Context:
Durant els últims anys la concepció de com es desenvolupa el càncer ha canviat radicalment. Els tumors han deixat de considerar-se ens aïllats que creixen aliens al seu entorn, i s’ha demostrat que les cèl·lules tumorals mantenen una estreta relació, comunicació i manipulació del seu entorn.
Entre els components de l’entorn de l’tumor, el sistema immunitari juga un paper fonamental. En condicions normals, les nostres cèl·lules immunitàries (les tropes cel·lulars) són capaços d’identificar i destruir amb altíssima eficàcia a qualsevol cèl·lula tumoral. No obstant això, en ocasions els tumors són capaços d’apagar, confondre o eludir la resposta immunològica contra aquestes cèl·lules alterades.
Durant els últims anys s’ha demostrat que es pot manipular certs interruptors de el sistema immunitari per reactivar i / o redirigir les respostes immunitàries contra el tumor. Això permet no només a eliminar els tumors, sinó desenvolupar una resposta duradora i prevenir futures recaigudes. Aquesta manipulació terapèutica de el sistema immunitari es denomina immunoteràpia, i la seva implementació en càncer ha revolucionat la manera d’entendre i tractar aquestes patologies.
Aquest tipus de tractaments constitueixen teràpies més precises i avançades, i estan mostrant resultats molt prometedors . No obstant això, els diferents tractaments d’immunoteràpia encara no són efectius per a tots els pacients, per la qual cosa és urgent que es desenvolupin:
- Mètodes per predir quins pacients respondran correctament a les teràpies immunològiques actuals.
- Noves aproximacions terapèutiques i estratègies que ampliïn el rang d’acció de les teràpies immunològiques, per arribar a el màxim de pacients possible.
Descripció de el Projecte:
la nova Unitat CRIS d’Immuno-Oncologia és pionera a Espanya, i enfoca les teràpies immunològiques des de diverses estratègies i disciplines, per desenvolupar-les de la manera més òptima i eficient. Per això compta amb tres dels Investigadors més importants d’Espanya en aquest camp. Les tres branques de la Unitat són:
- Immunoteràpia en Càncer de Pulmó i Tumors Sòlids: Dirigit pel Dr. Luis Paz Ares, Cap d’Oncologia Mèdica de l’Hospital 12 d’Octubre, que a més dirigirà la unitat CRIS de Immunoteràpia.
- Immunohematologia i Teràpia Cel·lular: Dirigit pel Dr. Joaquín Martínez, cap d’Hematologia de l’Hospital 12 d’Octubre.
- Inmunoingeniería per Immunoteràpia: Dirigit pel Dr. Luis Álvarez Vallina, Cap de la Unitat de Immunoteràpia de el Càncer (UNICA) de l’Hospital 12 d’Octubre, i de laboratori de Immunoteràpia i Enginyeria Cel·lular de la Aarhus University de Dinamarca.
Aquests tres projectes col·laboraran estretament en el desenvolupament de noves i innovadores teràpies, de nous mètodes diagnòstics i pronòstics, i la seva ràpida implementació en assaigs clínics.
Immunoteràpia en càncer de pulmó i Tumors Sòlids:
El grup del Dr. Luis Paz Ares es troba repartit entre l’Hospital 12 d’Octubre i el Centre Nacional d’Investigacions Oncològiques (CNIO). El seu objectiu principal consisteix a identificar aquelles particularitats dels pacients que permetin predir la resposta a immunoteràpia, desenvolupar teràpies personalitzades i desenvolupar nous assaigs clínics. La investigadora responsable d’aquesta línia dins de l’equip del Dr. Pau-Llauris és la Dra. Eva Maria Garrido
Immunohematologia i Teràpia Cel·lular:
Aquest grup multidisciplinari dirigit pel Dr. Joaquín Martínez-López desenvolupa el seu treball entre la Unitat de Recerca en Hematologia Traslacional a l’Hospital 12 d’Octubre i el Centre Nacional d’Investigacions Oncològiques (CNIO). Els principals focus de recerca d’aquest grup se centren en les teràpies cel·lulars d’última generació i en el disseny i desenvolupament d’assajos clínics.
Inmunoingeniería i Immunoteràpia:
El grup del Dr. Luis Álvarez Vallina té una enorme experiència en el desenvolupament de teràpies basades en l’enginyeria genètica. Alguns dels seus treballs de fet van ser les pedres angulars de les actuals teràpies CAR. La fonamental participació del Dr. Álvarez-Vallina en aquesta Unitat permetrà la generació, desenvolupament i introducció immediata de les teràpies més innovadores i revolucionàries en assajos clínics en tumors sòlids i hematològics.
En conjunt, es tracta d’una Unitat multidisciplinar única a Espanya, que abordarà el tractament de càncers de tot tipus mitjançant diverses estratègies immunològiques, generarà innovadors assaigs clínics i es mantindrà sempre a l’avantguarda dels nous tractaments.
Resultats
Grup de Tumors Sòlids:
El laboratori de Tumors Sòlids té actualment en desenvolupament 13 assaigs clínics de Fase i i 12 de Fase II en els quals s’assagen noves teràpies immunològiques i les seves combinacions. També s’estan desenvolupant 4 assaigs clínics de fase III en pulmó i 9 en altres tipus de tumor sòlid. (Sobre el que són els assaigs clínics i les seves fases, teniu informació aquí).
Una de les claus per aconseguir generalitzar l’ús de la immunoteràpia i obtenir els seus màxims beneficis consisteix a conèixer: 1) quins pacients es poden beneficiar 2) saber-ho de manera anticipada i 3) aconseguir que funcioni en aquells pacients en els que a priori no ho faria. Amb aquests objectius en ment, el laboratori ha obtingut material dels tumors de 200 pacients de càncer de pulmó no microcític, en fases inicials (és a dir, que no han progressat ni metastatizado). A aquestes mostres se’ls està realitzant una profunda anàlisi genòmica i immunològic; d’una banda, s’estudia com es comporta el sistema immunitari en el tumor d’aquests pacients. De l’altra, es busquen mutacions en el DNA que puguin portar a un pitjor funcionament d’aquest sistema. L’objectiu és realitzar un exhaustiu perfil immunitari i establir unes prediccions sobre quins d’aquests pacients els podria funcionar la immunoteràpia. Després de l’estudi dels 200 pacients s’ha observat que hi ha determinades mutacions (característiques de certs subtipus de tumor de pulmó), que prediuen el comportament de sistema immune en aquests pacients. Les associacions trobades entre les mutacions peculiars dels tumors i la respostes immunitàries d’aquests pacients ens ajuden a predir com van a respondre davant de les diferents estratègies d’immunoteràpia. Aquests resultats s’estan preparant en aquests moments per a publicació.
Amb aquestes dades a la mà, en principi seria possible predir quins pacients respondran millor o pitjor a la immunoteràpia. Per validar aquestes prediccions, en paral·lel s’està realitzant el mateix tipus d’anàlisi en mostres de més de 50 pacients que van rebre diferents tipus d’immunoteràpia. Una part d’ells van respondre bé, però altres no. Si el perfil dels pacients que van respondre és similar a què s’havia predit en l’anàlisi anterior, s’haurà aconseguit determinar un patró que identifiqui els pacients de càncer de pulmó que es beneficiaran de la immunoteràpia. Aquests resultats tindran un valor incalculable des del punt de vista del de la predicció i seguiment dels pacients, i és un pas clau en la personalització de les teràpies. (Veure il·lustració).
Grup de Inmunoingeniería:
Els anticossos són unes molècules que actuen com míssils teledirigits, identifiquen i s’uneixen amb altíssima eficiència i especificitat a la molècula contra la qual han estat dissenyats. Uns anticossos especials són els anomenats Anticossos Biespecíficos. Aquests s’uneixen no a una molècula, sinó a dos diferents, com veiem a la imatge:
Això significa que poden dissenyar-se per unir-se i atreure entre si a les cèl·lules tumorals i als limfòcits T, fent molt més efectiva la resposta immunològica. Aquestes teràpies tenen alguns avantatges respecte a les cèl·lules CAR-T, una teràpia d’última generació. Aquestes últimes consisteixen en introduir un receptor en els limfòcits T que reconeix una molècula característica de l’tumor i introduir aquests limfòcits modificats en el pacient. Aquestes teràpies estan revolucionant el tractament d’algunes leucèmies i limfomes, però tenen alguns inconvenients, entre ells que només es pot introduir un nombre limitat de limfòcits CAR-T en el pacient. Els anticossos biespecíficos són una teràpia molt més senzilla, i tenen la capacitat d’actuar sobre molts limfòcits T. A més, són capaços de desencadenar una resposta immunitària més completa que els limfòcits CAR-T. Ara bé, també presenten limitacions importants: Els anticossos biespecíficos, un cop injectats al pacient, no són molt estables i no solen durar mucho.Con la idea de resoldre els problemes tant de les cèl·lules CAR-T com dels anticossos biespecíficos, estan aplicant una innovadora pas més enllà a concepte anterior; estan treballant en una teràpia que consisteix a extreure limfòcits T de l’pacient i modificar-los perquè siguin capaços de produir i alliberar aquests anticossos biespecíficos. A continuació, es tornen a introduir en l’organisme.L’avantatge d’aquest tipus de teràpia és que no cal injectar els anticossos en el pacient, sinó que són les seves pròpies tropes les que els produeixen. Per tant , aquestes teràpies tenen el bo dels anticossos biespecíficos , però també de les cèl·lules CAR – T , que duren més en el pacient :
Els resultats de les Cèl·lules Stab fins al moment estan sent molt prometedors. En experiments in vitro són capaços de produir el mateix grau d’eliminació de cèl·lules tumorals que les cèl·lules CAR – T . No només això, sinó que es necessiten menys cèl·lules Stab que CAR – T per produir el mateix efecte , la qual cosa permetria treballar amb dosis de cèl·lules més baixes i segures en pacients. Els resultats en models animals han resultat així mateix molt positius , el que ha motivat que el grup estigui preparant un assaig clínic aplicant aquesta teràpia , que pot suposar un enorme benefici per als pacients de càncer.