Análisis Interino en Ensayos Clínicos: Una Guía Metodológica (Galego)

Análise interina de datos acumulados en ensaios clínicos é un aspecto do seguimento do progreso do estudo .. Normalmente realízase para avaliar se hai diferenzas significativas na eficacia entre os grupos de tratamento experimental e de control, a fin de decidir se parar ou non o xuízo prematuramente. Entre moitos motivos para a interrupción precoz dun xuízo é a consideración ética que os suxeitos non deben estar expostos a un tratamento inseguro, inferior ou ineficaz. métodos estatísticos adecuados para facer análise interina, que controlan a probabilidade de rexeitar incorrectamente a hipótese nula de non haber diferenzas de tratamento, moitas veces non son ben comprendidas polos investigadores. Neste artigo presentamos unha explicación e revisión intuitiva e non matemática dos métodos estatísticos para facer unha análise provisional en ensaios clínicos xunto cun exemplo ilustrativo da aplicación dos métodos sobre un dataset hipotético (Rev Méd Chile 2000; 128: 935- 41).
(Palabras clave: protocolos clínicos; deseño de investigación; estatísticas & datos numéricos.

Recibido o 27 de Enero, 2000. Aceptado o 23 de marzo , 2000.
Financiado en Parte por Grants # 1980373 y 7980063 de fondo Nacional de Ciencias y Tec-
Nología (Fondecyt) de Chile.
Facultad de Medicina, Universidad de la Frontera, Temuco, Chile.
Departamento de Biostatística, Universidade de Carolina do Norte en Chapel Hill, EE. UU.

Este Artículo presenta a Metodoloxía e os aspectos relacionados Al Término Anticipado de Ensayos Clínicos Dentro del Contexto da Visión de Unvestigador Clínico. El Objetivo Principal de Este Artículo es Pedagógico e Su Intención ES Ayudar Al Investigador Clínico A Entender Os Principios Estadísticos de Monitorización e Os aspectos Que Afectan La Interpretación de Los Resultados de Unsayo Clínico.

Un ensayo clínico es un estudio Experimental Diseñado para evaluar a eficacia de un tratamiento en seres humanos a tra Vés de la Comparación de Los Resultados en UN GRUPO DE PACIENTES SOMETIDOS A ONU TRATAMIENTO Experimental CON OTRO Grupo de Pacientes Que reciba un Tratamento de control. En xeral, o Deseño de un ensayo clínico considera aspectos éticos que se están relacionados con el paciente, e por lo tanto involucra análisis interinos previos al término da recolección total de los datos definido para o estudio. El Análisis Interino realizado sobre os datos acumulados a un tempo dado, se realiza con el fin de determinar a existencia de diferencias significativas entre os tratamientos en comparación de modo de determinación la posibilidad de detener el Estudio en forma anticipada1.

Razones para unha detención Anticita de un ensayo clínico. Entre las múltiples Razones para Realizar o Análisis de Datos Interino, se Encuentra La Posible Evidencia de Encontrar Diferencias de Eficacia entre os Tratamientos en Etapas Tempranas de la Conducción del Estudio, COMO A La Vez La Consideración Ética de que os Pacientes NO DEBERÍAN ESTAR Expuestos a un tratamento que mare inseguro, inferior ou inefectivo2.

Las razones para un término anticipado de un ensayo clínico PUEDEN AGRUPARSE EN LAS SIGUIENTES Categorías: (I) Consideracións relacionadas a la Conducción Xeral del Estudio; (ii) consideracións relacionacionadas a la respuesta clínica que se acumula durante el estudio; Y (III) Información externa Al Estudio (TABLA 1).

La consideración primaria ES Que Pacientes Que participan da ONU Estudio de Esta naturaleza, confían en que el estudio non se continuaría unha vez que se encuentren evidencias razonables de toucia inaplicable, o si la diferencia entre la eficicia de los tratamientos se ha establecido más allá de la debida a variaciones producto del azar, o si Se Evidencia Un Final del Estudio Sin conclusións Concluyentes Claras. Un estudio mal Conducido Debido un Pobre Reclutamiento de Pacientes, Mala Asoignación de Pacientes, Problemas de Seguimiento, De Enmascaramiento, De Adhesión A Los Tratamientos, O De Manejo de Datos, HACE QUE MUY PRODALMENTE SE PRODUZCA UN SESGO EN LA COMPARACIÓN HACIA EL EFACO Nulo y de Este Modo resultante Un Estudio Con Una Potencia Estadística Sub-Valorada. Generamente, Este tipo de consideración se evalúan durante la etapa de diseño del Estudio, poro también Deben ser contrastadas durante la ejecución del mismo. Se consideran os factores externos a aquellos que están máis allá do control dos investigadores, pero Estos entran en lea deliberacións del llamado comité de monitorización de datos y de seguridad (taboleiro de monitorización de datos e seguridade).Os aspectos relacionados coa resposta aos tratamentos son aqueles que reciben consideración estatística e corresponden aos presentados neste traballo.

Implicacións do primeiro mandato dun ensaio clínico. O termo anticipado dun ensaio clínico (antes do termo programado) ten implicacións tanto de tipo estatístico como na difusión dos seus resultados. Entre as implicacións estatísticas, temos o feito de potencial de que as diferenzas entre os tratamentos son pequenos, e deste xeito os valores P das probas de significado estatístico, as estimacións do punto e por intervalos de confianza deben ser axustados3-5 debido a estas análises Chama a interims. Unha prisión precoz dun estudo aumenta a variabilidade da estimación debido ao menor número de eventos observados, facendo improbable os efectos a longo prazo. O prazo dun estudo implica decisións complexas que van desde a detención do reclutamiento de pacientes, da asignación de intervención a pacientes xa aleatorizados a unha das ramas do estudo, ata a completa detención do estudo. Isto tamén leva dificultades para a decisión de como, cando e a quen difundir os resultados; Os procedementos normais do prazo especificados no protocolo deben ser acelerados, e se non están feitos de xeito adecuado, pode afectar a credibilidade dos resultados do estudo aos ollos da comunidade científica e dos participantes do estudo, que obviamente aceptou participar en el.

ADVANCE Prazo eo papel da comisión de seguimento de datos. As consideracións de tipo estatístico corresponden a unha das moitas implicadas no proceso de decidir por un posible arresto previsto dun ensaio clínico. O seguimento do progreso dun estudo descansa nas mans do chamado comité externo de seguimento de datos. Este comité é xeralmente composto por médicos clínicos, epidemiólogos, biostatísticas, ética e outros profesionais relacionados, atópanse periódicamente durante a conduta de estudo e son responsables tanto para a seguridade do paciente como as recomendacións sobre o posibilidades anticipadas do estudo6.

Deseños estatísticos. A maioría dos estudos epidemiolóxicos requiren un deseño estatístico que inclúa un tamaño de mostra fixa, que se calcula para que o estudo teña o poder estatístico suficiente para detectar diferenzas que foron determinadas como clínicamente significativas. Non obstante, este tipo de deseño non é adecuado para ensaios clínicos, esencialmente debido a problemas éticos. Non se considera é ético esperar ata o final dun estudo cando se observen reaccións adversas que garantan un arresto anticipado do estudo.

Unha alternativa aos deseños con tamaño de mostra fixos son os chamados deseños secuenciales , no que non se especifica con antelación o número total de pacientes para estudar. Neste tipo de deseño, un grupo de pacientes é reclutado, os tratamentos son aleatorios e, despois dun seguimento, a hipótese é avaliada en estudo. Se non se obteñen resultados significativos, un segundo grupo de pacientes é reclutado, aleatorizado, o seu seguimento é probado e a hipótese é probada de novo. Desde un punto de vista ético, estes diseños secuenciales clásicos son mellores que o tamaño da mostra fixa porque permiten un posible arresto previsto do estudo cando un dos tratamentos é claramente superior ao outro. A maior desvantaxe deste tipo de deseño secuencial é que tanto o custo total como a duración do estudo son descoñecidos e, en teoría, o tamaño máximo de mostra non é limitado. Este deseño pode usarse en estudos con resposta inmediata7.

Durante as últimas dúas décadas, propúxose varios procedementos estatísticos alternativos que permiten a realización de análises estatísticas provisionais en función da acumulación de datos e ao mesmo tempo tempo que permiten manter o nivel de importancia especificado. A análise interina defínese como unha avaliación de datos realizada durante a fase de inscrición do paciente, así como na fase de seguimento e cuxo obxectivo principal (entre outros) é avaliar o efecto dos tratamentos. Unha análise interna, posiblemente, posiblemente, á decisión de deter o estudo.

Se un estudo deixa de ser cedo porque o tratamento experimental aumenta a incidencia da resposta negativa, entón non debe considerarse que continúe acumulando máis datos , e non debe haber outras consideracións estatísticas que non van máis alá da estimación da incidencia. Non obstante, mesmo cando o estudo non se deteña cedo, as dúas hipóteses e os intervalos de confianza requiren un axuste para estas análises anteriores.

Aspectos estatísticos en análise interna e deseños secuenciales agrupados. A solución aos problemas anteriores é proporcionada polo deseño chamado “Deseño secuencial agrupado” 8. Este tipo de deseño está especialmente destinado a análises provisionais porque permite controlar a probabilidade de tipo I de tipo I, que é coñecido como consecuencia da sucesión de probas estatísticas realizadas en datos que acumulan9. O uso de métodos baseados en mostras de tamaño fixo non é adecuado porque non permiten a corrección do nivel de importancia. A decisión estatística de deter ou continuar o estudo está baseada na secuencia de probas estatística sobre os datos que se acumulan despois da avaliación realizada unha vez que se realizou a contratación de cada grupo de pacientes. Deste xeito, un estudo que mostra un beneficio precoz inesperado ou efectos adversos, obriga á consideración dunha prisión precoz do xuízo.

O procedemento xeral da análise secuencial agrupada require que a avaliación do tratamento experimental contra o Control nunha mostra total de materias N, realízase nun número pre-especificado de K Times e que os temas N foron aleatorios en K Grupos de 2N Pacientes cada un (N = 2NK). Supoña que o estudo comeza con 2n pacientes para que sexan aleatorios a cada unha das dúas ramas da proba. A decisión estatística de deter o estudo baséase na realización de probas estatísticas utilizando os datos que acumulan despois da avaliación de cada grupo de pacientes 2N. O problema é que este requisito é moi restrictivo xa que se obtén continuamente os datos. Doutra banda, esta forma de recollida e análise de datos implica ter unha resposta inmediata aos tratamentos.

LAN e DEMETS10 propuxeron un método baseado no que chamaban “función de gasto”, que permite ter probas estatísticas máis flexibles que os descritos anteriormente. O procedemento está baseado na elección dunha función A (t), chamada “función de gasto”, que especifica a taxa á que se desexa gastar a probabilidade total do erro tipo I. Asumindo que o estudo comeza ao momento de 0 e tempo Está rescindido, é a escala de tal xeito que T = 1, polo que a función A (t) está construída para que A (0) = 0 YA (L) = a. Esta función entrega a probabilidade acumulada de erro tipo I e permítelle configurar a cantidade de erro que desexa gastar en cada análise. Aumentar un (TK) – A (TK-1) representa o nivel de importancia adicional utilizada en TK.

Hai varios criterios de selección da devandita función de gasto11-13 que satisfaga a condición de que a probabilidade total de Tipo I é un. Algunhas das eleccións máis comúns preséntanse a continuación.

exemplo numérico da aplicación das funcións de análise e gastos intermedios. A primeira consideración é a estatística a empregar. Suponse que a hipótese de nulidade é a ausencia de diferenzas entre os tratamentos e esa hipótese alternativa é que hai unha diferenza. A hipótese alternativa é chamada como “unha cola” se se especifica a dirección da diferenza e, a partir de ‘dúas colas’ se a dirección da diferenza non se especifica. A estatística utilizada é a de Logrank13, que equivale a estatísticas estandarizadas Z. Na K-Esta análise interina, ZK calcúlase (K = 1.2, …., k). Para ilustrar a metodoloxía, supoñemos que temos un estudo a longo prazo de 24 meses, cunha posible análise interina cada tres meses.

As funcións de gasto consideradas neste traballo inclúen os procedementos máis comúns para a análise secuencial Agrupado, adaptado pola metodoloxía das funcións de gasto propostas por LAN e DEMETS10. Pocock14 suxeriu un axuste constante para os puntos críticos fixos da ONU relacionados coas repetidas probas estatísticas das análises intermedias planificadas. Os puntos críticos propostos por O’Brien – Fleming15 diminuíron monotoneicamente con K. Isto é máis intuitivo e foi que este procedemento é bastante popular, xa que non é desexable rematar o estudo nas etapas próximas ao inicio do estudo a menos que as diferenzas entre os grupos sexan comparados son substanciais. Demes e LAN16 propoñen unha clase xeral de funcións de gasto ATP, onde P > é unha constante que se < corresponde a gastos anticipados, Se = 1 é para o gasto lineal ou constante, e se > corresponde a gasto tardío do total AAA. A táboa 2 compara as funcións de POCOCK, O’BRIEN e os gastos de fleming e as funcións de gasto para P = 0,5; 1.0; 1.5, en termos dos valores de requisitos necesarios no aspecto intermedio k para cumprir o control do nivel de importancia global dun a = 0.05.

da táboa 2 Mostra que o procedemento de POCKE implica niveis de gastos que diminúen o procedemento O’Brien e os gastos de flame Os niveis que aumentan a partir dun nivel moi baixo e que as funcións de gastos de AAATP gastan aumentando dependendo de si p > 1 op < 1.

Exemplo da aplicación da análise secuencial agrupada en ensaios clínicos. Considere un ensaio clínico onde os participantes están asignados aleatoriamente a tratamento experimental ou un control. Supoña que hai un número previamente especificado de análise interna K durante o período de estudo e que a decisión de deter o estudo está baseada en probas de significado estatístico. Ademais, supón que a decisión de deixar de antemán o estudo está baseado en probas de importancia de estatísticas repetidas despois de que cada grupo sexa avaliado. Se T denota o tempo de estudo, as análises intermedias realízanse en T1 veces, …, TK, onde K non está especificado, e 0 < t1 < … < tk “£ 1. A táboa 3 presenta valores hipotéticos dos números de evento observados en cada grupo durante o curso do estudo, o valor de As estatísticas de Logrank en cada momento, así como o valor do non-establecido nominal para as estatísticas. É importante notar que nun estudo real, no momento en que TK só ten información previa nese momento.

Os grupos de tratamento son de forma consistente durante todos os períodos do estudo e alcanzan a importancia estatística nominalmente no tempo T = 12. A medida que a época do Ten lugar o estudo, os números de eventos en ambos os grupos están achegándose e o valor das estatísticas de Lagrak diminúe. A decisión estatística de se se alcanza a importancia. Con base no valor do tempo de TK nominal, que se compara co valor do aumento da función de gasto da táboa 2, para unha función de gasto específica e priori-escollida. Teña en conta que se non hai axuste por probas repetidas, a importancia estatística é alcanzada na análise interina no momento de T = 12. Non obstante, dependendo de que función de gasto sexa elixida, e cando se decida facer unha análise intermedia, alcanza a importancia estatística en diferentes momentos, como se ilustra na táboa 4.

Baixo o escenario A, onde as análises intermicas están cada 6 meses de xeito uniforme, alcanza a importancia na terceira análise, á hora de T = 18 se usa as funcións de gasto (b) ou (e) Que “manteña” a análise tardía, pero non alcanza o significado coas funcións de gasto (a), (c), ou (d), que “aparecen” antes. Co escenario B, realízase un aspecto temprano ao comezo do estudo, pero as miradas posteriores realízanse cada 6 meses; Todas as funcións de gasto excepto (c) alcanzar a importancia á terceira análise, á hora de T = 15; A función do gasto (c) é un “pesebre” e, polo tanto, non alcanza significado estatístico. Finalmente, baixo a etapa C, onde a primeira análise interina non se realiza ata o noveno mes de iniciado estudo, e despois cada 3 meses por dous períodos e unha análise final en 2 anos, os resultados non alcanzan a importancia das funcións dos gastos anticipados (A), (c) e (d); Atopar importancia estatística só ao final do estudo das funcións de gasto O’Brien-Fleming (b) e definidas en (e). Teña en conta que se se realizan as análises internas cada tres meses (Táboa 2), nunca se obtén a importancia. A elección, tanto a función de gasto como a frecuencia e a periodicidade das análises internas afectan o significado.

Discusión

Neste traballo tratamos de proporcionar unha explicación da necesidade de transportar Realizou análises intermedias en ensaios clínicos, así como para ilustrar a implementación de análises estatísticas. Ademais das consideracións da ética, as análises intermedias poden producir importantes aumentos de eficiencia e, polo tanto, en diminución dos custos de realizar ensaios clínicos. Se non manexan correctamente do punto de vista estatístico, o resultado da análise múltiple da información acumulada podería ser a posibilidade de rexeitar falsamente a hipótese de nulidade de calquera diferenza entre os tratamentos comparados.

o Tiro de decisións do comité de seguimento de estudo externo para unha posible terminación prevista dun ensaio clínico, usa información estatística como unha das varias consideracións que se avalían para chegar a esta decisión difícil e complexa.Foi a intención deste traballo proporcionar de forma clara e accesible as consideracións metodolóxicas estatísticas para que a comunidade médica que traballa na investigación clínica experimental pode ser apreciada.

correspondencia A: Sergio R Muñoz Navarro. Unidade de epidemioloxía clínica. Departamento de Saúde Pública. Escola de Medicina. Universidade da Fronteira. M. Montt 112, Temuco. Chili. Teléfono: (56) 45-325744. Fax: (56) 45-325741. Correo electrónico: [email protected].

1. Emerson SS, Fleming TR. Interim Analyze en ensaios clínicos, Oncoloxía 1990; 4: 126-36.

2. Jennison C, Turnbull B. Probas de grupo secuencial e intervalos de confianza repetidos. Manual de análise secuencial Vol 12 (Ghosh BK e sen PK, EDS), Marcel Dekker LNC, Nova York, 1991; 283-311.

3. Emerson SS, Fleming TR. Extación de parámetros despois da proba de hipóteses secuenciales secuenciales. Biometrika 1990; 77: 875-92.

4. SIEGMUND D. Estimación seguindo probas secuenciales. Biometrika 1978; 65: 341-49.

5. TSIA AA, ROSNAR GL, MEHTA CR. Intervalos de confianza exactos seguindo unha proba secuencial do grupo. Biometría 1984; 40: 797-803.

6. Whitehead J. Ao ser o estadístico da Xunta de Seguridade e Seguridade. Estatísticas en Medicina 1999; 18: 3425-34.

7. Whitehead J. O deseño e análise de ensaios clínicos secuenciales. Halsted Press, Nova York 1983.

8. De Mets DL. Aspectos prácticos no seguimento de datos: unha breve revisión. Estatísticas en Medicina 1987; 6: 753-60.

9. Armitage P, McPherson Ck, Rowe BC. Repetidas probas significativas sobre a acumulación de datos. Diario da Royal Statistical Society 1969; 132: 235-44.

10. LAN KKG, METS DL. Límites secuenciales discretos para ensaios clínicos. Biometrika 1983; 70: 659-63.

11. Kim K, Mets DL. Deseño e análise de probas secuenciales de grupo en función da taxa de función de gasto por erro tipo I. Biometrika 1987; 74: 149-54.

12. Hwang IK, Shih WJ, de Cani JS. Deseños secuenciales de grupo mediante unha familia de tipo L Funcións de gasto de probabilidade de erro. Estatísticas en Medicina de 1990; 9: 1439-45.

13. PETO R, PIKE MC, Armitage P, Breslow in, Cox Dr, Howard SV, TableDloth, McPherson K, PETO J, Smith Pg. Deseño e análise de ensaios clínicos aleatorios que requiren unha observación prolongada de cada paciente. I. Introdución e deseño. B J CANCER 1976; 34: 585-612.

14. Pocock SJ. Métodos de grupo secuencial no deseño e análise de ensaios clínicos. Biometrika 1977; 64: 1919.

15. O’Brien PC, Fleming Th. Un procedemento de proba múltiple para ensaios clínicos. Biometría 1979; 35: 549-56.

16. De Mets DL, LAN KKG. Análise interina: a función de función de gasto alfa, estatísticas na medicina de 1994; 13: 1341-52.