O tratamento da psoríase viviu o seu maior aumento no último segundo. Durante este período de tempo, a nosa compresión da patoxenesia da psoríase experimentou un gran crecemento e levou ao desenvolvemento de terapias dirixidas altamente efectivas: os chamados axentes biolóxicos1. Estas terapias revolucionaron o tratamento da psoríase e proporcionaron un novo paradigma na xestión desta enfermidade crónica de gran repercusión na vida dos pacientes1.2. En lugar da alternancia terapéutica con diferentes medicamentos con toxicidade acumulada no órgano final e as interaccións farmacolóxicas (ciclosporina, acitretina e metotrexato), a terapia biolóxica pode usarse de forma continua ata a perda de eficacia1.
Probablemente o primeiro xenial O paso foi o desenvolvemento de inhibidores do factor de necrose tumoral (TNF) -α. A psoríase foi considerada fundamentalmente como unha enfermidade mediada por linfocitos thelper / citotoxic1 (TH / TC1), con TNF-α como o principal efector de citocina no seu patoxenio1. Posteriormente, despois da identificación de interleucina (IL) -12 como mediador primario da resposta TH1 na psoríase, foi abordado o desenvolvemento dun novo axente biolóxico contra a citoquina: o Ustekinumab1,3. IL-12 é unha citoquina heterodimérica composta por 2 subunidades (P40 e P50) e a Ustekinumab actúa na subunidade P401,3. O que sería gardado é que, ao bloquear a subunidade P40, a IL-23 tamén foi inhibida, que está composta pola mesma subunidade P40 ea subunidade P19 específica do IL-23, que revela o papel crucial de IL -23 no Patoxenesia da psoríase. Deste xeito, o Ustekinumab era, de feito, o primeiro axente dirixido contra o IL-23, aínda que tamén inhibiu a IL-12, que proporciona un novo mecanismo de acción para o tratamento da psoriase, cun perfil de seguridade mellor que o de TNF -M inhibidores e, sobre todo, cun réxime de administración moito máis cómodo (cada 12 semanas). Máis recentemente, tendo en conta o recoñecemento da importancia do eixe IL-23 / TH17 na patóxena da psoríase e da inflamación causada pola IL-17 como a principal ruta patóxena, os axentes foron desenvolvidos contra esta citoquina (Secukinab, Ixekizumab e Brodalumab) , que mostraron unha eficacia sen precedentes, o que levou a un cambio de paradigma no tratamento médico da psoríase, polo que a autorización total ou case completa é o novo obxectivo terapéutico1-4. Non obstante, esta terapia está asociada a algúns problemas de seguridade, en particular, a candidiasis mucocutáneos (feito que reflicte o papel fundamental da IL-17 en defensa mucocutánea contra organismos extracelulares como Candida) eo risco de empeorar a enfermidade inflamatoria intestinal, da que é Coñecido por aumentar en pacientes con psoriasis1,3-5, polo que o seu uso está contraindicado nestes pacientes. Nos últimos anos, cada vez é cada vez máis claro que o eixe IL-12 / TH1, a diferenza do eixe IL-23 / TH17, non ten un papel fundamental na psoriase: hai un aumento no ARNm do P19 da pel ferida contra non feridos, aínda que non se observaron diferenzas significativas no ARNm P35 de IL-12. Ademais, a predisposición a desenvolver a psoríase está ligada a xenes do eixe IL-23 / TH17 e non os da VIA IL-12 / TH11.6.
Para todo isto, comezaron a ser varios desenvolvementos Os axentes desenvolvidos dirixidos contra a subunidade P19 do IL-23 que poderían proporcionar vantaxes en termos de eficacia e seguridade con respecto ás terapias biolóxicas dispoñibles. Actualmente, o uso dun inhibidor selectivo da IL-23 (Guselkumab) xa foi aprobado para o tratamento da psoriasis6,7. Na actualidade, unha vez confirmou o papel crucial do eixe IL23 / TH17 na patoxenesia doutras enfermidades inmunomedias, estes axentes, así como outros (Brazikumab, Mirikizumab) están en fase 2 ensaios ou esperando ser probados para a artrite psoriática e Crohn3 .8. Mostrouse que a inhibición selectiva de IL-23 (con dosificación moi cómoda cada 8-12 semanas) resulta nunha resolución rápida das características clínicas e histolóxicas asociadas á psoriase. A superioridade tamén foi demostrada en ensaios comparativos (cabeza a cabeza) con etanercept (tildakizumab), adalimumab (guselkumab) e usttekinimab (risankizumab). Nalgúns casos, as taxas de resposta parecen ser numéricamente superiores ata os inhibidores9-11 do IL-17.
A alta taxa de eficacia dos inhibidores IL-23 (principalmente guselkumab e risankizab) pode estar relacionada co efecto crecente sobre a ruta Pathocin IL-23 / IL-17. IL-23 despreza unha acción clave no desenvolvemento, crecemento e actividade das células patóxenas de TC17 e estimula a expresión de varias citoquinas efectoras; Así, a súa neutralización reduce a expresión de IL-17A e outras citoquinas e IL-17F, IL-21 e IL-22, que tamén intervén na patoxenesia da psoríase, aínda que a menor extensión1.6, 7. A isto hai que engadir que o obxectivo IL-23P19 evita os efectos derivados da acción do eixe IL-12 / TH1, como os observados cos inhibidores do P40 (por exemplo, Ustekinumab). A inhibición do IL-12 pode incluso ter un efecto negativo sobre o tratamento da psoríase, como se mostra nun modelo de Imiquimod do rato, no que o IL-12 exerce unha función reguladora ao inhibir unha IL -17 dirixida ao linaje T-Cell e iniciando un Programa de transcrición protector que limita a inflamación da pel a través da sinalización do receptor IL-12 en queratinocitos1,6,7.
Ademais, a diferenza doutros axentes biolóxicos, a interferencia con IL-23 pode estar asociada a unha resposta clínica prolongada e sostida. En 2 estudos clínicos recentes con risankizab, as respostas terapéuticas a longo prazo 10 foron observadas nalgúns pacientes nunha soa dose. No ensaio clínico de Fase 3 con Gustelkumab, Voyage, 56 dos 182 pacientes que se refireu placebo / retirada na semana 28, continuaron a manter unha alta resposta clínica (PASI 90) na semana 72. Curiosamente, o mantemento desta resposta despois do Retirada de drogas, asociouse coa supresión continua da IL-17A, IL-17F e IL-22, mentres que a perda de resposta estaba relacionada con altos niveis destas citoquinas circulantes12.
Estes clínicos a longo prazo As respostas pódense explicar en parte pola promoción da transdifferentación da Célula TR de Regulación TR Cell, que restaura unha función de célula T de regulación modificada (divulgada polos niveis relativamente altos de POXP3 MRNA en mostras de biopsias bonteras obtidas a partir de pacientes tratados con risankizumab), así como polo intenso efecto do eixe ascendente do eixe IL-23 / IKL-17, o que dificulta a sobrevivir ou o cambio fenotípico das células TC-17 Patóxeno, que reduce a expresión de numerosas citocinas proinflamatorias que dependen da IL-23 (IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22) 1.6,7,10,12.
como É natural, cando nos atopamos con drogas tan eficaces, poden xurdir problemas de seguridade. Non obstante, ata a data, os datos dos ensaios clínicos non revelaron patróns específicos de efectos adversos graves9-11. Observouse un aumento non significativo da taxa de malignidade, tuberculose ou infeccións graves9-11. Se o bloqueo do eixe IL-12 / IFN-γ é evitado, o que parece non ser importante na patoxenesia da psoriase, a resposta inmune e a vixilancia mediadas por devandito eixe son preservadas. O IL-12 é necesario para producir unha resposta adecuada de TH1 e pode ter un papel potencial na vixilancia inmune tumoral e en defensa do servidor contra patóxenos intracelulares, debido ao seu papel na produción de interferón (IFN) -γ a partir de células T e Killer1 natural células. A diferenza do bloqueo da IL-17A, non se informaron ningún aumento significativo nas candidiasis en pacientes tratados con calquera axente anti-IL-23P199-11. O bloque específico da IL-23 transfórmase nunha baixa produción de células IL-17A por TC / TH17, mentres que se mantén unha resposta de citoquina xeral adecuada, xa que outras células de produción de IL-17A (células de mástil, células linfoides innatas e neutrófilos) permanecen funcionales1 .. Tamén foi notificado non a exacerbación ou non a aparición dunha nova enfermidade inflamatoria intestinal con calquera dos inhibidores IL-239-11; De feito, Risankizab foi probado en fase 3 ensaios para o tratamento da enfermidade de Crohn, con resultados prometedores13. Estes descubrimentos son clínicamente relevantes, xa que a infección sincera é máis frecuente en pacientes obesos e diabéticos (as comorbididades frecuentemente asociadas coa psoríase) e a enfermidade inflamatoria do intestino é máis frecuente en pacientes psoriásticos que na poboación xeral1.
Os inhibidores selectivos da IL-23, especialmente a greebuelkumab e risankizab, mostraron, en doses adecuadas (cada 8 ou 12 semanas, respectivamente), as taxas de autorización completa ou case completa e, ata agora, un perfil de seguridade aceptable , sen os extensos efectos dos inhibidores TNF-α sobre o sistema inmunitario, ou os exercidos pola Ustekinumab no eixe IL-12 / TH1, nin os efectos secundarios dos inhibidores IL-17. Ademais, nalgúns pacientes, a remisión a longo prazo da actividade psoriática pode comezar a ser considerada como unha posibilidade. Finalmente, os datos preliminares sobre a artrite psoriática e a enfermidade de Crohn tamén están prometendo, se a evidencia do mundo real e noutros ensaios comparativos corroboran estes resultados iniciais, podemos anticipar que estes axentes poidan tomar a fronte no tratamento da psoríase, ofrecendo un Alternativa ao repertorio terapéutico biolóxico máis eficaz, seguro e cómodo. Realmente representan un paso adiante no tratamento de pacientes con psoríase, pero tamén coa artrite psoriática e a enfermidade de Crohn.