Insuficiencia do corazón (CI) é unha entidade multidimensional. No seu desenvolvemento e progresión, participan múltiples camiños fisiopatolóxicos interdependentes. A desregulación neuroendocrina ea divulgación electromecánica desempeñan un papel recoñecido e son o obxectivo de múltiples terapias que demostraron mellorar o pronóstico da enfermidade en pacientes seleccionados. Non obstante, cada vez máis a relevancia doutras formas como a inflamación está cada vez máis identificada.
usamos e complementamos esta revisión de JACC na que o que está actualizado sabemos sobre a complexa relación que existe entre a inflamación e o corazón de corazón fracaso (IC). Nesta primeira parte detallaremos as estradas inflamatorias máis coñecidas que se activan en IC.
Insuficiencia do corazón de interacción – Inflamación
A maior expresión do efecto de eliminación que pode ter inflamación en O corazón é evidente na miocardite. Nela, a inflamación da causa viral, tóxica, autoinmune, etc., produce un dano de miocardio generalmente agudo que pode deteriorar a contractilidade e precipitar unha caixa IC. Non obstante, máis aló da miocardite, varios estudos identificaron que ata 2/3 de pacientes con IC teñen marcadores de inflamación elevados. Esta proporción é aínda maior en pacientes que presentan descompensación aguda, está máis constantemente relacionada coa IC con fracción de expulsión ventricular esquerda (FEVI) preservada e é máis evidente en etapas avanzadas da enfermidade. A inflamación parece desempeñar un papel variable nas distintas formas de IC ea súa activación depende da súa evolución e da presenza doutras comorbididades.
“Múltiples estudos identificaron que ata 2/3 dos pacientes con IC Teñen marcadores de inflamación elevados “, di @jclopezazor # blogsectuite it
Se estás interesado neste artigo, tamén che gustará ver este vídeo tamén: xestión práctica de resistencia diurética. Sesión conxunta SEC-SEMI
Paper Innate Inmune System
En resposta ao estrés metabólico, sobrecarga hemodinámica e hiperactivación neurohormonal , endotelio e miocardio son capaces de liberar marcadores de estrés que activan inmunidade innata, favorecendo a liberación de citoquinas proinflamatorias como o factor de necrose tumoral α (TNFα), interleucina 1 (IL-1) e Interleukin 6 (IL-6). Aínda que en Un primeiro momento inflamación favorece a adaptación de L sistema cardiovascular a condicións adversas, a súa activación a longo prazo ten un efecto triste, evitando a disfunción endotelial e cardíaca e a mellora da fibrosis e a remodelación adversa de miocardio.
. @ jclopezazor: “En resposta ao metabólico de tensión, E a hiperactivación neurohormonal, o endotelio eo miocardio son capaces de liberar marcadores de tensión que activan a inmunidade innata “# BlogsectuitAute
A principal figura asociada a esta revisión resume as principais pistas de inflamación que están activadas no IC. A activación destas rutas favorece a remodelación adversa ventricular e a diminución da reserva do contrato. Tamén afectan a función endotelial e correlacionan con parámetros de disfunción ventricular dereita e hipertensión pulmonar. Detalos a continuación.
a) Receptores de tipo Toll e tipo Nod
A activación do sistema inmunitario innato ocorre a través de Toll-Type (TLR) e receptores de tipo NOD (NLR) .. A súa función é recoñecer grupos moleculares cunha estrutura altamente conservada, chamados patróns moleculares, a través dos cales a apoptose celular e activar múltiples rutas inflamatorias dependentes do mapa quinasa eo factor de transcrición nuclear KB (NF-κB). Isto produce o lanzamento de citoquinas como TNFα, IL-1, IL-6 e interferón gamma, e activación de macrófagos, neutrófilos e linfocitos. Existen dous grupos de patróns moleculares: dano celular ou húmido (especies citotóxicas endóxenas que se xeran en células danadas ou están suxeitas a condicións de estrés, como o Oxidizado LDL, Galectina 3 (GAL-3), HSP 60, Fibronectin, etc.) e Os patróns asociados cos pamposgenes (principalmente presentes en bacterias e virus, como a lipopolisis, peptidoglicano, fragmentos de ARN e ADN microbiano, etc.).
O TLR está ancorado na membrana celular. Os miocardiocitos eo endotelio expresan principalmente TLR 2, 3 e 4. Desde todo o TLR, o TLR 4, que recoñece a lipopolisis bacteriana e o HSP 60, é o que ten un papel máis recoñecido nos procesos de inflamación cardiovascular. A activación de TLR 4, en modelos animais, é crucial en miocardite aguda e en inflamación tras unha aguda infarto de miocardio.Aínda que a súa activación inicial ten un efecto citoprotector, a súa sobreexpresión a longo prazo foi relacionada con procesos remodelados adversos e disfunción miocárdica e co desenvolvemento da CI. O uso de TLR 4 antagonistas como Eritoreán, un análogo de lipopolisis, foi demostrado para reducir a concentración de hipertrofia de ventricular IL-1β e IL-6 e atenuada sobre modelos animais1.
NLR está no citoplasma e están divididos en varios grupos funcionais. Entre eles destaca o papel de NLR P3 no nivel cardíaco. O NLR P3 ten como función principal, reclutando moléculas proinflamatorias que a través da caspase-1 activan por escisión proteolítica a IL-1β. A súa hiperactivação, como imos detalle a continuación, foi asociada ao miocardio remodelado.
B) O factor de necrose tumoral adverso α
TNFa é o mellor citocina inflamatoria coñecida. É secretada principalmente polas células do sistema mononuclear fagocítico, pero tamén por endotelio, miocardio e tecido adiposo, entre outros. A súa expresión está activada polo factor nuclear NF-κB e NFAT. O TNFα exerce a súa función unirse a dous receptores (TNFR 1 e 2), que se poden atopar na superficie celular ou soluble no plasma. TNFR 1 expresa constultamente na maioría dos tecidos. A través da súa unión a TNFR 1, a orquesta TNFα o lanzamento da IL-1, IL-6 e outras citocinas proinflamatorias, a xeración de especies reactivas de osíxeno e monóxido de nitróxeno (non) e produce sinais equilibrados de supervivencia e morte celular TNFR 2 é esencialmente nas células do sistema inmunitario. Ao unirse a TNFR 2, TNFα modula a proliferación e a diferenciación celular. A nivel cardiovascular, a través da enerxía desacoplamento pola inhibición do fosfolamban e a atención de calcio do retículo sarcoplasmático (SERCA), o TNFα foi demostrado que ten efecto inotrópico negativo, inducir a dilatación e disfunción ventricular reversible e fomentar a fibrosis miocardial.
En estudos preclínicos, a súa inhibición demostrou mellorar a clase FEVI e funcional. Con todo, dous estudos en pacientes con IC sistólica en que un anticorpo anti TNF foi comparada co placebo (Renovación, que emprega Etanercept, e achegar, que usa infliximabe) non mostrou beneficio clínico ou prognosis2.3. Ademais, no estudo de anexo, o grupo de pacientes aleatorios en infliximab nunha dose alta presentou unha maior taxa de renda por IC. Isto parece ser explicado polo feito de que TNFα tamén ten efecto citoprotector e antioxidante, sendo a súa inhibición excesiva con maiores doses de borrar potencialmente o infliximab.
c) o complexo interleukin 1
o O complexo IL-1 inclúe principalmente IL-1α e IL-1β. Ambos son liberados como precursores inactivos (Pro-Il-1α e Pro-IL-1β) en resposta á activación de TLR e NLR, TNFα e NF-KB. Logo da súa escisión enzimática, únense aos receptores específicos que median a súa función proinflamatoria: activar o lanzamento da IL-6, a síntese de reactivos de fase aguda hepática e a aparición da febre. O seu efecto é inhibido polo antagonista do receptor IL-1 (IL-1RA). A un nivel endotelial, aumentan a adhesión das células inmunes, favorecendo a súa migración aos tecidos. No miocardio, a función sistólica ea reserva contráctil diminuír a través da disociación do metabolismo de calcio, inhibindo as canles de calcio tipo L, a síntese de ATP e desensibilizando o miocardiocito ao efecto dos beta-agonistas. Tamén afecta a función diastólica a través do bloqueo da recaptación de calcio, así como a inhibición da atención fosfolambana e de calcio do retículo sarcoplasmático (SERCA).
Uso anakinra, un análogo de IL-1, en pacientes con Sistolía IC en pequenos estudos, demostrou mellorar a función sistólica e diastólica miocárdica, o consumo de osíxeno e a eficiencia ventilatoria sen mostrar beneficio sobre variables con interese prognóstico. En pacientes con IC con FEVI conservado, Anakinra demostrou un beneficio modesto na capacidade de realizar un exercicio a curto prazo, pero de forma inconsistente en seguimento medio e longo prazo4.5. Anakinra tamén foi probada en pacientes con ingresos recentes por descompensación de CI. No estudo de vermello-Hart, os pacientes con ingresos IC nas 2 semanas antes da inclusión foron aleatorias nunha 1: 1: 1 a 2 semanas de tratamento con Anakinra, 12 semanas de tratamento con Anakinra e placebo.Os pacientes que recibiron 12 semanas de tratamento con Anakinra presentaron un aumento modesto aínda que significativo no consumo de pico de osíxeno en comparación cos outros dous grupos (+ 1,6 ml / kg / min), entre os que non había diferenzas significativas e unha mortalidade a 24 semanas moi menor: 6% en comparación co 31% do grupo Anakinra 2 semanas, en comparación co 30% do grupo placebo) 6. Aínda que estes resultados deben ser tomados con precaución, suxiren que o tratamento antiinflamatorio pode esixir unha duración prolongada para o beneficio presente.
Un aumento e IL-1β foi objetido en pacientes con hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (chip) ). O chip é a formación de transportistas de células nai hematopoiéticas de mutacións somáticas que resultan en subpoboas de sangue xeneticamente distintas no mesmo individuo. É un proceso relacionado coa idade, sendo excepcional en individuos novos, pero relativamente frecuentes en anos (10-20% en máis de 60-70 anos). A presenza de chip en Concomitance con factores clásicos de risco cardiovascular foi ligada a un aumento de eventos coronarios e stroces7. Múltiples xenes que regulan a transcrición xenética foron ligados á presenza de chip, entre os que se atopa TT2, implicados na modulación epigenética. A deficiencia de Tet2 nun modelo de murina de IC estaba relacionada cun maior grao de disfunción miocárdica demostrada a través de parámetros hemodinámicos e ecocardiográficos. O grao de disfunción miocárdica demostrouse dependente da activación da IL-1β mediada por NLR P38. O chip tamén foi ligado ao pronóstico do IC. Nun estudo observacional dos pacientes con ISchemic Systolic IC a presenza de chip asociáronse a un aumento do risco de morte contra a progresión e ingresos IC por descompensación aguda9.
o canakinumab nun anticorpo monoclonal versus IL- 1β. No estudo da canción demostrouse, empregado en pacientes con antecedente de infarto de miocardio agudo, reducir a concentración de proteína C reactiva (PCR) e grandes eventos cardiovasculares contra placebo. Dúas análises complementarias deste estudo lanzaron resultados moi interesantes. O primeiro analizou como a resposta a Canakinumab influíu na incidencia de CI no seguimento. Mostrou pacientes que responderon a Canakinumab (os niveis de PCR por baixo de 2 ng / ml), independentemente de se tivesen ou non diagnóstico previo de IC, experimentou unha redución de ingresos por parte de IC e morte por calquera causa10. No segundo foi obxecto de que o efecto de Canakinumab era maior na cohorte de pacientes con déficit TT2 (3% total): presentaban unha redución do 64% na incidencia de eventos cardiovasculares en comparación co 15% do cohort11 total.
d) Interleukin 6
IL-6 prodúcese principalmente por células do sistema inmunitario, endotelio e adipocitos. O seu lanzamento está activado por IL-1β e TNFα a través de NF-κB. Entre outros efectos, estimula a expansión clonal dos linfocitos T ea diferenciación de linfocitos B e é o principal responsable da febre, a anorexia e asstenia que acompañan síndromes inflamatorios agudos. Ademais, é o principal estímulo para a liberación de PCR e outros reactivos de fase aguda por hepatocitos. Aínda que en mozos individuos produce respostas equilibradas pro e antiinflamatorios, na idade avanzada, un efecto predominantemente proinflamatorio foi evidenciado altamente dependente da presenza de múltiples polimorfismos alélicos. Varios estudos en modelos animais demostraron o seu efecto triste ao nivel cardiovascular: a infusión de IL-6 produce disfunción ventricular reversible, aumenta o tanque intersticial do coláxeno e favorece a hipertrofia ventricular. O rexistro BIOSTAT-CHF incluíu 2.329 pacientes con IC principalmente con niveis deprimidos FEVI e IL-6. Mostrou que o 56% dos pacientes tiveron un elevado IL-6. Ademais, a elevación da IL-6 relacionada coa idade, a FEVI conservada, unha maior incidencia de fibrilación auricular, peor tolerancia ao exercicio, peor función renal, maior concentración de NT-PRNP, menos concentración de hemoglobina e maior déficit de ferro. Ademais, o aumento da IL-6 mostrou predecir de forma independente, mortalidade e re-entrada por IC12.
IL-6 tamén interfire con outros sistemas estreitamente relacionados co IC eo seu pronóstico. Induce a expresión de hepcidina que, a través da inhibición da Ferroportin 1, bloquea a absorción de ferro a nivel de mucos gastrointestinal favorecendo a anemia asociada á inflamación crónica. Ten un efecto directo sobre o metabolismo fosfocalcal, favorecendo a osteoporose. Tamén ten unha influencia na función renal, xa que diminúe a sensibilidade aos diuréticos.As altas concentracións de IL-6 na orina foron relacionadas cunha maior reabsorción de sodio a nivel do túbulo distal e cunha función renal peor.
Hai varios anticorpos monoclonales contra IL-6, o que é máis coñecido .. Aínda que non se usa específicamente en pacientes con IC, o efecto de Tocilizumab foi avaliado en parámetros cardíacos en pacientes con artrite reumatoide, onde se demostrou aumentar a FEVI, a tensión radial e diminuír a hipertrofia ventricular13.
e ) Galectina 3
GAL-3 é unha lectina relacionada coa función macrofagica e os neutrófilos, implicados nos procesos de adhesión, diferenciación e apoptose celular. Está expresado localmente no corazón, ril, endotelio e macrófagos. No nivel cardíaco a súa expresión é baixa en condicións normais. Non obstante, aumenta a súa liberación de forma marcada en pacientes con enfermidades cardiovasculares en resposta a NF-κB, a promoción da activación de NLD e TLR (é un marcador de estrés celular), contratación de células inflamatorias, fibrosis intersticiales e hipertrofia dos miocardiocitos. Os seus niveis están correlacionados con outros marcadores de inflamación, como a metalroteinasasas de Matrix Metaloproteasase 3 e Monocyte Chemotactic Protein 1 (MCP-1).
O GAL-3 ten un papel recoñecido en IC. Os seus niveis correlacionáronse con marcadores ecocardiográficos de disfunción diastólica, disfunción ventricular dereita e coa gravidade de certas valvulóponos. Demostrou un valor para predecir eventos adversos e mortalidade en pacientes con IC aguda, cun valor preditivo superior ao NT-Probnp. A súa medición en serie tamén prevé a aparición de parámetros de remodelación ventricular e a progresión da sintomatoloxía. Os niveis baixos (por baixo de 20 ng / ml) están asociados a unha menor incidencia de eventos cardiovasculares e mellora da función ventricular. Ademais, o emprego en modelos animais de inhibidores de Gal-3 foi demostrado para evitar a Fibrose e a remodelación adversa do miocárdico.
F) Superfamilia de IL-12
está integrada principalmente por Il- 12 e IL-23. A súa función é a resposta inmune modular, servindo como unha ponte entre inmunidade innata e adaptativa. IL-12 estimula a resposta mediada polos linfocitos colaboradores TH1, producindo unha activación da inmunidade citotóxica celular. IL-23 mellora a activación da resposta do linfocito th17, implicada en procesos inflamatorios crónicos. Os modelos de animais recoñecen o papel da IL-23 no desenvolvemento da miocardite autoinmune e na resposta inflamatoria postinfarm, así como sobre a activación da remodelación adversa miocárdica. Non obstante, o papel da IL-12 non está claro, xa que, aínda que algúns estudos indican un papel deleterico, outros atribúen unha función protectora. O anticorpo monoclonal en comparación coa IL-12 e IL-23, Ustekinumab, úsase principalmente en psoríase e enfermidade inflamatoria intestinal. Nun ensaio clínico de 150 pacientes con psoríase, Ustekinumab demostrou mellorar con unha maior función ventricular esquerda (tensión longitudinal e torque ventricular e a reserva coronaria en comparación con Etanercept (anti-TNFα) e Cyclosporin. Ademais, produciu unha maior redución do IL-6 e NT-Probnp14.
Papel de inmunidade adaptativa
A inmunidade adaptativa engloba a activación do linfocito contra o recoñecemento antigénico específico. É capaz de iniciar vías de inmunomodulación complexas que están destinadas a aquelas da inmunidade innata, formando un marco interdependente e exquisitamente regulado.
a) Activación de linfocitos
en modelos de animais IC, activación de linfocitos Despois do dano miocardial agudo favorece a protección e recuperación cardíaca. Non obstante, a longo prazo parece contribuír á disfunción remodelada e ventricular adversa. A polarización da resposta do linfocito parece ser un factor determinante: a remodelación adversa miocardial foi relacionada co aumento dos linfocitos T-CD 4+ e non co CD 8 + 15.
. @IcLopezazor: ” A polarización da resposta do linfocito parece ser un factor determinante: o miocardio adverso remodelado foi ligado ao aumento de linfocitos T-CD 4+ e non con CD 8+ “# blogsectuite it
b) AutoantIn Os antíxenos cardíacos
generalmente posúen antíxenos non son detectados como estraños polo noso corpo debido á presenza de diversos mecanismos que inactivan ou eliminan clons específicos de linfocitos que os recoñecen. A isto chámase tolerancia inmunolóxica. Un fracaso en vías de inmunotolería conduce á formación de linfocitos autoreactivos, capaces de actuar contra os antíxenos propios.Os anticorpos cardíacos orgánspecíficos están dirixidos contra antíxenos cardíacos como Troponin I, Laminin, Myosin, Sodio e Potasium Atleta, Receptores Adrenérxicos β1 e proteínas mitocondriais, entre outros. Estiveron relacionados principalmente coa miocardite e a cardiomiopatía dilatada, procesos nos que se produce, por un aumento da citólise miocárdica, un aumento da exposición dos linfocitos B a estes antíxenos. A súa presenza é excepcional nunha poboación sa, pero detéctanse no 60% dos pacientes con miocardite, en ata o 70% dos pacientes con IC avanzado e ata o 90% dos que son compatibles coa asistencia ventricular. Comprobáronse predecir a evolución cara a IC en individuos asintomáticos con familiares con cardiomiopatía dilatada, ea súa inmunadraxe ou purificación de plasma mellora os parámetros hemodinámicos e FEVI en pequenos estudos clínicos.
TLR parecen desempeñar un papel en xeración de Linfocytes B autorreactive. O aumento da TLR sobre o linfocito B induce a súa diferenciación e supervivencia, pero a súa persistente activación favorece a formación de linfocitos auto-reactivos e a liberación de autoantiptores.
c) as cadeas de inmunoglobulinas
p > A luz kappa e as cadeas lambda son secretadas por linfocitos B maduros. Integran as cadeas de luz de inmunoglobulinas, pero tamén ten a capacidade de activar rutas inflamatorias específicas na súa forma gratuíta. Existe unha elevación policlonal das súas concentracións en procesos inflamatorios crónicos. En modelos animais, demostráronse altas concentracións de cadeas de luz para inducir a fibrosis miocardial. Ademais, nun estudo prospectivo, anteriormente identificados aos pacientes recentemente ingresados por IC con prognisis de peor a prazo16.
referencia
inflamación en insuficiencia cardíaca. JACC State-of-the-art review
- Murphy SP, Kakkar R, McCarthy CP, Januzzi JL.
- j am coll cardiol 2020; 75: 1324-1340.
bibliografía
- ehrentraut h, weber c, ehrentraut s, et al. O receptor de 4-antagonista de peaxe eritaria reduce a hipertrofia cardíaca murina. Eur J Heart Fail 2011; 13: 602-10.
- Mann DL, McMurray JJ, Packer M, et al. Terapia antictocina orientada en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica: resultados da etereptación aleatoria (renovación). Circulación 2004; 109: 1594-602.
- Chung é, Packer M, Lo Kh, Fasanmade AA, Willerson JT. Proba de piloto aleatorizado, dobre cego, placebocontrolado, anticorpo monoclonal chimérico á necrosis tumoral factorpha, en pacientes con insuficiencia cardíaca moderada a grave: resultados da terapia anti-TNF contra a insuficiencia cardíaca congestiva (anexo). Circulación 2003; 107: 3133-40.
- Van Tassell BW, Arena R, Biondi-Zoccai G, et al. Efectos do bloqueo de interleucina-1 con Anakinra sobre a capacidade de exercicio aeróbico en pacientes con insuficiencia cardíaca e fracción de execución de preservación (desde o estudo do piloto D-Hart). Am j cardiol 2014; 113: 321-7.
- Van Tassell BW, Buckley LF, Carbone S, et al. Bloqueo de interleucina-1 en insuficiencia cardíaca con fracción de preservación: razoación e deseño da insignia diastólica insignia de resposta de anakinra 2 (D-Hart2). Clin Cardiol 2017; 40: 626-32.
- Van Tassell BW, Canadá J, Carbone S, et al. Interleukin-1 Bloqueo en insuficiencia cardíaca sistólica recentemente descompensada: Resultados de Redhart (insuficiencia cardíaca recentemente descompensada de anakinra). CIRC HEART FALL 2017; 10: E004373.
- JAISWAL S, FONTANILLAS P, Flannick J, et al. Hematopoiesis clonal agerelada asociada a resultados de publicidade. N ENGL J Med 2014; 371: 2488-98.
- saudable S, Oshima K, Wang e, et al. A hematopoiesis clonal mediada por Tet2 acelera a insuficiencia cardíaca a través dun mecanismo que implica o inflamamhome do IL-1BETA / NLRP3. J am Coll Cardiol 2018; 71: 875-86.
- Dorsheimer L, Assmus B, Rasper T, et al. Asociación de mutacións que contribúen á hematopoese clonal con pronóstico en insuficiencia cardíaca isquémica crónica. Jama Cardiol 2019; 4: 25-33.
- Everett BM, CORNEL JH, lainscak m, et al. Terapia antiinflamatoria con Canakinumab para a prevención da hospitalización por insuficiencia cardíaca. Circulación 2019; 139: 1289-99.
- Svensson EC, MADAR A, CAMPBELL CD, et al. Abstracto 15111: Hematopoiesis clonal dirixido por Tet2 prevé a resposta mellorada a Canakinumab no xuízo Cantos: unha análise exploratoria. Circulación 2018; 138: A15111.
- Markousis-Mavrogenis G, Tromp J, et al. O clínico significativo de interleucina-6 en insuficiencia cardíaca: os resultados do estudo de Biostat-CHF. EUR J Heart Fail 2019; 21: 965-73.
- Kobayashi e, Kobayashi H, Giles JT, et al. Asociación de TOCICIZUMAB Tratamento con cambios nas medidas de función ventricular esquerda rexional na artrite reumatoide, tal como avalía a imaxe de resonancia magnética cardíaca. INT J Rheum Dis 2016; 19: 1169-74.
- Ikonomidis I, Papadavid e, Makavos G, et al. A diminución da actividade interleucina-12 mellora a función miocardial e vascular compartida con factor de necrose tumoral: un antagonismo ou ciclosporina en psoríase. Imaging Cardiovasc 2017; 10: E006283.
- Larumanie F, Douin-Echinard V, Pozzo J, et al. As células T CD4 + promoven a transición da hipertrofia á insuficiencia cardíaca durante a sobrecarga de presión crónica. Circulación 2014; 129 (21): 2111-24.
- Jackson CE, Haig C, Welsh P, et al. As cadeas de luz libre combinadas son novedos predictores de pronóstico en insuficiencia cardíaca. J am cardiol hf 2015; 3: 618-25.
inflamación e insuficiencia cardíaca: unha relación complexa e bidireccional (e ii)