Cristina Morales Torres
Cancer Epigenetics Laboratoire, l’Institut Francis Crick, 1 Midland Road, Londres NW1 1AT, Royaume-Uni.
Le cancer est une maladie clonale qui provient d’une seule cellule. Cette cellule accumule des mutations génétiques ou des modifications épigénétiques, qui induisent une modification de son modèle d’expression, activant les oncogènes et inactivant les gènes du suppresseur tumoral. En conséquence, la cellule en question acquiert la capacité de préjudice de cellules prolifiquement et de survivre, provoquant la formation d’une tumeur. Cependant, la plupart des cancers sont caractérisés en présentant une grande hétérogénéité intratriétumorale, y compris plusieurs sous-populations de cellules avec des phénotypes et des propriétés biologiques différents (Figure1).
L’hétérogénéité intratumorale que nous observons est une conséquence de la variété génétique intercellulaire et de l’interaction de ces cellules avec le microenvironnement qui les entoure , Capable d’induire des changements phénotypiques à travers des mécanismes non génétiques. La combinaison de changements intrinsèques et extrinsèques dans les cellules pendant la croissance tumororique génère des sous-groupes de cellules fonctionnellement différentes qui contribuent différemment à la maintenance tumorale.
Une meilleure compréhension des mécanismes responsables du démarrage et de la maintenance de l’hétérogénéité des tumeurs dans les cellules cancéreuses d’un tumeur, il est essentiel de concevoir des stratégies de traitement plus spécifiques et plus efficaces.
dans de nombreux cancers une hétérogénéité phénotypique et fonctionnelle est associée à différents états de différenciation cellulaire, ce qui suggère que modifier les épigénétiques lors de la croissance tumorale, ils pourraient établir une cellule Hiérarchies dans la masse néoplasique, affectant le potentiel prolifératif à long terme des cellules cancéreuses. Selon cela, notre intérêt se concentre sur l’élucidation des mécanismes épigénétiques impliqués dans la détermination desquels les cellules préservent un potentiel prolifératif illimitée et donc la capacité de maintenir une croissance tumorale à long terme et quelles cellules au contraire, perdent cette compétence à travers un processus de différenciation.
Nos travaux décrivent que différents types de cancers présentent une grande hétérogénéité dans l’expression d’une protéine de connecteur de chromatine: Hang H1.0. Dans les cellules capables d’auto-renouvellement à long terme et avec un potentiel tumorigène, l’expression de H1.0 est fortement réduite, tandis que les cellules non tumoreniques ont des niveaux élevés de celui-ci.
L’analyse combinée des ensembles de données, appartenant à des patients présentant divers types de cancer et de modifications expérimentales du locus de H1.0 (H1F0) dans des cellules tumorales, révèle que le modèle d’expression hétérogène de H1.0 est en partie due à la différence de méthylation d’une reharieur de la région (améliorant ), qui module de manière dynamique l’expression H1.0 dans les tumeurs.
Utilisation d’un système contrôlé pour modéliser l’hétérogénéité intratumorale fonctionnelle (Scaffidi et al., 2011), nous avons montré que la maintenance du potentiel tumorigène des cellules nécessite le silence de H1.0 pour éviter la perte de capacité proliférative illimitée par la différenciation.
mécaniquement, le silence de H1.0 implique le Desabi Ling de l’interaction entre l’ADN et les nucléosomes dans des régions riches dans des adénines et des throans (AT) et l’activation coordonnée de longs ensembles de gènes, voisins entre eux, qui entraîne l’activation des programmes de transcription qui maintiennent l’auto-renouvellement des cellules cancéreuses et l’activation des effets sur la piste oncogène. Image: Base de données de protéines-1AOI, affichée avec Qutemol ().
Une observation importante est que Les modifications de l’expression génique induite par la perte d’expression de H1.0 sont réversibles et la configuration épigénétique qui limite le potentiel prolifératif des cellules, est restaurée lorsque H1.0 est réexprimé.
dans plusieurs types de cancer, conformément à l’inhibition du renouvellement auto-renouvelé des cellules cancérogènes produites par l’expression de H1.0, les patients exprimant des niveaux réduits de H1.0 ont également une évolution pire que les patients exprimant une hauteur élevée Niveaux de H1.0.
En résumé, nos résultats révèlent des déterminants épigénétiques des cellules responsables de la suppression des tumeurs et identifie une composante essentielle de la chromatine comme un régulateur important des états de différenciation cellulaire dans les tumeurs. Nous proposons que seules des cellules insensibles sur des signes de différenciation extracellulaire, capables de silencer de manière permanente H1.0, peuvent agir en tant que cellules souches cancéreuses, auto-renouvellement et maintenir la croissance tumorale, et que ce mécanisme est présent dans plusieurs types de cancer.
Avec le regard des objectifs thérapeutiques futurs, nos résultats suggèrent qu’il pourrait être bénéfique de développer des traitements visant à rétablir l’expression de H1.0 dans toutes les cellules cancéreuses, ce qui pourrait potentialiser le processus de différenciation cellulaire qui se produit naturellement lors de la croissance tumorale. , évitant la prolifération à long terme des cellules tumorales.
Travail original: Towers CM, et al. L’histone H1.0 Linker génère une hétérogénéité intratumante épigénétique et fonctionnelle. Science 2016 sept. 30; 353 (6307). DOI: 10.1126 / Science.AAF1644