinib a lesión foi practicamente curada eles Non describa os efectos adversos kochar b, et al. (2019) 105- N = 3. Enfermidade de Crohn e refractarios tratados por PG con tofacitinib 5-10mg / 12h por artrite inflamatoria grave – Paciente A. A Mellora de 2 semanas, a 12 semanas de resolución PG-Paciente B: PG Cured completamente a 12 semanas- Paciente C: Mellora das lesións por mes, pero requirida a dose aumentada a 10 mg / 12h para a resolución completa Non describa os efectos adversos oral ruxolitinib Nasifoglu S, et al. (2018) 106- N = 1- POLCEMIA VERA concomitante con jak2 Mutated Mellora rápida de PG e a 4 anos de desaparición da lesión Non describa os efectos adversos Sarcoidosis Skin TOFACITINIB orais Damsky W, et al. (2019) 107-N = 3- TOFACITINIB 5MG / 12H 2 PACIENTOS PRESENTADOS UNA COMPLETO1 PACIENTE PACIENT PAPENT PAPENT DESPACHO DESPACHO DE 96% EN CSAMI a 4 MESES Describir efectos adversos granuloma anular tofacitinib oral Damsky w, et al.(2019) 107- n = 1- tofacitinib 5mg / 12h resposta completa Non describir efectos adversos

En probas de progreso obtido a partir de clinicaltrials.gov108.

CDASI: Área e gravidade cutánea da dermatomilina Índice; CK: Creatin Kinase; Classi: LUPUS CUTANTE ERITEMATOSUS Area e índice de gravidade; CMV: CytomeGalovirus; CSAMI: Actividade cutánea de sarcoidosis e instrumento de morfoloxía; DM: Dermatomiosite; Eich: enfermidade de enxerto contra o hóspede; HCQ: Hydroxychloroquine; HS: Hydradenitis supurative; Les: Lupus eritematoso sistémico; LPPAI: Índice de actividade de Liquen PopularPilaris; MMF: mofetil micofenolado; MTX: metotrexato; PDN: prednisona; PG: Gangrenosus Pioderma; SLEDAI-2K: LUPUS EDITUMATOSUS DIRECTORIA INDEX-2000.

Stat podería intervir na patoxenesia de moitas enfermidades dermatolóxicas, incluíndo Vitiligo, Alopecia Areata, Psoriase e Da. O JAKI podería ser usado para enfermidades simultaneamente tratar a pel diferentes inflamatorias con semellanzas patogenéticos e vías de sinalización partilladas, cun perfil de seguridade aceptable.

No que se refire psoríase moderada a grave, tofacitinib foi valorada en ensaios en Fase I, II e III, que mostran a eficacia especialmente en doses de 10mg / 12h, aínda que non foi aprobado polos comités reguladores. Os datos recentes suxiren que os inhibidores de Tyk2 poderían ofrecer resultados prometedores para o tratamento da psoriase. Un deles, Deucecitinib, mostrou a máxima eficiencia como tratamento oral para a psoríase ata a data. As opcións terapéuticas en DA están actualmente limitadas pero os jakis oral e tópico demostraron resultados esperanzados, con reducións na gravidade da DA e unha mellora rápida e marcada de prurito e a calidade de vida. Recentemente, Baricitinib foi aprobado para o tratamento dunha dermatitis atópica moderada a grave en adultos.

jaki no futuro podería ser unha alternativa terapéutica real para algunhas enfermidades inflamatorias da pel. Os inhibidores selectivos teñen un perfil de maior eficiencia / seguridade, mentres que os non selectivos están sendo desenvolvidos principalmente ata tópicamente. A inhibición de sinais múltiples e, especialmente, desde a resposta ao interferón, podería determinar unha maior susceptibilidade ás infeccións virales e á reactivación; Aínda que no momento en que o perfil de eficiencia / seguridade parece favorable, máis estudos son precisos para avaliar as doses óptimas para optimizar a eficacia, a eficacia de custo e a seguridade a longo prazo desta clase terapéutica nas súas posibles indicacións dermatolóxicas.

Conflito de Interese

c. Garcia-Melendo declara ningún conflito de intereses.

x. Coveiró recibiu taxas de Novartis, Leo-Pharma e Almirall.

l. Puig recibiu taxas e / ou participou en ensaios clínicos Patrocinado por Abbvie, Almirall, Amgen, Baxalta, Biogen, Boehringer Ingelheim, Celgene, Gebro, Janssen, JS Biocad, Leo-Pharma, Lilly, Merck-Serono, MSD, Mylan, Novartis, Pfizer, Regeneron, Roche, Sandoz, Samsung-Bioepis, Sanofi e UCB.

Deixa unha resposta

O teu enderezo electrónico non se publicará Os campos obrigatorios están marcados con *