Rev Med Chile 2006; 134: 902-909
Revisión do artigo
Actualización en diagnóstico e terapéutica na hipertensión pulmonar arterial
Actualización no diagnóstico e terapia para a hipertensión arterial pulmonar
monica zagolin b1 , Eduardo Wainstein G3, Polyntzi Uriarte G2.
1 Departamento de Medicina do National Tórax Institute. 2 Departamento de Cardioloxía do Instituto Nacional de Torax. 3Department of Medicine, Clínica Las Condes e Escola de Medicina, Andrés Bello University.
Xestión de correspondencia
A hipertensión arterial pulmonar inclúe o grupo heteroxéneo de trastornos cunha orixe común xenética, patolóxica e hemodinamáxa. É chaacterizado por unha alta presión de artey pulmonar debido á enfermidade vascular primaria, como consecuencia dos factores xenéticos e ambientais. A vía común é o desequilibrio vascular cara a vasoconstricción e proliferación dentro dos pequenos buques. Segundo a Organización Mundial da Saúde, 2003, a hipertensión pulmonar está clasificada como idiopática, familia ou asociada a deseños de tecidos conxuntos, VIH, drogas, hipertensión porto-pulmonar, shunts intracardíacos congénitos e outros. O diagnóstico está baseado na hemodinámica. O ecocardiograma é unha cateterización ventricular non invasiva e dereita é unha ferramenta de diagnóstico invasiva. O seguimento baséase nunha avaliación clínica e funcional a través da clasificación de clase funcional, a Dispnea Scors e a proba de 6 minutos a pé. O pronóstico é históricamente devastador, pero as novas terapias están cambiando a historia natural da enfermidade. Os novos tratamentos demostraron unha mellora en síntomas, perfís hemodinámicos e supervivencia. Os prostanoides intravenosos, subcutáneos ou inhalados como o epoprostenol, a treprostinil ou a iloprost respectivamente foron aprobados para o tratamento de hipertensión pulmonar tamén o receptor de bloqueadores endoteliais. Todos son tratamentos de primeira liña de conscripción para as patas hipertensivas pulmonares arteriales con mellores beneficios mellor que o transplante de pulmón. Os inhibidores de fosfodiesterasa (sildenafil) foron aprobados recentemente para o tratamento da hipertensión pulmonar.
(palabras clave: hipertensión, pulmonar, prostaglandinas; receptores, factor de crecemento endotelial vascular; sildenafil)
A hipertensión pulmonar arterial (HPA) é unha entidade rara, de evolución progresiva e devastadora, que afecta principalmente ás mulleres novas en toda a idade produtiva. Foi comunicado, para HPA primaria ou idiopática, segundo a nova nomenclatura, unha incidencia de 1-2 novos pacientes por millón de habitantes por ano1. A súa etioloxía é descoñecida, pero parece ser o resultado dunha interacción anormal entre os factores xenéticos e ambientais, o que finalmente conduciu a danos vasculares centrados nun desequilibrio endotelial a favor da vasoconstrición vascular e proliferación. Desde un punto de vista histopatolóxico, o compromiso vascular vai desde a hipertrofia da capa íntima e media de arteriole pulmonar, asociada á trombosis in situ, a lesións plexiformes fibróticas na súa fase de terminal2,3.
Aproximadamente, o 6% segue unha distribución familiar, cunha relación similar a muller e unha transmisión dominante autosómica con penetración incompleta, é dicir, xeralmente saltando xeracións. A presenza do xene non implica o desenvolvemento da enfermidade4 e é así como un dos xenes identificados como responsables da enfermidade, coñecida como PPH1 (locus 22 31-32), ten unha expresión clínica en menos do 20% de os transportistas5. Recentemente, correlacionouse coas mutacións no xene II da proteína morfogenética ósea (BMPR II) con lesións vasculares proliferativas observadas en pacientes con HPA, o que suxire que sería o mesmo xene PPH16.
HPA afecta a mulleres con máis frecuencia nunha relación de 1,7: 1 e, comúnmente, exprésase na cuarta década da vida. O diagnóstico adoita realizarse entre 18 e 24 meses despois do inicio dos síntomas, debido ao carácter non específico deles, como a dispnea, a fatiga ou a dor torácica, para que sexa común a pacientes campesiños con limitación funcional grave e marxe terapéutica estreita .. A supervivencia histórica media é de 2,8 anos despois do diagnóstico1,7,8.
defínese a HPA a través do estudo hemodinámico (cateterización dereita) antes da presenza de presión media da arteria pulmonar (PAPM) > 25 mmHg en repouso ou
Clasificación
A Organización Mundial da Saúde (OMS), en 1998, a hipertensión pulmonar reclasificada (HP) 5, facendo algunhas modificacións en 20039 que ilustra na táboa 1.Estes pretenden suxerir o uso do termo idiopático HPA (sen causa subxacente) en vez de primaria, un termo utilizado desde 1951 por Dresdale10, e ademais da enfermidade de Veno-oclusive e a angiomatosis capilar pulmonar tamén foi incorporada a este grupo.
Na categoría “ASOCIEDADE ASOCIEDADE” atópanse enfermidades de coláxeno vascular como esclerodermia, lupus, enfermidade mesturada Tecido conxuntivo, dermatopolimiosite, artrite reumatoide e sjögren1,3,5,9 Síndrome. A entidade asociada máis frecuentemente é limitada a esclerose sistémica, a variante de crista. A prevalencia desta asociación é variable, con todo, recentemente estímase que, por estudo hemodinámico invasivo, preto do 12% 11. Neste grupo tamén hai pacientes con VIH (0,5%) 12, usuarios de drogas anorexíxenas (aminorex, fenfluramina, dexfenfluramine) 13, con hipertensión portal (2-5%) 14 e comunicacións intracardíacas congénitas de dereita a esquerda (prevalencia ao redor do 50% Defectos ventriculares e 10% para os auriculares defectos) 15.
Diagnóstico
O diagnóstico clínico é tarde. Normalmente maniféstase con dispnea progresiva, asociada a fatigabilidade, dor torácica, mareo, palpitacións e, ocasionalmente, a lipotimia ou as sincronizas, sendo este último síntoma un marcador de pobre pronóstico. Os estadios máis avanzados identificáronse por signos e síntomas secundarios á falla ventricular dereita3,5,9.
Na avaliación diagnóstica, suxírese realizar un estudo serolóxico que inclúe a detección do VIH, o factor reumatoide, anticorpos anti-cardiolipinas, anticorpos antinucleares (ANA) e fraccións anti-extractables anti-core (ENA: ro , LA, SM, RNP e JO-1). Ademais, recoméndase realizar unha proba hepática, coagulación, tireóide e embarazo. O estudo funcional respiratorio que inclúe a espirometría, o estudo de difusión e os volumes, permite investigar ou descartar entidades asociadas ao compromiso de vinculación pulmonar3.
EchoCardiogram é o mellor exame ao comezo do estudo dos pacientes con sospeita de HP, permitindo a medición da presión arterial pulmonar sistólica (PAPS), función de ventrículo dereito e detección de circuítos intracardíacos. O nivel de precisión da ecocardiografía é variable, polo que é fundamental en todos os pacientes realizar un estudo hemodinámico confirmatorio. Nos operadores de expertos, os PAPS que se poden estimar en 59 a 72% dos pacientes16,17.
A proba de 6 minutos de camiño é un exame sinxelo e non invasivo, de uso extraordinario na avaliación inicial de Pacientes con HPA, no seguimento e análise da resposta terapéutica. Unha excelente correlación pronóstica foi informada entre a distancia percorrida e a longo prazo evolución, documentando unha peor evolución nos que camiñan menos de 332 mt16,18.
A radiografía do peito pode ser normal ata o 10%. Clásicamente, obsérvase a prominencia das arterias pulmonares (90%) e a amputación periférica dos buques. A perfusión de película de ventilación, en xeral, mostra un patrón de perfusión irregular difusa, caracterizado por múltiples defectos subseginados. A súa principal contribución está no estudo dos pacientes con enfermidades crónicas de trombo-emblórica (etc), no que se observa grandes defectos de perfusión. Nesta patoloxía, a tomografía axial computada por contraste permite a visualización adecuada das arterias centrais pulmonares, a presenza de trombos e información adicional sobre o estado do parénquima pulmonar. Nos casos nos que sospeitan, etc, a resonancia nuclear magnética ea angiografía adoitan ser de axuda complementaria3,5,9.
Finalmente, o diagnóstico de certeza outorga o estudo hemodinámico a través da cateterización da arteria pulmonar con cátete de cisne-ganz e medición precisa de presión arterial pulmonar, capilar pulmonar, saída cardíaca e oximretecies sectoriais. Isto tamén permite avaliar o vaso pulmonar, que pode ser realizado pola Administración de Adensorsin (usado no noso medio en doses de ata 250 mcg / kg / min), óxido nítrico (en) inhalado (18 partes por millón) ou epoprostenol (20 ng / kg / min iv) 1.5. Clásicamente, unha resposta positiva foi considerada unha diminución da orde do 20% en PAPM ou a Resistencia Vascular Pulmonar (RVP) sen caída de débito cardíaco, aínda que actualmente é considerado un resultado positivo a unha diminución do PAPM ou RVP a figuras máis preto á normalidade (PAPM a menos de 40 mmhg). Esta condición suxire un mellor pronóstico e unha resposta favorable á terapia con bloqueadores de canles de calcio (BCC) 19. Na experiencia experta, non máis aló do 10-12% dos pacientes con HPA idiopático son reactivos. A intención destes resultados é que hoxe o uso empírico de BCC20 é desanimado.
Seguimento e control da terapia é clínica e funcional. A escala máis utilizada na avaliación da capacidade funcional é a de quen, moi similar á Asociación Corazón de Nova York (NYHA), que considera que non só a dispnea, senón tamén a presenza de sincopías, dor torácica e fatiga e separa nos estadios IA IV5 .. Dispnea é esencialmente avaliado a través da puntuación de Borg (de 0 a 10), sendo o máximo grao de dispnea. A distancia percorrida na proba de 6 minutos de camiño é o exame, por excelencia, para o seguimento destes pacientes pola súa simplicidade, reproducibilidade e correlación pronóstica adecuada16,18. O estudo hemodinámico, como método de control de terapia, úsase principalmente cando hai un protocolo de investigación en curso ou un deterioro clínico funcional malia o tratamento.
HPA e embarazo
constitúe un aspecto relevante do tratamento, xa que a mortalidade dun embarazo nun paciente con HPA fluctúa entre o 30 eo 56% 21; Isto, sen considerar o risco de teratoxenicidade asociada a terapias como antisnodias ou anticoagulantes. Debe aconsellarse un método de contracepción definitivo e seguro. Non é aconsellable usar anticonceptivos orais ou dispositivos intrauterinos por riscos inherentes (tromboxénese, hemorragia).
O tratamento
HPA afecta a calidade de vida dos pacientes de forma progresiva e só a remisión espontánea foi descrita en casos illados, asociados ao uso e a suspensión posterior de anorexganic13.
Durante moitos anos, as únicas alternativas terapéuticas dispoñibles foron baseadas en anticoagulación, BCC, diuréticos e osíxeno en casos específicos e desde a década de 1990-99, a transplante pulmonar ou cardiopulmonar. Recoméndase a anticoagulación en todos os pacientes con HPA, baseado en dous pequenos estudos que suxiren que o seu uso mellora a supervivencia, baseado en achados histopatolóxicos de trombosis no lugar e aumento da tromboxénese, ambos elementos que promoven a progresión da enfermidade3, 9.
En HPA considérase que un tratamento é efectivo se é capaz de prolongar sobrevivir, aliviar os síntomas, mellorar a capacidade funcional e ao mesmo tempo se é seguro, fácil de usar e custo razoable.
As drogas foron desenvolvidas que cambiaron a historia natural da enfermidade, que permitiu que estas terapias poidan poñer ao transplante e xerar unha verdadeira explosión de novas alternativas terapéuticas que debaixo detallan e están ilustradas na táboa 2.
bloqueadores de canles de calcio
Son só unha alternativa útil e económica para Un grupo restrinxido de pacientes nos que a proba de reactividade do buque é positivo19, cun beneficio a longo prazo limitado20. Os BCCs como Diltiazem ou Amlodipine están indicados en pacientes en clase Funcional II II ou III eo seu uso adoita estar limitado polos efectos adversos asociados coas altas doses da orde de 960 mg de Diltiazem ou 240 mg de Nifedipina, como Erythema facial , edema ou hipotensión1.
Prostacyclinas
O uso de prostaciclinas endovosas (IV) como epoprostenol ou Iloprost mostrou beneficios de supervivencia sintomática, hemodinámica e a curto prazo en pacientes con HPA. A terapia de prostacía a través da IV considérase a mellor alternativa terapéutica dispoñible para pacientes en clase III funcional e IV; Non obstante, non está exento de toxicidade, é alto custo e require un alto nivel de comprensión e colaboración do paciente. Ela implica o uso dun catéter permanente, xa sexa intravenoso ou subcutáneo coa súa respectiva bomba de infusor portátil ou o uso de nebulizadores ultrasóns, para o seu uso por inhalers3.
epoprostenol. É unha prostaglandina sintética (PGI2), cuxo efecto de vasodilatador selectivo pulmonar foi evidenciado por Higgenbottam na década de 1980-89. Desde entón, numerosos estudos mostraron beneficios significativos en alivio sintomático, mellora funcional, hemodinámica e supervivencia22. O beneficio do epoprostenol (Flolan®) non só se debe ás súas propiedades de vasodilorador, xa que tamén diminúe a agregación plaquetaria e a migración e ten propiedades antiproliperativas. Epoprostenol é o tratamento de elección para os pacientes en clase III funcional e IV, polo seu beneficio ampliamente demostrado na supervivencia a longo prazo en seguimento que superan os 10 anos. A supervivencia informada con epoprostenol a 1, 3 e 5 anos é do 85%, 63% e 55%, respectivamente, en comparación co 58%, o 33% eo 28%, ao mesmo tempo, nos controis24. O seu uso é aprobado polas sociedades especialidades europeas e americanas.
Os seus beneficios foron informados en idiopáticos, familiares, asociados a drogas ou esclerodermia, shunts debido a malformacións conxénitas, hipertensión portal, sarcoidosis, VIH e trombo-crónica de embolización pulmonaría non cirúrxica25. O alto custo dificultou o seu arranxo a nivel nacional e interese converteuse en novas alternativas máis económicas. Entre eles, atópanse as prostaglandinas inhaladas (Iloprost), oral (BeraProst), subcutánea (treprostinil), os bloqueadores do tipo I receptores de endothelin (Bossentan) ea V antifhosfodiesterase (sildenafil).
Iloprost inhalado. É unha prostaciclina análoga para o uso de inhalación. O seu beneficio curto e longo prazo foi demostrado nun estudo multicentero, prospectivo e aleatorio contra placebo, tanto desde o punto de vista sintomático como funcional e hemodinamámico, polo que se recomenda para os pacientes en clase III funcional e IV26. A súa rede media reducida require un uso repetido entre 6 e 9 veces ao día, entre 5 e 15 minutos cada vez 26. O seu uso é aprobado polas sociedades especialidades europeas e americanas.
BeraProst. Análogo oral, ten unha vida media máis longa que o epoprostenol; Non obstante, os seus resultados proveñen de pequenos estudos en HPA idiopática e asociados a enfermidades cardíacas conxénitas, con mellora hemodinámica só a curto prazo27. Polo momento, é necesaria máis investigación a este respecto pola súa recomendación. Só se aproba en Xapón.
Treprostinil. Proscacización de uso subcutáneo (Remodulin®), en infusión continua. Treprostinil demostrou ter un beneficio non só sintomático, senón tamén nas variables funcionais e hemodinámicas nun gran multicenter, aleatorizado, prospectivo e prospectivo estudo28. Aínda que o seu uso é máis sinxelo que o seu símil intravenoso, o seu custo permanece alto e ten unha taxa alta de abandono prematura por dor na parede abdominal do sitio de infusión (8%). Só aprobado para o seu uso nos Estados Unidos de América (EE. UU.) E nalgúns países de Europa.
Bosentan. Bossentan (Tracleer®) é a primeira droga oral aprobada en EE. UU., Canadá e Suíza para o tratamento de HPA. O dobre bloqueo dos receptores de endotelín A e B (ET-1) é unha nova e revolucionaria alternativa terapéutica, que demostrou a eficacia clínica, funcional e hemodinámica en pacientes con HPA idiopática e asociada a etc29. O único efecto adverso da importancia é a súa potencial hepatotoxicidade (2%), con reversibilidade absoluta despois da retirada da droga. O seu uso é aprobado en EE. UU. E Europa para a Clase Funcional II, III e IV e foi constituída, xunto co epoprostenol, na terapia de elección no paciente con HPA. Está contraindicado no embarazo ou en asociación con Cyclosporin A ou Glyburida.
Aínda que o bloqueo dual dos receptores de endotelín é beneficioso, ET1-B está predominantemente expresado na célula endotelial, onde a súa activación estimula a liberación de axentes como a prostacía en condicións fisiolóxicas normais, polo que parece razoable Tentando un bloque máis selectivo de receptores ET1. Na actualidade, dous bloqueadores ET1 específicos, como Ambrisentan e Sitaxsentan están actualmente en proceso de avaliación.
sildenafil. É un bloqueador moi específico da enzima fosfodiesterase 5, ampliamente distribuída no territorio pulmonar, cuxa función é inhibir a CGMP, o segundo mensaxeiro do activado. Sildenafil, cando o bloqueo deste encima, que evita a perda de cGMP e favorece unha maior dispoñibilidade de EN na vasculatura pulmonar eo seu consecuente selectiva pulmonar vasodilatador efecto.
Hai moitas comunicacións e pequenas series clínicas que comunican resultados benéficos. Ata agora, o único xuízo aleatorizado publicado demostra o seu beneficio, levouse a cabo en 22 pacientes con modalidade cruzada, con 6 semanas de seguimento e control con técnicas non invasivas30. Os resultados do estudo multicenter super-1 foron comunicados nos últimos congresos especializados e son favorables.
Nun estudo agudo, comparando Sildenafil (Viagra®) con, unha caída significativa na presión arterial pulmonar foi demostrada con sildenafil31. O seu beneficio tamén foi informar nun grupo selecto de pacientes con non-quirúrgico, con resultados favorables en relación coa capacidade de exercicio e hemodinamia32.
Outros. Os resultados con drogas como ß-bloqueadores, agonistas A-adrenérxicos, nitratos, hidralazine ou inhibidores de enzimas de conversión angiotensina foron desanimados. Aínda están en avaliación alternativa como L-arginina (substrato para síntese), estatinas, antisndothelines específicas entre outros3.9.
apostomia.En pacientes extremadamente graves, refractaria á terapia médica e como ponte para o transplante, vese un efecto beneficioso a curto prazo coa creación dun defecto atrial de septal artificial (Etapostomy), que permite aliviar a carga ao ventrículo dereito, Mellora do cardíaco de débito co custo dunha caída inmediata da saturación arterial33.
Transplantación pulmonar (TP). HPA é unha das indicacións clásicas de TP; Non obstante, coa aparición de novas terapias, actualmente representa só o 3,8% do TP TOTAL. Isto explícase polas figuras de supervivencia alcanzadas a 1, 3 e 5 anos do 65%, un 55% e un 44%, inferiores aos que os informados con epoprostenol34. En pacientes con cardiopatías conxénitas complexas, prefírese o bloque de pulmón de corazón; Non obstante, nos outros grupos non hai acordo sobre o transplante de pulmón único ou bilateral, o primeiro asociado con maior mortalidade anticipada, o segundo levaría a unha menor dispoñibilidade de organs35.
Prontois
son indicadores de mal pronóstico: a clase funcional da OMS IV, a distancia percorrida a menos de 332 m, a presión media de sangue pulmonar superior a 55 mmHg, a presión do atrio dereito superior a 10 MMHG, índice cardíaco inferior a 2,0 l / min / m2 e saturación arterial pulmonar inferior a 63% 8.
Survido
O rexistro norteamericano de Survid demostra que a historia natural da enfermidade é progresiva e devastadora. Así é como os pacientes en clase I e II funcional teñen unha supervivencia media de 58 meses, en comparación con menos de 6 meses na clase IV7.
A causa da morte é un dereito progresivo e insuficiencia ventricular brusca caída do débito cardíaco3,5,7,9.
Experiencia nacional
No sistema de saúde pública, só están dispoñibles bloqueos de canles de calcio. Nalgúns centros de referencia, hai alta complexidade, prostáculos enunciados ou de inhalación dispoñibles, inhibidores de fosfodiesterasa e posibilidade de contratación en protocolos de fase III con Ambrisentan. A experiencia publicada ata a data está limitada exclusivamente ao informe de caso especial, como HP e Pregnancy36.
A experiencia do Instituto Nacional de Torax no estudo e tratamento destes pacientes será comunicada pronto. Por xeito preliminar, é posible sinalar que no período de dous anos, o diagnóstico de HPA foi confirmado en 41 pacientes, a maioría das mulleres, os mozos, en capacidade funcional III con HPA moderado. En 20 pacientes tratados con sildenafil durante 6 meses, observouse unha mellora clínica e funcional significativa.
Finalmente recomendamos que os pacientes sexan referidos o máis axiña posible, sen inicios empíricos de terapias específicas, a centros de maior complexidade con experiencia nesta entidade.
Referencias
1. O Grupo Internacional Pulmonar Pulmonary Hypertensión. O estudo internacional de hipertensión pulmonar primaria (ipphs). CEST 1994; 105 (SUPP): 37S-41S.
2. Rubin LJ. Hipertensión pulmonar primaria. Peito de 1993; 104: 236-50.
3. Directrices da Sociedade Cardíaca Británica e Comisión de Prácticas Médica, e aprobadas pola Sociedade Británica Thoracic ea Sociedade Británica de Reumatoloxía. Recomendacións sobre a xestión da hipertensión pulmonar no corazón da práctica clínica 2001; Volume 86 (Suplemento 1): I1-I13.
4. Langleben D. Hipertensión pulmonar primaria familiar. CEST 1994; 105: 13-6.
5. Rich S, editor. Hipertensión pulmonar primaria. Resumo executivo do mundo Symphusium. Hipertensión pulmonar primaria. Organización Mundial da Saúde, 1998.
6. Deng Z, Morse JH, Slager SL, Raven n, Moore KJ, Venetos G et al. A hipertensión pulmonar primaria familiar (xene PPH 1) é causada por mutacións no xene do receptor de morfogenéticos óseos. Am j Hum Genetics 2000; 67: 737-44.
7. Rich S, Dantzker Dr, Ayres SM, Bergofsky eh, Brundage BH, Detre Km et al. Hipertensión pulmonar primaria: un estudo prospectivo nacional. Ann Internar Med 1987; 107: 216-23. 8. D’Alonzo Ge, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky eh, Brunage BH, Detre Km et al. Supervivencia en patantes con hipertensión pulmonar primaria: resultados dun rexistro prospectivo nacional. Ann Internat 1991; 115: 343-9.
9. Simonneau G, Galié N, Rubin LJ, Langleben D, Seeger W, Domenighetti G et al. Clasificación clínica da hipertensión pulmonar. J am Coll Cardiol 2004; 43: 5S-12S.
10. Dresdale D, Schultz M, Micheton R. Hipertensión pulmonar primaria: I. Estudo clínico e hemodinámico. AM J MED 1951; 11: 686-94.
11. Mukerjee D, St. George D, Coleiro B, Knight C, Denton CP, Davar J et al. Prevalencia e resultado na esclerose sistémica asociada hipertensión arterial pulmonar: aplicación dun enfoque de rexistro. Ann Rheum Dis 2003; 62: 1088-93.
12. Speich R, Jenni R, Opravil M. Hipertensión pulmonar primaria en infección por VIH. Peito de 1991; 100: 1268-71.
13.Abenhaim L, Moride Y, Brenot F, Rich S, Benichou J, Kurz X et al, para o grupo internacional de estudo primario de hipermonar Pulmonar. Uso supresor do apetito eo risco de hipertensión pulmonar primaria. N ENGL J MED 1996; 335: 609-16.
14. Hadangue A, Benhayoun Mk, Lebrec D, Benhamou JP. Hipertensión pulmonar complicando hipertensión portal: prevalencia e relación coa hemodinámica splachnic. Gastroenteroloxía 1991; 100: 520-8
16. McGoon M, Gutterman D, Sten V, Barst R, McCrory DC, Fortin Ta et al. Proxección, detección precoz e diagnóstico de hipertensión arterial pulmonar. As directrices de prácticas clínicas baseadas en evidencias de Accp. Peito de 2004; 126: 14s-34s.
17. Berger M, Haimowitz A, Van Tosh A, Berdoff RL, Goldberg E. Valoración cuantitativa da hipertensión pulmonar en pacientes con regurgitación de Tricuspid usando ultrasóns de Doppler de onda continua. AJ am Coll Cardiol 1985; 6: 359-65.
18. Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T, Kyotani S, Sakamaki F, Fujita M et al. Correlaciones clínicos e significado pronóstico da proba de seis paseos en pacientes con hipertensión pulmonar primaria. AM J Respirar crit Care Med 2000; 161 (2 pt 1): 487-92.
19. Rich S, Brundage BH. Terapia de bloqueo de canle de calcio de alta dose para a hipertensión pulmonar primaria: evidencia de redución a longo prazo na presión arterial pulmonar e regresión da hipertrofia ventricular dereita. Circulación 1987; 76: 135-41.
20. Rubin LJ, Badesch DB. Avaliación e xestión do paciente con hipertensión arterial pulmonar. Ann Internar 2005; 143: 282-92.
21. Weiss BM, ZEMP L, Seifert B, Hess om. Resultado da enfermidade vascular pulmonar no embarazo: unha visión xeral sistemática desde 1978 ata 1996. J am Coll Cardiol 1998; 31: 1650-7.
22. Barst RJ, Rubin LJ, Long Wa, McGoon MD, Rich S, Badesch DB ET AL. Unha comparación de epoprostenol intravenoso continuo (prostaciclina) con terapia convencional para a hipertensión pulmonar primaria. N ENGL J MED 1996; 334: 296-301.
23. Higgenbottam T, Siddons T. ensaios de Iloprost inhalado e outras novas prostaglandinas vasodilizantes. EUR respirado J 2000; 17: 6-7.
24. Sitbon O, Humbert M, Nunes H, Parent F, García G, Herve P et al. Infusión de epoprostenol intravenosa a longo prazo na hipertensión pulmonar primaria: factores e supervivencia pronósticos. J am Coll Cardiol 2002; 40: 780-8.
25. McLaughlin VV, Genthner de, Panella MM, Rich S. Redución en resistencia vascular pulmonar con epoprostenol a longo prazo (terapia de prostacyclin en hipertensión pulmonar primaria). N ENGL J MED 1998; 338: 273-7.
26. Olschewski H, Simonneau G, Nazzareno G, Higenbottam T, Naaije R, Rubin LJ et al. Iloprost inhalado por hipertensión pulmonar grave. N ENGL J MED 2002; 347: 322-9.
27. Barst RJ, McGoon M, McLaughlin V, Tapson V, Oudiz R, Shapiro S et al. Grupo de estudo BeraProst. Terapia BeraProst para hipertensión arterial pulmonar. J am Coll Cardiol 2003; 41: 2119-25.
28. Simonneau G, Barst RJ, Galie N, Naeije R, Rich S, Bourge RC et al. Infusión subcutánea continua de treprostinil, un análogo de prostaciclina, en pacientes con hipertensión arterial pulmonar: un xuízo controlado por placebo. AM J Respirar crit Care Med 2002; 165: 800-4.
29. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, Galie N, Black CM, Keogh a et al. Terapia Bosentán para hipertensión arterial pulmonar. N ENGL J MED 2002; 346: 896-903.
30. Sastry Bks, Narasimhan C, Krishna Reddy N, Soma Raju B. Eficacia clínica de Sildenafil en hipertensión primaria pulmonar: un estudo aleatorio, controlado con placebo, dobre cego e crossover. JACC 2004; 43: 1149-53.
31. Michelakis e, Tymchak W, Lien D, Webster L, Hashimoto K, Archer S. Oral Sildenafil é un vasodilatador pulmonar eficaz e específico en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. Circulación 2002; 105: 2398-403.
32. Ghofrani ha, Schermuly RT, Rose F, Wiedemann R, Kohstall MG, Kreckel a et al. Sildenafil para o tratamento a longo prazo da hipertensión pulmonar crónica nonperável. AM J Respirar crit Care Med 2003; 167: 1139-41.
33. Rich S, Dodin E, McLaughlin VV. Utilidade de atrioseptostomia como un tratamento para a hipertensión pulmonar primaria e orientacións para a súa aplicación. Am j cardiol 1997; 80: 369-71.
34. Rede Unida para compartir órganos. Rexistro científico de EE. UU. Para os destinatarios de transplante e a adquisición de órganos e a rede de transplante: datos de transplante: 1990-2000. Informe anual. Washington, Departamento de Saúde e Servizos Humanos de Estados Unidos, 2002.
35. Meyers BF, Lynch J, Trulock EP, Guthrie TJ, Cooper JD, Patterson GA. Transplantación pulmonar: unha década de experiencia. Ann Surg 1999; 230: 362-70.
36. Valdés G, Matthei R, Fernández MS, Schacht C, Corthorn J, Germain A. Hipertensión Pulmonar y Embarazo. Rev Méd Chile 2002; 130: 201-8.