Temas actualizados
Superior Instituto de Ciencias Médicas da Habana. Facultade “Xullo de trigo”
Interleukin-12 vs. Enfermidades infecciosas
dr. Rainel Sánchez de la Rosa, 1 Dr. Ernesto Sánchez de la Rosa 2 e Dr. Néstor Rodríguez Hernández3
Resumo
Sábese que un dos maiores desafíos da inmunoloxía no Presente é desenvolver vacinas e inmunoterapias que protexen ao paciente contra a infección ou para modular os efectos da resposta inmune inducida por patóxenos. Os estudos que definen a función das distintas citocinas contribúen ao progreso destas novas estratexias na manipulación da resposta inmune. Estudos recentes mostran que Interleukin 12 (IL-12) é unha clave promotora da inmunidade celular e a resistencia inicial ás infeccións, un poderoso estimulador da defensa do servidor contra unha variedade de patóxenos, é unha gran promesa o seu uso terapéutico. Débese que, os antagonistas da IL-12 protexen o anfitrión de inmunopatoloxía e morte causado por exceso de resposta celular inmune que pode ocorrer durante as infeccións microbianas agudas.
descritores de decembro: inmunidade celular; Interleukin-12 / uso terapéutico; Enfermidades / quimioterapia comunicables.
Interleukin _12 (IL-12) foi inicialmente descuberto en 1989 pola súa capacidade de estimular a actividade das células naturais asasinadas (NK), pouco despois dos seus múltiples efectos sobre as diferentes poboacións de linfocitos responsables da inmunidade celular do noso corpo. En contraste con outros citosins, IL-12 é o único que na súa estrutura ten 2 cadeas polipéptidas: P-40 e P-35. A súa actividade vai desde os múltiples efectos sobre NK ea diferenciación das células T, inclúe a indución de síntese e secreción doutros citosines, aumento da actividade citotóxica, a proliferación de células T e NK. Algúns destes efectos só se observan cando as células están previamente expostas a outra citosina, interleucina-2 (IL-2). A función máis importante do IL-12 nos nosos días é a inducción de Interferon Gamma (IFN) porque é un mediador en resistencia viral, fungal, bacteriana e parasitaria. 13.2
IL-12 é liberado por activado Células B, monocitos, células dendríticas, neutrófilos e macrófagos, a súa principal fonte. Un número considerable de axentes infecciosos ou os seus produtos, incluíndo lyisteria monocytogenes e toxoplasma gondii, induce a síntese de IL-12 a través de macrófagos. A indución de IL-12 por produtos microbianos é un poderoso impulso para a que a infección fai nestes axentes que se controlan rápidamente polo organismo, se esta resposta non está controlada, a síntese de IL-12 pode producir unha activación excesiva do sistema inmunitario que causa danos ao tecido do servidor e mesmo a morte, isto ocorre en enfermidades autoinmunes durante o curso das infeccións microbianas e / ou choque séptico.3
potencial terapéutico
Algúns patóxenos, tales como SIDA retrovirus ou protozoa do xénero Leishmania, evade a indución de inmunidade celular e IFN como inducir a inhibición selectiva na síntese de IL-12 por macrófagos O que parece ser a clave para a resistencia VIH e Leishmania spp en vertebrados.4
Estes estudos suxiren que a indución ou inhibición na síntese do IL-12 é un feito fundamental para establecer ou evadir a inmunidade celular durante a infección, determinar a relación Anfitrión de parasito e enfermidade como tal. Identificar e caracterizar a natureza química dos produtos microbianos implicados no estímulo ou inhibición da síntese de IL-12 é unha área importante de investigación constante, se estes produtos poden eventualmente ser modificados artificialmente, é posible producir medicamentos específicos que inducen ou eles Inhibir a síntese de IL-12 e, polo tanto, sería unha arma poderosa en inmunoterapia. 5
A segunda estratexia de investigación é desenvolver drogas que controlan a síntese de IL-12, desde o seu código xenético, definilos como os seus indutores ou inhibidores.
NK en descanso Receptores Express para IL-12, xa que son comúnmente os primeiros en responder despois de que os macrófagos sexan estimulados polos produtos bacterianos, despois da estimulación con IL-12, NK produce altos niveis de niveis que é un poderoso estimulador das funcións efectivas dos macrófagos contra a invasión patóxena, ademais, é moi importante no control dos patóxenos durante os momentos iniciais da infección, polo tanto, unha vez que a inmunidade mediada por células foi establecida, IL-12 e IFN comparte un negativo Regulación con macrófagos e células NK.O resultado, unha activación máxima de macrófagos, unha barreira significativa contra os microorganismos infecciosos.6
Outros citosos liberados por macrófagos estimulados por produtos bacterianos, sinerxías con IL-12 e inducir a secreción por NK, a importancia diso foi demostrado nun estudo realizado con ratones severamente inmunodesados, infectados con patóxenos intracelulares e tratados con anti-12, anticorpos de IFN ou células NK, estes ratos eran moi susceptibles, a súa mortalidade acelerada despois da neutralización do IL-12 e o endóxeno ou a diminución En nk.7 células
Unha das actividades máis fascinantes da IL-12 é a súa capacidade de xestionar a diferenciación das células T cooperantes (th) nos seus fenotipos específicos. As células están clasificadas en 2 fenotipos con diferentes efectos reguladores e funcións na resposta inmune. Os linfocitos th1 producen exclusivamente o factor de necrose IL-12, IFN e HYN (TNF) e son responsables da inmunidade celular, específicamente a partir de células citotóxicas. En contraste, as células TH2 producen IL-4, LL-5, IL-10 e IL-13, median inmunidade humoral. Como suxeriu que o infleto desempeña un papel importante na diferenciación das células TH1, o de IL-12 na diferenciación das células a favor do fenotipo de TH1 parece irrefutable porque en Vitro o Inf só, non puido alcanzalo.
Polo tanto, o desenvolvemento das terapias con IL-12, favorecería a expresión das células TH1 e como consecuencia, o aumento significativo das células T citotóxicas responsables da inmunidade celular do corpo, o mecanismo defensivo Contra os axentes infecciosos, é dicir que os tratamentos con doses adecuadas de IL-12 nos momentos iniciais da infección poden erradicarlo ou, polo menos, atenualo .8
in vitro e en animais, varios realizáronse experimentos para mostrar o efecto do tratamento con IL-12, despois de que aumentou a resistencia dos organismos á infección. Nelas, ademais aumentou a inmunidade innata, aínda non se explicou un fenómeno. É importante mencionar que o IL-12 foi usado antes ou só ao comezo da infección en ratones infectados co rato citomegalovirus (MCMV) .9.10
Nalgunhas infeccións crónicas, a inmunidade celular pode diminuír severamente. A eficacia da IL-12 en infeccións parasitarias crónicas foi evaluada nun modelo animal con Leishmaniasis de Leishmaniasis, IL-12 Terapia, 2 SEM comezou despois da infección e a redución logrouse na replicación do SITO cun aumento da actividade de NK , Células e citotóxicas T, así como InF, IL-12 e TNF.
O efecto sinérxico da terapia combinada IL-12-quimioterapia foi demostrada nun modelo experimental de criptococosis, a resposta foi maior neste grupo que cando estas substancias utilizáronse por separado.
O tratamento diario con altas doses de IL-12 en ratones provocou a hepatotoxicidade e anemia, splenomegaly polo aumento da hematopoyesis extramedular, da serie eritrocítica, mielocítica e megacariocítica. Cando se utilizaron doses superiores a 10 mg por rato por día durante máis de 1 sem Il-12 induciron as toxicidades sorprendentes e, ás veces, letal. Durante as infeccións virales agudas, a administración da dose IL-12 (100ng x mouse x d) produciu a inmunotoxicidade, asociouse con altos niveis de inf e TNF. Estes efectos fan hoxe traballo para usar a dose exacta para cada caso particular.
A inducción de IL-12 durante as infeccións microbianas agudas é crucial para iniciar a síntese de InF por células NK e os linfocitos T, así como os mediadores de resistencia contra virus, bacterias, fungos e parasitos. En varios modelos animais, IL-12 foi utilizado como unha vacina inmunoterapia para protexer a inmunidade celular. Ademais, a IL-12 foi utilizada para rexeitar as respostas inadecuadas ás infeccións patóxenas en organismos con trastornos inmunitarios, en todo caso, un exceso na resposta do IL-12 parece ser responsable de algúns problemas observados durante algunhas infeccións microbianas graves. Nestas condicións, os antagonistas da IL-12 atenuaron a inmunopatoloxía e impediron a morte. Os efectos tóxicos da terapia con observador IL-12 en ratones fan que o seu uso sexa resistente aos seres humanos cando o seu uso sexa requirido prolongado e con doses altas.
Hoxe, a expectativa do uso da IL-12 na profilaxis e / ou a terapéutica das enfermidades infecciosas humanas segue sendo moi alta, en particular cando son necesarias baixas doses, por exemplo, en inmunizacións combinadas con antimicrobiana ou con outras Moléculas.
Sábese que un dos maiores retos da inmunoloxía na actualidade é desenvolver vacinas e inmunoterapias que protexen ao paciente contra a infección ou que varían os efectos da resposta inmune inducida polos axentes patóxenos. Os estudos que definen a función das distintas citocinas contribúen ao progreso destas novas estratexias na xestión da resposta inmune. Estudos recentes mostran que a interleucina 12 (IL-12) é unha clave de promoción da inmunidade celular e da resistencia inicial ás infeccións, un poderoso estimulador da defensa do convidado contra unha variedade de patóxenos e que o seu uso terapéutico é unha gran promesa. Afirma que IL-12 antagonistas protexen ao invitado contra a inmunopatoloxía e a morte causada polo exceso de resposta celular inmune que pode ocorrer durante as infeccións microbianas agudas.
Títulos de tema: inmunidade, celular; Interleukin / uso terapéutico; Enfermidades transmisibles.
referencias bibliográficas
- Trinchieri G. interlukin-12: unha citoquina pro-inflamatoria con funcións inmunseguladoras que pon a ponte de resistencia innata e inmunidade adaptativa específica de antíxeno. Inn Rev Immunol 1995; 13: 252-76.
- Trinchieri G, Scott P. 62º foro en Inmunoloxía: inmunoregulación por interlukin-12. Res inmunol 1995; 146: 419-656.
- Biron CA, GAZZINELLI RT. Efectos da IL-12 sobre respostas inmunitarias a infeccións microbianas: un mediador clave na regulación do resultado da enfermidade. CRIN opin Immunol 1995; 7: 485-96.
- Carrera L. Leishmania PromasTigotes inhiben a indución IL-12 en macrófagos derivados de Bone-Marow de ratones susceptibles e resistentes. J exp med 1996; 183: 515-26.
- Ma X. O promotor de xenes de interlukin 12 P40 é preparado por IFN en células monocíticas. J exp med 1996; 183: 147-57.
- Tripps CS, Kanagawa O, Unanue Er. A resposta secundaria á infección de Listeria require IFN pero é parcialmente independente da IL-12. J Immunol 1995; 155: 3427-32.
- Virgil E, Schijns CJ, Haagmans BL, Horzinek MC. IL-12 estimula unha resposta de citoquina tipo 1 antiviral, pero carece de actividade adyuvante nos ratones deficiente dos receptores de IFN. J Immunol. 1995; 155: 2525-32.
- Bi Z. IL-12 promove a recuperación mellorada da infección por virus do virus vesicular do sistema nervioso central. J Immunol 1995; 155: 5684-9.
- Bohn E, Autenrieth IB. IL-12 é esencial para a resistencia contra a enterocolítica de Yersinia activando a produción de IFN en células NK e células T CD4 + T. J Immunol 1995; 156: 1458-68.
- Flynn JL. IL-12 aumentou a resistencia dos ratos BALB / C á infección por tuberculose de Mycobacterium. J Immunol 1995; 155: 2515.
RECIBIDO: 6 de novembro del 2000. Aprobado: 23 de Diciembre del 2000.
Dr. Ernesto Sánchez de la Rosa. Gonzalo No. 9 Entre Alberto y Gustavo, Santa Amalia, Arroyo Naranjo, Cidade de la Habana, Cuba. CP 10900. Correo electrónico: [email protected]