 |
Dra. Victòria Hernández Metge adjunt. del Servei de Reumatologia, Hospital Clínic. Barcelona |
La inhibició de la interleucina 6 (IL-6) s’ha mostrat eficaç en el tractament de pacients amb artritis reumatoide (AR) refractaris a metotrexat (MTX) ia fàrmacs inhibidors de l’factor de necrosi tumoral (TNF). Actualment, disposem de tocilizumab (TCZ), anticòs monoclonal humanitzat que inhibeix el receptor d’IL-6, encara que altres fàrmacs que inhibeixen també la via d’IL-6 estaran disponibles pròximament, entre ells sarilumab (SAR), anticòs monoclonal humà. Tant TCZ com SAR s’uneixen a la forma soluble i transmembrana de receptor de la IL-6, bloquejant el senyal proinflamatòria intervinguda per IL-6.
Atès que la IL-6 és una citocina pleiotrópica, amb múltiples accions produïdes per diferents tipus de cèl·lules, els efectes adversos produïts per la seva bloqueig inclouen un ampli espectre.
Seguidament, anem a revisar els aspectes de seguretat més rellevants de l’bloqueig d’IL-6 així com els seus efectes adversos més freqüents.
infeccions
Les infeccions són l’efecte advers més comú descrit amb els inhibidors de IL-6, amb una taxa d’81/100 pacients-any i una taxa d’infeccions greus de 4.5 / 100 pacients-any ( 1-3). S’ha descrit un major risc d’infeccions greus en pacients amb edat avançada (4), i amb comorbiditats com a malaltia pulmonar crònica o diabetis, entre d’altres (1). Les infeccions greus més freqüents descrites són: pneumònia, gastroenteritis i infecció de l’tracte urinari (1). La taxa d’infeccions greus és similar a la de pacients amb AR tractats amb inhibidors de l’TNF o altres agents biològics, i roman relativament estable al llarg de l’tractament (5). No s’ha descrit un augment de el risc d’infeccions oportunistes (0.23 / 100 pacients-any), incloent tuberculosi, i tampoc s’han notificat casos de tuberculosi extrapulmonar o disseminada (1,3,6). Tot i que les taxes de tuberculosi són similars a les de la població general, abans d’iniciar tractament amb un inhibidor de IL-6 s’ha de fer cribratge diagnòstic de tuberculosi latent.
Els inhibidors de IL-6 produeixen una supressió de els valors de velocitat de sedimentació globular (VSG) i proteïna C reactiva (PCR), el que pot augmentar el risc d’un retard diagnòstic en cas d’una infecció, ja que poden romandre en el rang de normalitat malgrat la infecció (7 ). En cas de cirurgia electiva, es recomana, per evitar complicacions principalment infeccioses, programar la intervenció quirúrgica entre dues dosis de fàrmac o bé discontinuar una administració.
Neoplàsies
Dades procedents d’assajos clínics no mostren un augment de el risc de neoplàsies, incloent limfomes, en pacients tractats amb inhibidors de IL-6 (3). La taxa global de neoplàsies va ser de 1.1 / 100 pacients-any (8), comparable amb la taxa descrita prèviament en pacients amb AR (1.3 / 100 pacients-any; exposició 41,912 pacients-any), dels quals el 62% havien rebut anti-TNF (9).
a la taxa d’incidència estandarditzada de neoplàsies (excloent càncer de pell, no melanoma) en aquests pacients comparada amb la base de dades de farmacovigilància i epidemiologia dels Estats Units ( SEER) va ser de 0.80 (IC 95%, 0,78-0,82) (1), no mostrant diferències amb la població general. A més, les taxes globals de neoplàsia van romandre estables al llarg de el temps sense observar-se augment després d’exposició prolongada (1).
Tot i no haver-se detectat un augment de el risc de neoplàsia, no es recomana la utilització d’inhibidors de II.- 6 en pacients que hagin tingut una neoplàsia en els últims cinc anys (8). No obstant això, són necessaris més estudis, que incloguin dades de vida real, per determinar el veritable risc, constituint els registres nacionals dels diferents països una valuosa eina per a això.
Risc Cardiovascular
Els pacients amb AR tenen un augment de el risc cardiovascular (CV). Així mateix, nivells elevats d’IL-6 i de PCR s’han associat també, de forma independent, amb un augment de el risc CV en la població general, incloent infart de miocardi (IM) i accident cerebrovascular (ACV) (10, 11). Durant el tractament amb inhibidors de IL-6, la disminució de l’activitat inflamatòria dels pacients amb AR s’ha associat amb un risc significativament menor d’esdeveniments CV greus (12). Així, les taxes d’IM (0.17 / 100 pacients-any) i d’ACV (0.33/100 pacients-any) en pacients amb AR tractats amb inhibidors de IL-6 van ser similars a les descrites en pacients amb AR (1,13). Tampoc es va observar un increment dels esdeveniments CV al llarg de el temps.: Els resultats d’un estudi comparant el risc d’esdeveniments CV en pacients AR tractats amb anti-TNF vs inhibidors d’IL-6 no va trobar un augment de el risc de esdeveniments CV en un fàrmac respecte a un altre (14). a més, els inhibidors de IL-6 han mostrat una reducció de el risc de trombosi, afavorint una menor incidència d’esdeveniments CV i, per tant, un benefici sobre el risc CV , segons les dades descrites en estudis observacionals (13, 15).
immunogenicitat
El desenvolupament d’immunogenicitat en aquests fàrmacs, tant administrats amb altres fàrmacs antireumàtics modificadors de la malaltia (FAMEs) concomitants com a monoteràpia, és baix (16), havent-se detectat nivells molt baixos d’anticossos anti-fàrmac en els diferents estudis realitzats (17). Aquesta baixa immunogenicitat pot estar mediada, probablement, pel bloqueig de la IL-6, citocina necessària per a l’estimulació de cèl·lules B i la producció d’anticossos (18). No s’ha observat correlació entre el desenvolupament d’anticossos anti-fàrmac i la pèrdua d’eficàcia o l’aparició d’efectes adversos (3,6).
Risc d’exposició durant l’embaràs
en pacients en tractament amb inhibidors de IL-6 que manifestin desig gestacional, es recomana la planificació de l’embaràs un cop estigui controlada la malaltia inflamatòria i discontinuar el tractament a l’mínim 3 mesos abans de la concepció (19-21). Els inhibidors de IL-6 estan classificats com a categoria C en la classificació de la FDA, encara que no s’han comunicat casos d’anomalies congènites, suggerint que no hi ha risc teratogènic. No hi ha dades sobre la utilització d’aquests fàrmacs durant la lactància o sobre l’efecte de l’exposició paterna a aquests fàrmacs, encara que és poc probable que sigui perjudicial (19).
Alteracions analítiques
Les alteracions analítiques són un dels efectes adversos més freqüents en pacients tractats amb inhibidors de IL-6 i, generalment, succeeixen en els primers mesos de tractament. Es recomana realització d’anàlisi (incloent hemograma i bioquímica) cada tres mesos durant els primers sis mesos després de l’inici de l’tractament per descartar alteracions analítiques. A continuació, es comenten les més freqüents:
Neutropènia
És, generalment, dosi-depenent, transitòria i de grau 1 o 2. El desenvolupament de neutropènia graus 3 (500-1000 cèl / mm3) o 4 (< 500 cèl / mm3) és molt menys freqüent (4.1-7.8% i 0.6% dels pacients, respectivament) (1,3). No obstant això, la presència de neutropènia severa no s’associa amb un augment de el risc d’infeccions (5,22). Atès que la IL-6 produeix, fisiològicament, un augment dels neutròfils circulants, la seva inhibició pot tenir l’efecte oposat, produint una aparent neutropènia (23). Segons el grau de neutropènia, es recomana ajust de la dosi de fàrmac (5).
Elevació d’enzims hepàtics
S’ha detectat elevació d’alanina aminotransferasa i d’aspartat aminotransferasa després de tractament amb inhibidors de IL-6, especialment a l’combinar-se amb MTX (3). No obstant això, en la majoria de casos, aquestes elevacions solen ser lleus (menys de tres vegades el límit superior del normal), transitòries, i solen normalitzar després ajust de el tractament.
Es recomana realitzar anàlisis periòdiques abans i durant el tractament amb inhibidors de IL-6 (24). L’ajust de l’tractament, incloent la disminució de dosi o la discontinuació transitòria o permanent de l’fàrmac o dels FAMEs concomitants, particularment, MTX, antiinflamatoris o estatines, s’ha de considerar, si cal. No s’ha observat un increment de les transaminases en relació a el temps d’exposició. No s’han descrit casos d’hepatitis o alteració de la funció hepàtica.
Alteració de l’perfil lipídic
S’han descrit augments dels nivells de colesterol total, lipoproteïnes de baixa densitat (LDL) , lipoproteïnes d’alta densitat (HDL), triglicèrids i apolipoproteïnes A1 i B (1,3,10), que poden observar-se ja de forma precoç (6,25) sense augmentar al llarg de el temps (1). L’augment de HDL podria contribuir a corregir l’índex aterogènic (quocient colesterol / HDL), important marcador pronòstic de malaltia CV. En un estudi recent, s’ha descrit que la inhibició d’IL-6 produeix una alteració de les partícules HDL cap a una composició més antiinflamatòria modificant, favorablement, el risc CV (10). També, s’han descrit reducció de molècules amb potencial trombòtic com fibrinogen i dímer D (26).
Per tant, tot i que aquests fàrmacs s’associen amb un increment de l’nivell de lípids, aquest increment no s’ha associat a un augment de risc CV (1).
Es recomana monitorització dels nivells de lípids cada 4-8 setmanes després de l’inici de l’tractament i, posteriorment, cada 6 mesos. En pacients amb nivells de lípids persistentment elevats, s’ha de considerar el tractament amb fàrmacs hipolipemiants (1).
Altres efectes adversos. Perforació Gastrointestinal
S’han descrit casos de diverticulitis i perforació intestinal en pacients amb AR tractats amb inhibidors de IL-6. Aquest efecte pot ser degut a el bloqueig d’IL-6, que té un efecte homeostàtic en les cèl·lules intestinals, encara que també s’ha suggerit un efecte associat amb el tractament concomitant amb glucocorticoides (GC) (27).
En un estudi recent, s’ha descrit una major incidència de perforació intestinal en pacients tractats amb inhibidors de IL-6 respecte a aquells tractats només amb FAMEs (IRR 5.1 (2.2, 11.8)) o altres biològics (28). En base a això, es recomanaria la disminució de l’tractament concomitant amb GC quan s’iniciï tractament amb inhibidors de IL-6 per evitar un augment de el risc. La normalització dels valors de VSG i PCR durant el tractament amb inhibidors de IL-6 pot retardar el diagnòstic de diverticulitis, augmentant el risc de complicacions greus com la perforació i peritonitis. A Per tant, no es recomanaria la utilització d’inhibidors d’IL-6 en pacients amb antecedents de diverticulitis, i, aquells en tractament que presentin aparició de nous símptomes abdominals durant el tractament han de ser avaluats de forma precoç per identificar complicacions greus com la perforació gastrointestinal (28).
Conclusions
Els inhibidors de IL-6 tenen un perfil de seguretat similar a altres fàrmacs biològics. Els efectes adversos més freqüents són les infeccions i les alteracions analítiques com neutropènia, elevacions d’enzims hepàtics, i alteració de l’perfil lipídic. Cal tenir en compte el possible risc de perforació intestinal. Dades a llarg termini mostren un manteniment de la seguretat d’aquests fàrmacs sense que s’hagin detectat nous efectes adversos. No obstant això, són necessàries més dades de vida real per completar el perfil de seguretat en pacients amb comorbiditats o en situacions especials (embaràs, antecedents de neoplàsia recent, entre d’altres).
Conclusions
Els efectes adversos més freqüents associats amb la inhibició de la IL-6 són les infeccions i les alteracions analítiques com neutropènia, elevacions d’enzims hepàtics, i alteració de l’perfil lipídic.
1. Les infeccions són l’efecte advers més comú, sent les més freqüents pneumònia, gastroenteritis i infecció de l’tracte urinari. No s’ha descrit un augment de el risc d’infeccions oportunistes, incloent tuberculosi, encara que és necessari realitzar el cribratge de tuberculosi latent abans d’iniciar la teràpia amb inhibidors de IL-6. De 2. És freqüent l’aparició de neutropènia, generalment de grau lleu. En casos de neutropènia severa, no s’ha descrit un augment associat de el risc d’infecció. De 3. És freqüent l’elevació de transaminases, generalment de grau lleu i transitori, i no associada a alteració de la funció hepàtica. Solen normalitzar de forma espontània o després ajust de el tractament, incloent medicació concomitant (MTX, antiinflamatoris no esteroides, estatines).
4.La alteració de l’perfil lipídic observada en pacients tractats amb inhibidors de IL-6 no s’associa a un augment de el risc CV. En el cas que els nivells de lípids persisteixin elevats, s’ha de valorar l’inici de tractament amb fàrmacs hipolipemiants. De 5. No s’ha detectat un augment de el risc de neoplàsies, incloent limfoma, tot i que no es recomana la utilització d’inhibidors de IL-6 en pacients que hagin tingut una neoplàsia en els últims 5 anys. De 6. El desenvolupament d’immunogenicitat és baix i no es relaciona amb la pèrdua d’eficàcia o l’aparició d’efectes adversos. De 7. Es recomana la discontinuació d’aquests fàrmacs abans de l’embaràs, encara que no s’ha descrit un increment de risc d’anomalies congènites. De 8. S’ha d’evitar la utilització d’inhibidors de IL-6 en pacients amb antecedents de diverticulitis a causa de l’possible augment de el risc de perforació intestinal.
Referències: 1. Schiff MH, Kremer JM, Jahreis a, et al. Integrated safety in tocilizumab clinical trials. Arthritis Res Ther. 2011; 13: R141. 2. Scott LJ. Sarilumab: First Global Approval. Drugs 2017; 77: 705-12. 3. Genovese MC, Fleischmann R, Kivitz AJ, Rell-Bakalarska M, Martincova R, Fiore S et al. Sarilumab Plus methotrexate in Patients With Active Rheumatoid Arthritis and Inadequate Response to methotrexate: Resultats of a Phase III Study. Arthritis Rheumatol. 2015; 67: 1424-1437. 4. Fleischmann R, Genovese MC, van Adelsberg J et al.La seguretat agrupada i l’eficàcia de Sarilumab en pacients amb artritis reumatoide de 65 anys i més. Artritis Reumatol 2016; 68 (SUPLE 10). 5. Genovese MC, Rubbert-Roth A, Smolen Js, et al. Seguretat a llarg termini i eficàcia del tocilizumab en pacients amb artritis reumatoide: una anàlisi acumulada de fins a 4,6 anys d’exposició. J Rheumatol. 2013; 40: 768-80. 6. Fleischmann R, Van Adelsberg J, Lin Y, Castelar-Pinheiro GD, Brozicki J, Hrycaj P et al. Sarilumab i malalties no biològiques Modificacions antirheumàtiques en pacients amb artritis reumatoide activa i resposta inadequada o intolerància als inhibidors del factor de necrosi tumoral. Artritis Reumatol 2017; 69: 277-90. 7. Hirao M, Hashimoto J, Tsuboi H, et al. Laboratori i característiques febrils després de la cirurgia conjunta en pacients amb artritis reumatoide tractada amb tocilizumab. Ann Reum dis. 2009; 68: 654-7. 8. Smitten Al, Simon Ta, Hochberg MC, et al. Una meta-anàlisi de la incidència de malignitat en pacients adults amb artritis reumatoide. Artritis res. 2008; 10: R45. 9. Wolfe F, Michaud K. Tractament biològic de l’artritis reumatoide i el risc de malignitat: anàlisi d’un gran estudi d’observació dels EUA. Artritis Reum. 2007; 56: 2886-95. 10. McInnes IB, Thompson L, Giles JT, et al. Efecte del bloqueig del receptor interleucina-6 sobre substituts de risc vascular en artritis reumatoide: mesura, un estudi controlat amb placebo aleatoritzat. Ann Reum dis. 2015; 74: 694-702. 11. Ridker PM. De la proteïna C-Reactive a Interleukin-6 a la interleucina-1: moure cap amunt per identificar objectius nous per a l’ateroprotecció. Circ Res. 2016; 118: 1 45-56. 12. Rao Vu, Pavlov A, Klearman M, et al. Una avaluació de factors de risc per a grans esdeveniments cardiovasculars adversos durant la teràpia de Tocilizumab. Artritis reumatol. 2015; 67: 372-80. 13. Solomon DH, Goodson NJ, Katz Jn, et al. Patrons de risc cardiovascular en artritis reumatoide. Ann Reum dis. 2006; 65: 1608-1612. 14. Giles JT, Sattar n, Gabriel Se, et al. Seguretat cardiovascular comparativa de Tocilizumab vs. etanercept en artritis reumatoide: resultats d’un assaig clínic de fase 4 aleatoritzat, paral·lel, multicèntric, no inferior. Artritis reumatol. 2016; 68 (SUPLE 10). 15. Curtis Jr, Pérez-Gutthann S, Suissa S, et al. Tocilizumab en l’artritis reumatoide: un cas d’estudi de seguretat d’una gran part de dades de postmarketing des de múltiples fonts de dades. Artritis Semin Reum. 2015; 44: 381-8. 16. Dougados M, Kissel K, Conaghan PG, et al. Efectes clínics, radiogràfics i immunogènics després d’un any d’estratègies de tractament basades en tocilizumab en l’artritis reumatoide: l’estudi de raigs actuals. Ann Reum dis. 2014; 73: 803-9. 17. Burmester GR, Rubbert-Roth A, Cantagrel A, et al. Eficàcia i seguretat de la subcutani tocilizumab enfront de toc de intravenosos en combinació amb els mustos tradicionals en pacients amb RA a la setmana 97 (Summaca). Ann Reum dis. 2016; 75: 68-74. 18. Roll P, Muhammad K, Schumann M, Kleinert S, Einsele H, Dörner T, Tony HP. Inveus efectes de l’inhibidor de receptor anti-interleucina-6 acilizumab al compartiment de cèl·lules B. Artritis Reum 2011; 63: 1255-64. 19. Götestam Skorpen C, Hoeltzenbein M, Tincani A, et al. Els punts eulars a considerar per l’ús de drogues antirheumàtiques abans de l’embaràs, i durant l’embaràs i la lactància. Ann Reum dis. 2016; 75: 795-810. 20. Flint J, Panchal S, Hurrell A, et al. Directrius BSR i BHPR en prescriure medicaments en l’embaràs i la lactància materna: Malaltia estàndard i biològica modificant medicaments anti-reumàtics i corticosteroides. Reumatologia (Oxford). 2016; 55: 1693-7. 21. Kavanaugh A, Cush JJ, Ahmeds, et al. Procediments del American College de Reumatologia Cimera de salut reproductiva: la gestió de la fertilitat, l’embaràs i la lactància en dones amb malalties inflamatòries autoimmunes i sistèmiques. Artritis Care Res (Hoboken). 2015; 67: 313-25. 22. Burmester GR, Lin Y, Patel R, Van Adelsberg J, Mangan Ek, Graham Nm et al. Eficàcia i seguretat de la monoteràpia Sarilumab contra la monoteràpia adalimumab per al tractament de pacients amb artritis reumatoide activa (monarca): un judici de fase de fase III paral·lela aleatoritzada, doble cec. Ann Reum dis. 2017; 76: 840-47. 23. Suwa T, Hogg JC, anglès d, et al. Interleukin-6 indueix la demarginació dels neutròfils intravasculars i escurça el trànsit a la medul·la. Am J Fisiol Cor Circ Fisiol. 2000; 2 79: H2954-60. 24. Gómez Reino J, Loza E, Andreu JL, et al. . Reumatol Clin. 2011; 7: 284-98. 25. Huizyaka TW, Fleischmann RM, Jasson M, Radin Ar, Van Adelsberg J, Fiore S et al. Sarilumab, un anticòs monoclonal totalment humà contra l’IL-6Rα en pacients amb artritis reumatoide i una resposta inadequada a metotrexat: l’eficàcia i els resultats de seguretat de la part de Saril-RA-Mobilitat aleatoritzada part d’un judici. Ann Reum dis. 2014; 73: 1626-34. 26. Gualtieriotti r, ingegnoli f, Griffini s, et al. Biomarcadors protrombòtics en pacients amb artritis reumatoide: l’efecte beneficiós del bloqueig del receptor IL-6. CLIN EXP RHEUMATOL. 2016; 34: 451-8. 27.GOUT T, OSTÖR AJ, NISAR MK. Menor perforació gastrointestinal en pacients amb artritis reumatoide tractats amb dmards convencionals o tocilizumab: una revisió de la literatura sistemàtica. Clin Reumatol.2011; 30: 1471-4. 28. Strangfeld A, Richter A, Siegmund B, Herzer P, Rockwitz K, Demèdia W, Aringer M, Meißner Y, Zink a, llistant J. Risc per a perforacions intestinals inferiors en pacients amb artritis reumatoide tractada amb toclizumaba en comparació amb el tractament amb Altres dmards sintètics biològics o convencionals. Ann Reum dis. 2017; 76: 504-10.