Nota metodolóxica
aplicación de modelos estruturais marxinais para estimar os efectos de Terapia antirretroviral en 5 cohortes de seroconverters a virus de inmunodeficiencia humana
Modelos estruturais marxinais Aplicación para efectos da terapia antirretroviral en 5 cohortes de seroconvertidos de VIH
Santiago Pérez -Hoyosa, B; Ferrerosy Immaculate, C; Miguel A. Hernand; Gemaese
Escola Valenciana de Estudos Saúde (EVES), Valencia, España;
Bdepartaent D’Infermeria Community, Medicina Preventiva I Salut Public I Història de la ciencia, Universitat d’Alacant, Alacant, España;
Estudos de Saúde Valenciana (EVES), Valencia, España; Departamento de Saúde Pública, Universidade Miguel Hernández, Alacant, España;
CDPAR Regamento Pública Saúde, Universidad Miguel Hernández, Alacant, España;
DDEPARTY de epidemioloxía, Escola de Saúde Pública, Harvard University, Boston, Estados Unidos;
EGroup of Spanish Multicenter Study of Serooconverters (ver a relación plena dos seus membros no anexo)
Este traballo foi financiado grazas á axuda de investigación fipse (Fundación de investigación e prevención de SIDA en España) Integrado polo Ministerio de Sanidade, Laboratorios Abbott, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, GlaxoSmithkline, Merck Sharp e Dohme e Roche), (FIPSE 36349/02) e parcialmente a FIS (Fondo de Investigación Sanitaria) (FIS 02/0639) e Axuda da Escola Valenciana de Estudos Saúde (EVES) 2005.
Xestión de correspondencia
Resumo
Obxectivos: Os métodos convencionais teñen limitacións para axustarse a tempo dependente do tempo Factores de confusión para avaliar a eficacia da poboación dos tratamentos en estudos de observación. Neste traballo móstrase un novo tipo de metodoloxía, os modelos estruturais marxinais (mem) e a eficacia da terapia antirretroviral de gran actividade (TARGA) sobre a incidencia de SIDA ou morte estímase.
Suxeitos e métodos: identificáronse individuos sen Targa seguido 1997 sobre as coortes de seroconversión ao virus de inmunodeficiencia humana (VIH) do proxecto Gemes (Español grupo de estudo multicéntrico SEROConverter). Para estimar o efecto sobre a incidencia de SIDA ou a morte, os parámetros dun mato foron obtidos a través dunha regresión loxística ponderada para a probabilidade inversa. A estimación dos pesos estaba baseada no conde de CD4, tempo de seroconversión, sexo, idade, categoría de transmisión e tratamento previo.
Resultados: Seguiron 917 as materias elixibles por unha media de 3,4 anos, durante o cal observáronse 139 resultados de interese. O 42,1% dos participantes recibiron Targa durante o estudo. A taxa relativa foi de 1,01 (intervalo de confianza (IC) do 95%, 0,68-1,49) mediante un modelo COX non covariable convencional e 0,90 (95% CI, 0,61 -1,32) usando un convencional O modelo COX con cambiando covariates ao longo do tempo. A tarifa causal relativa estimada por un mem foi de 0,74 (95% de CI, 0,49-1.12).
Conclusións: O efecto benéfico de Targa atopado por MEM está ben establecido, pero os modelos convencionais non podían detectalo. O uso dun MEM permitiu axustar correctamente a variable CD4, que é ao mesmo tempo unha variable de confusión dependente de tempo e está afectada polo uso previo do tratamento.
Palabras clave: modelos estruturais marxinais. Análise de supervivencia. Eficiencia dos tratamentos. SIDA.
Resumo
Obxectivos: Os métodos estándar para avaliar a eficacia da poboación dos tratamentos nos estudos observativos teñen limitacións importantes para queimyey axústase por confusións dependentes do tempo. Neste traballo, describimos un enfoque metodolóxico recentemente desenvolvido, modelos estruturais marxinais (MSM) e utilizalo para efectuar a eficacia da terapia antirretroviral altamente activa (HAART) en SIDA ou incendente de morte.
Materias e métodos: Analizamos todos os temas seguidos despois de 1997 como parte do proxecto Gemas (comprado por varias cohortes de VIH seroconverters en España) e que non usaron Haart antes do inicio do seguimento. Para estimar o efecto de Haart sobre a SIDA ou a incidencia de morte, estimamos os parámetros dun modelo de cox estrutural marginal ao axustar un modelo de regresión logística de probabilidade inversa. A estimación dos pesos estaba baseada na conta CD4, tempo desde seroconversión, sexo, idade, categoría de transmisión e tratamento previo.
Resultados: 917 As materias elixibles foron seguidas durante unha media de 3,4 anos e observamos 139 eventos. O 42,1% dos participantes recibiron Hart durante o estudo.A relación de tarifa estimada foi de 1,01 (95% de intervalo de confianza (CI), 0,68-1.49) usando un modelo COX sen covariates e 0,90 (95% CI, 0.61-1.32) usando un modelo COX con covariates dependentes do tempo. A proporción de tarifa causal estimada para MSM foi de 0,74 (95% de CI, 0,49-1.12).
Conclusións: o efecto beneficioso de Haart estimado polo MSM, pero en gran parte perdido por métodos convencionais, é consistente cos resultados dos estudos aleatorios anteriores. O MSM axustado adecuadamente para o conde covariado de CD4 dependente do tempo, que é tanto un contido distinto de tempo e está afectado polo tratamento previo.
Palabras clave: modelos estruturais marxinais. Análise de supervivencia. Eficacia de tratamento. SIDA.
introdución
La llamada Terapia Antirretroviral de Gran Actividad (Targa) Combina Al Menos 3 Fármacos, Xenbealmente Unhibidor da Proteasa (IP) O NONS Inhibidor Análogo No Nucleósido de la transcriptasa Inversa (NNRTI) Junto con 2 Inhibidores Nucleósidos de la transcriptasa Inversa (NRTI). Dos Ensayos Clínicos Han Mostrado Que la Targa, comparada con un régimen Compuesto por 2 nrti1,2, reducir a incidencia de Sida y Morte entre as persoas infectadas por el virus da inmunodeficidade humana (VIH). Sin embargo, Los Resultados de Estos ensayos Clínicos de Corta Duración (Menos de un año) Non permiten evaluar la eficacia a Largo Plazo de la Targa, Una Terapia Que Deben Ser Tomada de Por Vida. Por ello, SE Precisan Estudios Observacionais longitudinales para estimar El efecto de la Targa a Largo Plazo y Frente A Diferentes Estrategias Terapéuticas3-6.
Sin embargo, La Aplicación de Métodos Estadísticos Convencionais para estudos longitudinales (p. Ej ., Regresión de COX con variables Cambiantes en El Tiempo) Puedes Proporcionar estimadores Sesgados do efecto Causal do Tratamiento7-10. Este Sesgo Aparece Cuando Hay Factores de Riesgo del Evento que Cambian Con el Tiempo, fillo Predecide del Inicio del Tratamiento, Y Su Valor Está Afectado por el Uso Previo de Tratamiento. En estudos de TARGA y sida, un bajo reconto de CD4 es una indicación de inicio de Tratamiento Que se asocia con una pequena Supervivencia (es decir, es variable una de confusión dependiente del tiempo); Además, El Recuento de CD4 Está Afectado por el Inicio do Tratamiento. El Sesgo de Los Métodos Convencionais Aparece Aun en Ausencia de Confusión Residual (ES Decir, Inclusión SI SE HUBIERAN MEDIDO TODAS LAS INDICACIONES DEL TRATAMIENTO) Porque SE Debe A un Ajuste Inapropiado da confusión creada por variables dependentes do Tiempo Afectadas por el Tratamiento Previo.
descrimitamos un novo tipo de metodoloxía, os modelos estructurales marginales (mem), para ajustar apropiadamente por variables de confusión dependente do tempo afectados por el tratamiento previo. Los Parámetros de Estos Modelos Se Estiman Mediante Ponderación por probabilidad inversa. El Artigo Muestra Una Aplicación Práctica de los Mem para estimar la efectividad de targa sobre a incidencia de sida.
sujetos y métodos
datos
se ha utilizado información Proveniente de las 5 Cohortes de seroconvertores Al Vih del Proyecto Gemas (Grupo de Estudio Multicúntrico Español de Serooconvertores) Que hemos descrito con detalles con anterioridad11. Para este análisis se eligió a los 917 sujetos que en Enero de 1997, o en el momento de su inclusión en la cohorte si esta había ocurrido con posterioridad, ningún había recibido targa. Las siguientes variables se midieron al inicio del seguimiento: sexo, edad, uso previo de terapia antirretroviral (sen TARGA), tiempo desde la soroconversão al VIH, Categoría de transmisión (hombres That mantienen relaciones sexuales con hombres, usuarios de drogas por vía parenteral, Heterosexuales, Otros), CD4 e Carga Viral. El Seguimiento Se Organizó en Intervalos Mensuales y a Cada Intervalo Se le asignó la medición más reciente de CD4 y Carga Viral. El CD4 se clasificó en 5 grupos con os siguientes Puntos de Corte (50, 100, 200, 350 Células / μl). La Carga Viral SE recodificó de Acuerdo con Los Puntos de Corte Habituales (400, 1.000, 10.000, 100.000 copias por ml). La variable Carga viral no Usó en Nuestro Análisis Principal Porque Non está disponible para todos os individuos. El Uso de Targa Se Resumió en UNA Variable Dicotómica con valor 0 para os meses Previo Al Inicio do Tratamento, Y 1 Para os meses Desde El Inicio de Tratamento Hasta El Final do Seguimiento. Por Tanto, Nuestro Análisis é por Intención de Tratar, ES Decir, SE ASUME QUE CUANDO UN PACIENTE INICIA TARGA PERMERECE SIEMPRE EN ELLA. Se analizó o Tiempo Desde El Inicio do Seguimiento Hasta El Primero de Los Siguientes Eventos: O Diagnostico de Sida O Morte, La Pérdida de Seguimiento, O Septiembre de 2004.
Modelos estruturais marxinais
O obxectivo da nosa análise é comparar a taxa de incidencia da sida / morte que se observaría, se todos os individuos iniciaron TAGA ao comezo do seguimento , coa taxa de incidencia da sida / morte que se observaría se ningún paciente iniciou Taga durante o seguimento. Cada unha destas taxas describe unha situación contrafactual12 (é dicir, unha situación que non ocorreu en realidade). Dado que os efectos causais están definidos como contrastes de situacións contrafactuais, a razón para estas 2 taxas é unha taxa relativa causal.
Se a iniciación da etiqueta fora asignada aleatoriamente ao comezo do seguimento, o relativo A taxa observada sería un estimador consistente da taxa relativa causal porque os tratados e non tratados serían intercambiables. En contraste, en estudos de observación a probabilidade de recibir o tratamento xeralmente depende das características da materia. Os pacientes con tratados non son normalmente intercambiables con aqueles non tratados, polo que a taxa relativa observada non coincide coa relativa taxa de causal13. Nos estudos farmacoepidemiolóxicos, este problema é coñecido como indicación por indicación.
Unha solución ao problema da confusión é medir todas as características dos pacientes que afecten a decisión do tratamento e o risco de axuda / morte (por exemplo, o Indicacións de tratamento) para estimar a taxa relativa causal entre os pacientes que teñen os mesmos valores destas variables. Este método é coñecido como estratificación. Os modelos de regresión con covariates son unha versión sofisticada da estratificación.
Unha segunda solución ao problema da confusión é medir as mesmas características dos pacientes para estimar a probabilidade de que cada individuo reciba o tratamento (p. Por exemplo, Targa ou nada) que recibiu en realidade. Os pesos de sinal son calculados entón que son proporcionales á inversa da probabilidade estimada (semellante á ponderación utilizada nalgunhas técnicas de mostraxe14). A función dos pesos é simular unha “pseudopobulación” na que cada individuo da poboación orixinal ponderase, de xeito que a distribución das características dos pacientes é a mesma entre os tratados e os non tratados en cada momento. É dicir, en ausencia de confusión residual na poboación orixinal, os tratados e non tratados son intercambiables na pseudopobulación, e non hai confusión15. Este método é coñecido como ponderación de probabilidade inversa ou, na súa forma máis elemental, a normalización. Os parámetros dos modelos estruturais marxinais están estimados pola ponderación por probabilidade inversa8,13,16.
Os dous métodos, a estratificación e a ponderación proporcionan estimadores cunha interpretación causal só baixo a condición de que as variables de confusión que teñen foi medido correctamente. Como é imposible demostrar o cumprimento desta condición de ausencia de confusión residual, os estudos observacionales non poden garantir a validez causativa dos seus estimadores. Non obstante, os investigadores poden aumentar a probabilidade de que se cumpra a condición se aplican o seu coñecemento experto e análise de estudo. Por exemplo, o noso estudo rexistra e incorpora na análise a maioría das variables de indicadores de tratamento que tamén son coñecidos factores de risco para a SIDA.
Aínda que tanto a validez da estratificación como a ponderación dependen dunha condición que non se pode verificar Empíricamente, a ponderación permite axustarse correctamente polas variables confortables que cambian ao longo do tempo e están afectadas polo tratamento anterior (por exemplo, a conta de CD4 no noso estudo). Os métodos baseados na estratificación, como os modelos de regresión convencionais (incluído o modelo COX con variables cambiantes ao longo do tempo), non permiten axustar correctamente a estas variables confortables, aínda que sexan correctamente medidas17. Neste artigo usamos un modelo COX estrutural marginal para estimar a taxa relativa causal. Para estimar os parámetros do modelo estrutural marginal de cox8,13,16, úsase un proceso dividido en 2 etapas.
Na primeira etapa estímase que cada tema sexa a probabilidade de iniciar o tratamento en cada intervalo ( Un mes, no noso caso) usando, por exemplo, unha regresión logística, onde a variable de resposta é o indicador de uso de tratamento e covariates son os factores de risco que están asociados ao inicio do tratamento. Cada tema contribúe con tantas observacións como meses desde o inicio do seguimento ata o inicio do tratamento (a probabilidade de ser tratada despois do inicio do tratamento é 1 baixo a suposición de que os pacientes non deixan a Targa unha vez que se iniciou a terapia).Estas probabilidades son utilizadas para estimar os pesos por cada tema e mes.
Na segunda etapa un modelo COX axústase coa variable cambiante no tempo targa e ningunha outra variable cambiante no tempo, ponderada polo esperado Pesos na etapa anterior. O estimador da taxa relativa de SIDA / Mortalidade deste modelo é un estimador consistente da taxa relativa causal baixo as condicións de non confusión, a especificación residual e correcta dos modelos en ambas as etapas. Para facilitar a programación, achegue o modelo COX ponderado a través dunha regresión loxística ponderada, na que cada individuo contribúe con tantas observacións como meses de seguimento. A proporción de probabilidade desta regresión logística está ben abordada polo risco relativo ou a taxa relativa (TR) do modelo COX, porque o risco de eventos (SIDA ou morte) foi inferior ao 10% en todos os intervalos mensuais.
A continuación presentamos unha descrición máis detallada deste proceso en 2 etapas. No noso estudo para cada observación mensual de cada individuo, hai un indicador de tratamento para o tratamento AI (t) e li (t) Covariates (CD4 e carga viral), que se usan para decidir a asignación de tratamento no mes T .. A partir de agora, eliminamos o subíndice I de cada individuo para aliviar a notación. Para referirse á historia dun desde o inicio do seguimento ata o mes, usamos unha barra horizontal, é dicir, ã (t) = {a (0), a (1) … a (t) }, eo mesmo para L. L (0) representa as medidas covariables no inicio do seguimento (CD4, carga viral, pre-tratamento, idade, sexo e tempo de seroconversión). L (0) está incluído en L (t).
Informalmente, o peso asignado a un individuo no mes T é o inverso da probabilidade de que o individuo recibise o seu propio historial de tratamento desde o inicio do inicio Ata o mes t. Estes pesos:
pódense usar para axustar a confusión que causan as variables L (t). O numerador é informalmente, a probabilidade de que o individuo reciba o tratamento (Targa ou nada) que realmente recibiu durante o mes k.
Con todo, os pesos W (t) teñen unha variabilidade excesiva, polo que é aconsellable estabilizarlos. A estabilización pódese conseguir substituíndo, por cada mes, numerador 1 para a probabilidade de recibir o seu propio historial de tratamento desde o inicio do seguimento ata o tempo que sen condicionamento nas variables dependentes do tempo en L (T). A continuación, o peso estabilizado é: “BE71002C72”>
Para estimar as probabilidades do numerador de SW (T), axustamos o modelo de regresión loxística:
Onde β0 (t) está modelado, por exemplo, cun spline cúbico restrinxido (no noso exemplo) , Con nodos no percentiles 20, 40, 60 e 80, utilizando os valores predeterminados da STATA para os 0 e 100 percentiles). O modelo está restrinxido aos intervalos antes do inicio do tratamento, a (t 1) = 0, porque para o resto a probabilidade de recibir tratamento A (t) = 1 é igual a 1 baixo a nosa suposición de que “unha vez tratado, sempre tratado “. As probabilidades estimadas por este modelo úsanse para calcular a probabilidade estimada de que un individuo recibise o seu propio historial de tratamento L (0) desde o inicio do seguimento ata cada mes.
para estimar as probabilidades no Denominador, supoñemos que a decisión de iniciar o tratamento no mes T depende só do valor basal eo valor máis recente de L, é dicir, L (0) e L (t) e axustar o modelo de regresión loxística:
Os nosos resultados foron similares cando usamos supostos menos restrictivos, por exemplo, cando o modelo incluíu L (0) e os tres Os valores máis recentes L (t), L (T 1) e L (t 2), polo que decidimos presentar a análise máis sinxela.
análogoslly, SWC (t) Os pesos están estimados para axustar o sesgo de selección causado pola censura informativa. Para iso, en vez de estimar o peso como a probabilidade de ser tratado, o peso estímase como a probabilidade de ser censurada. Multiplicando ambos pesos, SW (t) e SWC (t), obtén o peso definitivo para cada mes. Finalmente, a taxa causal relativa estímase cun modelo ponderado de COX ou, dun xeito aproximadamente equivalente, a través dun modelo de regresión loxística ponderada. Os estimadores dos parámetros do modelo ponderado son estimadores consistentes dos parámetros dun modelo marxinal estrutural. Pódese atopar unha descrición formal do modelo COX estrutural marginal nas obras de Hernan et al7.18.
Para comparar os resultados obtidos co modelo ponderado, axustáronse 3 modelos loxísticos non ponderados.O primeiro inclúe o tratamento variable como dependente do tempo, pero sen covariate (modelo bruto). O segundo engade ao modelo anterior L (0), é dicir, as medidas covariables no momento da entrada no estudo. O terceiro engade ao modelo anterior os factores cambiantes a tempo L (t). O modelo ponderado inclúe as mesmas covariables que o segundo modelo non ponderado. Estimáronse as taxas relativas e os seus intervalos de confianza (CI) do 95%. No modelo ponderado, a robusta varianza foi usada para axustarse pola correlación inducida polos pesos e, polo tanto, o 95% de CI da taxa relativa no modelo ponderado é conservador (abarca máis do 95%). As análises realizáronse a través do programa STATA 9.0, e para o modelo ponderado as instrucións foron seguidas por poucos eL19.
Resultados
A táboa 1 mostra as características das materias elixibles 917 que foron seguidos por unha media de 3,4 anos. Observáronse 139 resultados de interese (88 casos de axudas e 51 mortes), o que implica unha taxa anual de 4.5 resultados por cada 100 persoas. Durante o seguimento, 388 temas (42,1%) iniciaron TARGA, o que implica unha taxa de incidencia anual de Targa de 21,3 por 100 persoas; 87 dos eventos foron presentados en persoas non tratadas (incidencia do 4,8%) e 52 en persoas tratadas (incidencia do 4,3%). O 39,8% do tempo de seguimento por persoa foi observado despois do inicio de Targa. A táboa 2 mostra os factores asociados a unha maior probabilidade de inicio de Targa: sexo feminino, non use medicamentos parenterais, intervalo longo dende o inicio da infección por VIH e baixo nivel de CD4 no seguimento.
logística Os modelos de regresión para estimar o inicio e a censura de Targa en cada mes foron utilizados para estimar os pesos estabilizados. Na Figura 1 preséntase a taxa relativa (95% de CI) utilizando os distintos modelos non ponderados: 1.01 (0.68-1,49) sen covariates, 0,80 (0,54-12) con medidas variables no momento inicial (sexo, Tratamento previo antirretroviral, CD4 basal, idade, tempo de seroconversión) e 0,90 (0,61-1,32) con medidas covariables no momento inicial e cambio ao longo do tempo (CD4). A taxa relativa causal (95% CI) estimada polo modelo ponderado con covariates iniciais foi de 0,74 (0.49-1, 12).
No modelo ponderado non houbo unha interacción significativa (P = 0,522) entre o Nivel inicial de CD4 e Targa. A taxa relativa causal (95% ci) foi de 0,62 (0.26-1.34) para CD4 < 200, de 0,74 (0.38-1, 43) para CD4 200-350, de 1,24 ( 0.56-2.74) para CD4 350-500 e 0,57 (0.25-1.31) para CD4 > 500 no inicio do seguimento.
Cando os modelos foron axustados nos 437 suxeitos para os que estaban dispoñibles as medidas de carga viral, as taxas relativas estimadas (95% CI) foron de 1.00 (0.68-1.49) no modelo non covariable, 1.02 (0.63-66) no modelo con cambios variables ao longo do tempo e 0,54 (0, 24-1,26) no modelo ponderado.
Discusión
Estudos de cohorte de observación, como o proxecto Gemas, complementar a información sobre a eficiencia subministrado por ensaios clínicos porque reflicten mellor as condicións reais de aplicación dos tratamentos. O uso dos modelos estruturais marxinais permitiunos estimar o efecto neto da etiqueta en progresión da sida ou a morte despois de axustarse correctamente polos factores confusos dependentes da hora.
Aínda que os nosos estimadores son máis amplos que estes observado noutros postos de traballo que utilizou MEM9,10, a nosa análise confirma o efecto beneficioso de Targa: unha redución da incidencia de SIDA ou morte do 25% cando os pesos dependen da historia individual de contar CD4 e 46% cando os pesos tamén Depende do historial individual da carga viral do VIH. Non obstante, un modelo COX COX convencional (non ponderado) con variables dependentes do tempo estimado unha redución de só o 10%. Este efecto cara á nulidade débese en parte ao sesgo de selección que ocorre cando se usa unha variable como o Conde CD4, que induce o tratamento e, ao mesmo tempo, está afectado por este17.20. Os nosos resultados son consistentes coas estimacións da eficacia da poboación obtidas por varios autores3-6 que utilizaron métodos baseados en considerar o período do calendario como unha variable instrumental de TARGA.
Un dos principais retos do método utilizado é a necesidade Para estimar constantemente a probabilidade de iniciación de Targa en cada intervalo (un mes, no noso caso). Isto require rexistrar lonxitudinalmente as covariates que os médicos e os pacientes usan para decidir o inicio do tratamento.No caso da infección por VIH, as guías de inicio do tratamento están baseadas en cargas virales e, sobre todo, nos valores do CD4, que foi a variable cambiante no tempo utilizado na nosa principal análise. Outros factores que poden asociarse co inicio do tratamento foron incluídos tamén na nosa análise (sexo, categoría de transmisión, idade, tempo de seroconversión) 21. Aínda que outros factores prognósticos prognósticos non estaban dispoñibles, como a comorbilidade ou outros problemas específicos, cremos que o máis importante foi incluído na análise.
Para garantir que os nosos estimadores non dependían de suposicións non verificables En canto á nosa capacidade de predecir a probabilidade de abandono do tratamento, adoptamos a Convención de que unha vez que o paciente entra en tratamento, sempre permanece nel. Un resultado desta estratexia é que as nosas estimacións son análogas a aquelas dun ensaio clínico cunha análise de intención de tratar. No noso estudo non sabemos se houbo interrupcións e se estes estaban motivados por un pobre cumprimento terapéutico ou por decisión clínica. Nos estudos nos que está dispoñible esta información, os modelos estruturais marxinais poden usalo para estimar a eficiencia do tratamento real (non o efecto por intención de tratar), sempre que a probabilidade de interrupción do tratamento poida ser estimada constantemente. Está asociado co tempo factores de confusión, como a conta de CD4.
A diferenza doutro traballo anterior9, non atopamos unha clara interacción de tratamento cos valores iniciais de CD4 ao comezo do estudo, aínda que isto pode ser Debido a diferenzas na composición das cohortes. Unha limitación do noso traballo é que ao comparar pacientes tratados e non tratados con Targa, este último grupo inclúe tratados con terapia antirretroviral non definida como Targa. Cando a análise estaba restrinxida a individuos que non recibiron ningún tipo de terapia antirretroviral ao comezo do seguimento, a redución da incidencia de SIDA ou morte foi do 40% (taxa relativa de 0,61, 95% CI, 0,30 -1, 24). Este efecto é menor que o previamente estimado nunha cohort10 suíza, pero hai que ter en conta que a nosa análise non puido ser axustada pola carga viral (debido á falta de datos) e que a composición da cohorte suíza é diferente á nosa .. Aínda que a cohorte suíza está formada por temas de VIH positivos que reciben atención médica nos centros hospitalarios, Gemes4 inclúe algunhas cohortes de seroconverters seleccionados fóra do ambiente hospitalario, en centros de información e prevención de SIDA antes de 1996.
En resumo, Este artigo presentou unha aplicación do MEM ao control de confusión por unha indicación debido ás variables cambiantes nunha cohorte de pacientes con VIH positivos. Aínda que os MEMS permiten estimar os efectos causantes, mesmo cando hai variables de confusión dependentes do tempo que se ven afectadas polo tratamento previo, as suposicións que este tipo de modelización require (información fiable, sen variables de confusión non medidas sen censura informativa e Cunha especificación correcta dos modelos) non son máis restrictivos que os dos métodos convencionais. A aplicación dos MEMS noutros campos da investigación clínica e epidemiolóxica axudará a avaliar as posibilidades desta metodoloxía para analizar os efectos causantes sobre estudos de observación.
anexo 1. Grupo de estudo multicenter español de sercovers (gemes)
Centro de coordinación, Departamento de Saúde Pública, Miguel Hernández University: Julia del Amo, Ildefonso Hernández Aguado. Centro de Análise de Datos, Escola Valenciana de Estudos Saúde: Santiago Pérez-Hoyos, Ferreros Immaculate. Cohorte do Hospital Germans Trias I Pujol de Badalona: Robert Muga, Arantza Sanvicens, Bonaventura Clotet, Jordi Tor. Cohort de Madrid-Sandoval: Jorge del Romero, Paloma Raposo, Carmen Rodríguez, Soledad García, Vicente Soriano e Grupo Serooconvertides da Comunidade de Madrid. Cohorte dos CIP da Comunidade Valenciana: Isabel Hurtado, Manoli García de la Hera, Ignacio Alastúre, Josefina Belda, Josep Trullen, Elisa Fernández, Concha Santos, Teresa taxa. Cohorte de Centros de Atención á SIDA e Prevención de Barcelona. Cohort IMSP: Patricia García de Olalla, Joan A. Caylà. Cohorte de prisións de Cataluña: Rafael Guerrero, Andrés Marco. Hospital Paz Hemophilice Cohort: Manolo Quintana, Cristina González. Hemophilice Cohorts From The Vall d’Hebron Hospital: Isabel Ruiz. Coortas hemófíticas da Virxe do Rocío de Sevilla: Rosario Pérez, José Miguel Cisneros. Cohorte do Instituto de Saúde Pública de Navarra: Jesús Castilla.
Bibliografía
1.Hammer SM, Squires Ke, Hughes MD, Grimes JM, Deméter LM, Currier JS, et al. Un estudo controlado de dous análogos de Nucleosídeos máis Indinavir en persoas coa infección polo virus de inmunodeficiencia humana ea conta de células CD4 200 por milímetro cúbico ou menos. SIDA Trials Clinical Group 320 equipo de estudo. N engl j med. 1997; 337: 725-33.
2. Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, Cohen C, Kravcik S, Maurath C, et al. Proba de ritonavir controlada por placebo aleatorizada en enfermidade avanzada do VIH-1. A enfermidade avanzada do VIH Ritonavir grupo de estudo. Lancet. 1998; 351: 543-9.
3. Detels R, Muñoz A, McFarlane G, Kingsley La, Margolick JB, Giorgi J, et al. Eficacia da potente terapia antirretroviral a tempo para a axuda e morte en homes con duración de infección por VIH coñecida. Multicenter axuda aos investigadores do estudo da cohorte. Jama. 1998; 280: 1497-503.
4. Pérez-Hoyos S, Del Amo J, Muga R, Del Romero J, García O, Guerrero R, et al. Eficacia da terapia antirretroviral altamente activa nas cohortes españolas de VIH SEROCONISTERS: Diferenzas por categoría de transmisión. SIDA. 2003; 17: 353-9.
5. Babiker A, Darbyshire J, Pezzotti P, Porter K, Rezza G, Walker SA, et al. Cambios sobre o tempo do calendario en risco de eventos específicos de definición de primeiros auxilios tras o VIH seroconversión, axustando os riscos competidores. Int j epidemiol. 2002; 31: 951-8.
6. Porter K, Babiker A, Bhaskaran K, Darbyshire J, Pezzotti P, Walker AS, et al. Determinantes da supervivencia Seguindo a seroconversión do VIH-1 despois da introdución de Haart. Lancet. 2003; 362: 1267-74.
7. Hernan Ma, Brumback B, Robins JM. Modelos estruturais marxinais para estimar o efecto causal de zidovudina sobre a supervivencia dos homes de VIH positivos. Epidemioloxía. 2000; 11: 561-70.
8. Robins JM, Hernan Ma, Brumback B. Modelos estruturais marxinais e inferencia causal na epidemioloxía. Epidemioloxía. 2000; 11: 550-60.
9. Cole Sr, Hernan Ma, Robins JM, Anastos K, Chmiel J, Detels R, et al. Efecto da terapia antirretroviral altamente activa a tempo para adquirir a síndrome de inmunodeficiencia ou a morte utilizando modelos estruturais marxinais. Am j epidemiol. 2003; 158: 687-94.
10. Sterne JA, Hernan Ma, Ledergerber B, Tilling K, Weber R, Sendi P, et al. Eficacia a longo prazo da potente terapia antirretroviral na prevención de SIDA e morte: un estudo de cohorte prospectivo. Lancet. 2005; 366: 378-84.
11. Gemas (GRUPO ESPAÑOL MULTICÉNTRICO PARA O ESTUDIO DE SEROCONVERSORES). El Período de Incubación del Sida en España ANTES DE LA TERAPIA ANDRETROVIRAL DE ALTA EFICIACIA. Med Clin (Barc). 2000; 115: 681-6.
12. Neyman J. Sobre a aplicación da teoría de probabilidade aos experimentos agrícolas: ensaio sobre principios, sección 9. Ciencias estatísticas. 1990; 5: 465-80.
13. Hernan Ma. Unha definición de efecto causal para a investigación epidemiolóxica. J Epidemiol Community Health. 2004; 58: 265-71.
14. Horvitz DG, Thompson DJ. Unha xeneralización da mostraxe sen substitución dunha poboación finita. Jasa. 1952; 47: 663-85.
15. Hernan Ma, Robins Jm. Estimar os efectos causantes dos datos epidemiolóxicos. J epidemiol. Saúde comunitaria. 2006; 60: 578-86.
16. Hernan Ma, Hernández-Díaz S, Robins JM. Un enfoque estrutural ao sesgo de selección. Epidemioloxía. 2004; 15: 615-25.
17. Robins Jm. Modelos estruturais marxinais. Procedementos ou Asociación Estatística Americana, Sección sobre Science Statistical Bayesian, p. 1-10. Alexandria: Asociación Estatística Americana; 1998.
18. Hernan Ma, Brumback B, Robins JM. Modelos estruturais marxinais para estimar o efecto causal conxunto dos tratamentos non aleatorios. Jasa. 2001; 96: 440-8.
19. Poucos z, Hernan Ma, Wolfe F, Tilling K, Choi H, Sterne Ja. Controlando por dependencia do tempo confundindo usando modelos estruturais marxinais. Stema J. 2004; 4: 402-20.
20. Cole SR, Hernan Ma. Falibilidade en estimar efectos directos. Int j epidemiol. 2002; 31: 163-5.
21. Ahdieh L, Gange SJ, Greenblatt R, Minkoff H, Anastos K, Young M, et al. Selección por indicación de terapia antirretroviral potente uso nunha gran cohorte de mulleres infectadas con virus de inmunodeficiencia humana. Am j epidemiol. 2000; 152: 923-33.