Resposta de la Glucosa / Insulina a una sobrecàrrega glucosada en subjectes amb risc a diabetis tipus 2.

Resposta de la Glucosa / Insulina a una sobrecàrrega glucosada en subjectes amb risc a diabetis tipus 2.

Elena Ryder, Maria Esther Gómez, Virginia Fernández, Gilberto Camps, Luz Marina Morales, Humberto Valbuena i Xiomara Raleigh.

Institut d’Investigacions Clíniques Dr. Américo Negrette, Facultat de Medicina, La Universitat de Zulia, Maracaibo, Veneçuela.

Resum.

Per tal de determinar l’efecte de certs factors de risc per diabetis tipus 2 com ara els antecedents familiars, l’obesitat i les dislipidèmies, sobre la resposta glicèmica i insulínica a una sobrecàrrega glucosada, es van estudiar 135 individus (77 dones i 58 homes) en edats entre 20 i 68 anys, amb glicèmies basals menors de 110 mg / dl, però considerats amb risc per diabetis tipus 2 per presentar un o més dels factors esmentats. Trobem que la presència d’aquests factors de risc no va afectar la resposta glicèmica en cap cas, però tant les concentracions basals d’insulina així com la resposta post sobrecàrrega va ser afectada per l’obesitat, tant en els homes com en les dones, elevant-se en forma significativa (p < 0,0001) les concentracions d’insulina. La presència de dislipidèmia va elevar en forma significativa (p < 0,002) les concentracions basals i la resposta insulínica només en els homes. Quan va estar present la coexistència d’antecedents familiars de diabetis tipus 2 i l’obesitat, els individus van mostrar una disminució significativa (p < 0,002) tant dels valors basals com de la resposta insulínica. Concloem que sense alterar-se la resposta glicèmica, la presència d’un factor de risc com obesitat, dislipidèmia o història familiar de diabetis condueix a hiperinsulinèmia basal i estimulada per glucosa, mentre que la coexistència d’obesitat i antecedents familiars produeix un dèficit en la secreció d’insulina .

Paraules clau: Resposta glucosa-insulina, obesitat, antecedents de diabetis, hiperinsulinèmia, dislipidèmia.

Glucose-insulin response to a glucose challenge in individuals at risk for type 2 diabetis.

Abstract.

With the purpose of Determining how certain risk factors for type 2 diabetes such as family history of diabetis, Obesity and dyslipidemia, affect the glucose-insulin response to a glucose challenge, 135 individuals (77 women and 58) men were studied. Their ages ranged from 20-68 years, their basal glycemic values were less than 110 mg / dl but they were considered at risk for diabetis due to the presence of one or more of those factors. We found that the presence of those risk factors did not affect the glycemic response in any case. However, the basal insulin levels as well as the post-challenge values were Increased significatively (p < 0.0001) by the presence of Obesity in men as well as in women. Dyslipidemia Increased the basal and post challenge glucose insulin values only in men (p < 0.002). The coexistence of Obesity and family history of diabetis Provoked a decrease in the basal insulin levels as well as in the insulin response to glucose. We conclude that, without alteration of the glycemic response, the presence of risk factors es Obesity, dislipidèmia or family history of diabetis leads to basal hyperinsulinemia, as well as glucose stimulated hyperinsulinemia, however the coexistence of Obesity and family history of diabetis, is responsable for a deficit in the insulin secretion by the pàncrees.

Key words: Glucose-insulin response, Obesity, familial history of diabetis, hyperinsulinemia, dislipidèmia.

Rebut: 2001.05.30. Acceptat: 2001.10.02.

INTRODUCCIÓ

El criteri diagnòstic que es tenia per diabetis mellitus tipus 2 segons el National Diabetis Data Group o WHO ha estat modificat en els darrers anys. Aquests criteris revisats són: a) símptomes de diabetis com poliúria, polidípsia i pèrdua de pes inexplicable, més una concentració casual de glucosa plasmàtica superior a 200 mg / dl (11,1 mmol / L); b) concentració de glucosa en dejú de al menys 8 hores igual o superior a 126 mg / dl (7,0 mmol / L) i c) una glicèmia 2 h després d’una prova de sobrecàrrega glucosada (75 g dissolta en aigua) superior a els 200 mg / dl (11,1 mmol / L) (1).

D’altra banda, en estudis epidemiològics l’estimació de la prevalença de diabetis i la seva incidència ha de ser basada en una mostra de glucosa en dejú igual o superior a 126 mg / dl (7,0 mmol / L) . Aquesta recomanació es fa per facilitar el treball de camp, particularment quan una prova de sobrecàrrega glucosada oral és difícil de realitzar.No obstant això, aquesta aproximació portaria a una subestimació de la prevalença a la que s’obtindria si es combinen la glucosa plasmàtica en dejú i la prova de sobrecàrrega glucosada oral (1).

Els experts reconeixen a més un grup intermedi de subjectes, les concentracions de glucosa encara que no arriben al criteri per diabetis, són tanmateix molt altes per ser considerades com a normals. Aquest grup seria, els que tenen una glucosa en dejú superior a 110 mg / dl (6,1 mmol / L) però menor a 126 mg / dl, als quals se’ls consideraria com Glucosa Basal Alterada i si a les 2 hores després d’una prova de sobrecàrrega glucosada oral les xifres de glicèmia resulten iguals o majors a 140 mg / dl, però menors de 200 mg / dl se’ls consideraria com prova d’sobrecàrrega glucosada Alterada.

D’altra banda, la diabetis tipus 2 en un alt percentatge dels casos cursa amb insulino resistència (IR), la qual cosa es caracteritza per un estat d’hiperinsulinèmia compensatòria. No obstant això, a mesura que el quadre progressa es produeix un dèficit en la secreció d’insulina, com en els casos coneguts com LADA (Late Autoimmunity Diabetis of the Adult).

Es coneix més, que certes situacions metabòliques són capaços d’alterar la resposta insulínica, a causa de la presència de l’estat de insulino resistència, com en l’obesitat o quan hi hagi una alteració de la cèl·lula beta que condueixi a una menor producció d’insulina, com és el cas de les dislipidèmies.

Per tant, a més de les determinacions de glicèmia durant una prova de sobrecàrrega glucosada és convenient mesurar les concentracions d’insulina per conèixer l’estat de secreció de les cèl·lules beta a través de la resposta insulínica a la sobrecàrrega glucosada .

Estudis previs realitzats al nostre laboratori van demostrar que familiars de diabètics d’origen hispànic presentaven, en forma primerenca, alteracions de diversos paràmetres considerats de risc per diabetis tipus 2 com hiperinsulinèmia, obesitat, dislipidèmia i alteracions de la pressió arterial (2).

Per això, ens vam proposar en aquest estudi, determinar les característiques de les respostes glicémicas i insulíniques a una sobrecàrrega glucosada en individus amb risc per diabetis tipus 2, com serien familiars de diabètics tipus 2, obesos i dislipidémicos, per conèixer com aquests factors de risc modifiquen aquesta resposta.

MOSTRA I MÈTODES

Es van estudiar 135 individus (77 dones i 58 homes) amb edats entre 20 i 68 anys, i glicèmia basal menor de 110 mg / dl, però considerats amb risc per diabetis tipus 2, és a dir: familiars en primer grau de diabètics tipus 2, dislipidémicos i / o obesos que van concórrer a un centre de referència de malalties metabòliques, com és la Secció de Bioquímica, de l’Institut d’Investigacions Clíniques, de la Facultat de Medicina, de la Universitat de Zulia, a Maracaibo, Veneçuela. Es van considerar dislipidémicos aquells individus que presentessin algunes de les següents alteracions: xifres de colesterol total > 200 mg / dl, TG > 150 mg / dL, HDL-C < 35mg / dl per als homes o < 45 mg / dl per a les dones (3) i es va considerar obesitat un IMC > 25 kg / m2.

Tots els individus després d’un dejuni de 10-12 hores, van ser sotmesos a una sobrecàrrega glucosada oral amb la ingestió de 75 g de glucosa (Glicolab, Veneçuela) en 300 ml d’aigua, prèvia extracció d’una mostra de sang basal en la qual es va determinar en sèrum glucosa, insulina i perfil lipídic. Es van prendre llavors mostres de sang als 30, 60 i 120 min., Posteriors a la ingestió de la glucosa, per determinar glicèmia i insulina en sèrum.

Per a la determinació de glicèmia i de el perfil lipídic es van usar mètodes enzimàtics comercials d’Human (Human GMBH, Alemanya) i per a la determinació d’insulina, el radioimmunoanàlisi en fase sòlida de Diagnostic Products (DPC).

Anàlisi estadística

Per a les comparacions entre grups es va utilitzar el t de Student per a dades no aparellades i per a les associacions, el test de correlació de Pearson, usant el programa estadístic STATMOST 3.0

RESULTATS

les característiques físiques de les dones i els homes sota estudi estan descrites a la Taula I. la mitjana d’edat va estar al voltant dels 40 anys i el de l’IMC en 32 Kg / m2, sense diferències entre els dos grups.

classificant-los en obesos aquells amb IMC > 25 Kg / m2 i no obesos si el seu IMC fora £ 25 kg / m2 les característiques físiques van resultar com es presenta a la taula II. Un 81,8% (63/77) de les dones i un 86,2% (50/58) dels homes van resultar obesos.El grup de les dones obeses tenia una mitjana d’edat superior a el de les no obeses, encara que aquesta diferència no va resultar estadísticament significativa, mentre que en els homes obesos la mitjana d’edat va ser menor, però igualment no significatiu.

TAULA I Conveni CARACTERÍSTIQUES FÍSIQUES DE LA POBLACIÓ SOTA ESTUDI

* t Student per dades no rodolins. Programa estadístic STATMOST 3.0. Al paréstesis es mostra el rang.

La glicèmia i insulina basal i la resposta glucosa-insulínica, obtinguda en els subjectes segons aquesta mateixa classificació del seu IMC, es presenta a la Fig. 1. En les dones , no es van observar diferències significatives entre la resposta glicèmica de les obeses en comparació amb les no obeses; mentre que, en aquestes últimes la resposta insulínica va ser significativament més elevada.

Així, els valors de la glicèmia basal van oscil·lar entre 62 i 106 mg / dl (83,07 ± 13,26 mg / dL) en les no obeses i 64 i 110 mg / dl (84,0 ± 11,08) en les obeses. En aquestes últimes es van assolir xifres en la resposta glicèmica, per sobre dels 200 mg / dl en 3 casos (0,02%), sent els seus glicèmies basals de 94, 103 i 108 mg / dl. La concentració basal mitjana d’insulina per a les no obeses va ser de 10,0 ± 4,76 μU / ml (rang = 3,56-19,5 μU / ml) i per a les obeses de 19,7 ± 21,9 μU / ml (rang = 2,9-168 μU / ml), resultant estadísticament diferents (p < 0.001). El 14,3% de les primes i el 50,8% de les obeses van presentar concentracions d’insulina basal superior a 14 μU / ml, límit establert en el nostre laboratori com basal normal.

TAULA II Conveni Classificació dels INDIVIDUS SEGONS LA SEVA ÍNDEX DE MASSA CORPORAL

* t Student per dades no rodolins. Programa estadístic STATMOST 3.0.
IMC: índex de massa corporal.

en la resposta glucosa-insulina dels homes (fig. 1), similar a les dones, no es van observar diferències significatives en la glicèmia basal ni en la resposta glicèmica entre obesos i no obesos; en contrast, la insulina basal i la resposta insulínica va ser notablement més gran en els obesos. Les xifres basals de glicèmia dels no obesos va ser 82,6 ± 10,6 mg / dl (rang = 66 a 96 mg / dl) i de 89,4 ± 8,4 mg / dl (rang 72-108 mg / dl ) per als obesos (ns). En 5/50 obesos (10%) es van obtenir xifres per sobre dels 200 mg / dl en la resposta glicèmica, i en ells les xifres basals de ser 91, 95, 96,104 i 105 mg / dl.

La mitjana de la concentracions basals d’insulina per als homes no obesos va ser de 9,4 ± 3,9 μU / ml (rang = 4,5-16,5 μU / ml) i per als obesos , de 22,6 ± 16,3 μU / ml (rang = 4,5-77,5 μU / ml) (p < 0.0001). El percentatge d’individus per sobre de el límit superior basal de 14 μU / ml va ser de 62% (31/50) en els obesos i de 12,5% (1/8) en els no obesos.

Quan es van classificar per la presència o absència d’antecedents de diabetis tipus 2 (Taula III), trobem que l’antecedent va estar present en un 84,4% (65/77) de les dones i 82,7 % (48/58) dels homes. Les dones sense antecedents de diabetis tipus 2 van presentar un IMC significativament superior a les que tenien antecedents.En els homes, tot i que també va resultar superior l’IMC en els quals no tenien antecedents, això no va ser estadísticament significatiu.

El patró de resposta glucosa-insulina, segons la presència o no d’antecedents (fig. 2), es va caracteritzar per una resposta glicèmica molt similar, tant en els homes com en les dones amb i sense antecedents. No obstant això, la resposta insulínica va ser superior tant en el grup dels homes com de dones amb antecedents. Així, la mitjana d’insulina basal en les dones amb antecedents va ser de 15,2 μU / ml (rang = 2,9 a 59) i sense antecedents de 33,07 μU / ml (rang = 4,1 a 168), mentre que entre els homes el valor mitjà va ser de 17,64 μU / ml (rang = 4,5 a 77) per als que tenien antecedents de diabetis tipus 2 i per als que no tenien antecedents, de 36,0 μU / ml (rang = 8,5 a 70).

TAULA III Concurs Característiques dels INDIVIDUS CLASSIFICATS SEGONS ELS SEUS ANTECEDENTS DE DIABETIS TIPUS 2

* t Student per dades no rodolins. Programa estadístic STATMOST 3.0.

A l’separar el grup de dones i homes obesos i classificar-los segons presentessin o no antecedents familiars de diabetis tipus 2 (fig. 3), per veure si hi havia un efecte addicional de el factor genètic sobre el factor obesitat; es va observar, que els que tenien antecedents de diabetis tipus 2, van mostrar no només menors concentracions d’insulina basal, sinó que la resposta insulínica també era menor, sobretot en els homes, on la diferència va resultar altament significativa, el que ens indicaria que el factor genètic en presència d’obesitat pogués estar provocant un dèficit en la secreció d’insulina. L’anàlisi de correlació de Pearson va mostrar que en aquest grup d’obesos, tant entre els homes com en les dones, els valors d’insulina no es van associar amb l’IMC.

En relació a la presència d’alteracions lipídiques trobem que un 79,2% (61/77) de les dones van presentar alteracions lipídiques mentre que només un 20,8% (16/77) no la van mostrar. En el cas dels homes, la proporció va ser similar, un 81% (47/58) tenia alteracions mentre que un 18,96% (11/58) no ho presentaven.

La presència d’alteracions lipídiques no va afectar la resposta glicèmica ni la insulínica a les dones, ni la resposta glicèmica en els homes , mentre que en aquests últims la resposta insulínica va ser significativament més elevada, tant en els valors basals com als 30 i 60 min (fig. 4). Les xifres basals d’insulina en els homes sense alteracions lipídiques van ser de 13,15 μ 1,7 μU / ml (rang: 4,5 a 27), mentre que en els que la presentaven va ser de 22,5 ± 2,4 ( rang: 4,5 a 77) (p < 0,002).

a

DISCUSSIÓ

Estudis realitzats per Lillioja i col (4) en indis Pima, els que tenen un fons genètic per obesitat, demostraven que la intolerància a la glucosa observada en aquests subjectes obesos era primàriament deguda a una reducció de l’acció perifèrica de la insulina, mentre que la funció secretora de l’pàncrees era normal, però aquesta situació pot iniciar un cicle que condueix a un dèficit en la resposta de les cèl·lules beta i la conseqüent aparició de diabetis.

D’altra banda, des de 1990 el grup de Kahn al Joslin Diabetis Center (5) va establir que una o inclusivament dues dècades abans que es diagnostiqui la diabetis tipus 2 ja s’observa en familiars de diabètics una reduïda capacitat de consum de glucosa, acompanyada de hiperinsulinèmia, suggerint un defecte primari en la resposta de el teixit perifèric a la insulina i glucosa, i no en la cèl·lula beta.

No obstant això, el 1995 Pimenta i col (6) en un estudi realitzat en individus d’origen europeu, familiars en primer grau de diabètics tipus 2, conclouen que és una disfunció de la cèl·lula beta la lesió genètica primària en la diabetis tipus 2 i no l’alteració en la sensibilitat a la insulina. Ells discuteixen els resultats de Kahn i atribueixen aquests a la presència d’obesitat en el grup estudiat; així, diuen que la insulino-resistència no està relacionada directament amb el desenvolupament de la diabetis per se, sinó que és una conseqüència de l’obesitat.

En el nostre estudi, tot i tractar-se d’individus amb risc de diabetis tipus 2, no es va trobar cap cas amb intolerància a la glucosa, probablement perquè es va partir d’individus amb xifres basals de glucosa dins el rang normal , és a dir, per sota de 110 mg / dl.

El que si va resultar notable va ser la presència de hiperinsulinèmia en les respostes a la sobrecàrrega glucosada. Aquesta hiperinsulinèmia va estar mes bé associada a la presència d’obesitat tant en homes com en dones, però quan es combinava obesitat i antecedents de diabetis tipus 2, tant les xifres d’insulina basal com la resposta insulínica van resultar menors, la qual cosa ens indica que en els individus on es sobreposen aquests dos factors de risc, s’observa un dèficit en la secreció d’insulina.

Eriksson i col (7) a l’intentar identificar defectes metabòlics primerencs en subjectes amb risc per diabetis tipus 2, van concloure que encara que la insulino-resistència òbviament precedeix a la deficiència insulínica, no es pot dir que la insulino -resistència condueix a insulino deficiència, però en qualsevol cas una alteració de la tolerància a la glucosa es desenvolupa abans que la funció de la cèl·lula beta s’alteri.

En aquest treball es va trobar que pot observar-se ja un dèficit en la secreció d’insulina, sense alterar-se la resposta glicèmica, probablement per la superposició de factors de risc. Pel que aquests resultats donen suport a la consideració de Elbein i col (8) que individus amb una predisposició genètica per diabetis mostren una reduïda resposta compensatòria de la cèl·lula beta a la reduïda sensibilitat a la insulina associada amb l’obesitat i així proposen que aquesta compensació alterada pot ser una de les manifestacions de el defecte genètic en individus susceptibles. Aquesta troballa ajuda a explicar l’efecte multiplicador de la història familiar i obesitat en el risc de diabetis.

En un estudi realitzat per Grill i col. (9) es va trobar que en subjectes amb diabetis tipus 2, la presència d’història familiar de diabetis va estar associada amb disminució de la secreció d’insulina més que amb insulino-resistència. Aquests resultats són compatibles amb un paper mes important d’una baixa secreció d’insulina en la influència diabetogénica d’una història familiar de diabetis en homes de mitjana edat (35-54 anys) a Suècia. Ells conclouen dient que l’alt risc per diabetis que presenten els individus d’edat mitjana, amb història familiar i obesitat, fa imperatiu que aquests han de ser identificats en la població general per a una intervenció terapèutica.

Així mateix, Fernández-Castañer i col (10) havien suggerit, per estudis realitzats amb familiars en primer grau de diabètics tipus 2, que la disfunció de la cèl·lula beta és el factor clau en l’aparició i progressió de la diabetis.

Edelstein i col. (11) han analitzat diversos estudis prospectius i troben que la incidència de diabetis tipus 2 s’incrementa lleument amb l’augment de la glucosa basal entre 5,2 i 6 mmol / L (83 mg / dl a 96 mg / dl) però en forma molt prominent a el passar a l’últim quartil de 6,1 a 7,7 mmol / l (96,2 a 123 mg / dl) mentre que s’observa un increment lineal en la incidència amb la glicèmia a les 2 h entre 7,8 mmol / L i 11 mmol / L, és a dir entre 140 i 198 mg / dl.

En un treball realitzat amb el propòsit de comparar el comportament de la glicèmia basal i la prova de sobrecàrrega glucosada com perquisició per diabetis en pacients obesos, Mannucci i col. (12) conclouen que una glicèmia basal de 7,0 mmol / L no mostra una sensibilitat suficient per pesquisaje de diabetis en individus obesos mentre que xifres de 6 mmol / L en dejú, si té una sensibilitat satisfactòria; però, no ho és per diagnosticar intolerància ja que, segons ells, l’alteració de la glicèmia basal té característiques fisiopatològiques diferents a la intolerància a la glucosa i no es pot assumir que tingui el mateix valor pronòstic que la intolerància.

S’ha descrit que estats subclínics d’intolerància a la glucosa estan associats amb un 42-77% major risc per mortalitat de tot tipus (13) i de 15 a el 54% major risc per malaltia cardiovascular. Des de 1990 s’han dut a terme 12 estudis epidemiològics que relacionen tolerància glucosada amb mortalitat. Tots mostren un consistent gradient de mortalitat a través de les categories d’empitjorament de la intolerància. Altres estudis també han mostrat un increment de risc de mort per nivells elevats de glucosa a les 2 h (13).

En aquest estudi encara que no va tenir cap cas amb xifres basals de glicèmia superiors a 110 mg / dl va haver 20 individus (10/58 homes = 17,2% i 10/77 dones = 13%) amb xifres superiors a 96 mg / dl, però només un 9% entre les dones i un 5,2% entre els homes amb xifres superiors als 140 mg / dl a les 2 h post sobrecàrrega, encara que cap va sobrepassar els 198 mg / dl. Ara bé, en un 10% dels homes obesos i només en un 0,02% de les dones obeses es van obtenir xifres superiors als 200 mg / dl però als 30 o 60 min, el que segons les noves condicions de l’Associació americana de Diabetis no poden considerar-se com anormals. Per això podem concloure que les xifres de glicèmia no van estar alterades en la nostra població a risc.

Pel que fa als valors d’insulina, les xifres basals es van trobar en un rang entre 2,9 a 168 μU / ml en les dones (depenent dels factors de risc associats) amb una mitjana de 17, 9 ± 2,3 μU / ml i entre els homes, el rang va ser de 4,5 a 77,5 μU / ml, amb una mitjana de 20,8 ± 2,0 μU / ml. Si comparem aquestes xifres amb les obtingudes en l’Diabetis Prevention Program (DPP) (14) per a la població hispana d’Amèrica del Nord, similars pel que fa a edat, IMC i antecedents familiars de diabetis, observem que les nostres xifres són semblants a les obtingudes per ells entre les dones, ja que la mitjana de la insulina basal per a les hispanes en aquest estudi va ser de 168 pmol / l (28 μU / ml) amb un rang de 32,4-720 pmol / l (5,4-120 μU / ml ) mentre que per als homes les xifres de l’DPP són bastant superiors: 178 pmol / l (29,6 μU / ml) com a mitjana, amb un rang de 42,6-1.104 pmol / l (7,1-184 μU / ml ).

L’Estudi de Botnia (15) va trobar que aproximadament un 10% d’individus amb corbes de tolerància glucosada normal, presentaven síndrome metabòlica, sent més freqüent en homes que en dones (15 vs 10%). Van trobar a més, que el risc per malaltia coronària s’incrementava tres vegades en els subjectes amb aquesta síndrome (obesitat, dislipidèmia, hipertensió i microalbuminúria), el mateix la mortalitat per malaltia cardiovascular. Comparat amb subjectes sense la síndrome metabòlica, la mortalitat total (18 vs 4,6; p < 0,001) i la mortalitat cardiovascular (12 vs 2,2; p < 0,001) van estar augmentades en els subjectes amb la síndrome. En aquest estudi la dislipidèmia va estar associada en forma significativa amb malaltia coronària, però particularment en els diabètics.

D’altra banda Haffner i col (16), analitzant la conversió cap diabetis tipus 2 d’individus amb insulino-resistència, insulino-deficiència o tots dos, troben que els canvis aterogènics s’observaven principalment en aquells amb insulino- resistència, de manera que recomanaven que les estratègies per prevenir diabetis tipus 2 han d’enfocar cap a una intervenció insulino-sensibilitzant i no a intervenció que incrementi la secreció d’insulina, a causa dels seus potencials efectes sobre el risc cardiovascular.

En el nostre estudi, si bé les xifres basals de glucosa estaven dins dels límits normals, el mateix que la respostes glicémicas, l’alt percentatge d’antecedents de diabetis tipus 2 (~ 83%), d’alteracions lipídiques (~ 80%), d’obesitat (~ 85%) i la hiperinsulinèmia tant basal com post sobre càrrega, col·loquen en situació d’alt risc a aquest grup d’individus, sobretot a la població masculina.

AGRAÏMENTS

A Consell de Desenvolupament Científic i Humanístic de la Universitat de Zulia i a l’CONICIT- Veneçuela pel seu suport financer.

REFERÈNCIES BIBLIOGRÀFIQUES

1.Informe del Comitè d’Experts sobre el diagnòstic i la classificació de la diabetis mellitus. Cura de la diabetis, 2000; 23 (SUP 1): S4-S19.

2. Florez H., Ryder E., Campos G., Fernández V., Morales. Invest Investn 1999; 40 (2): 127-142.

3. Consenso Venezolano de Lípids. Oficina d’Informació Internacional Lipídica. Capítulo Veneçuela. Parke Davis, 2000. PP 1-39.

4. Lillioja S. Estudis longitudinals i transversals a Pima Indians. N Engl J Med 1988; 318: 1217-1225.

5. Warran J.H., Martin B.C., Krolewski A.s., Soeldner J.s., Kahn C.R.: La taxa d’eliminació lenta de la glucosa i la hiperinsulinemia precedeixen el desenvolupament de la diabetis tipus II en la descendència dels pares diabètics. Ann intern Med 1990; 113: 909-915.

6. PIMENTA W., Korytkowski M., Mitrakou A., Jenssen T., Yki-Jarvinen H., Evron W., Dailey G., Gerich J .: Pancreatic La disfunció beta-cèl·lula com a la lesió genètica primària a Niddm. Evidències d’estudis en individus normals de glucosa-tolerant amb un primer grau Niddm relatiu. JAMA 1995; 273: 1855-1861.

7. Eriksson J., Franssila-Kallunki A., Ekstrand A., Saloras C., Widen E., Schalin C., Groop L.: Defectes metabòlics anticipats en persones amb major risc per a la diabetis mellitus de la diabetis no insulina. N Engl J Med 1989; 321: 337-343.

8. Elbein S.C., Wegner K., Kahn S.e.: Compensació de cèl·lules B reduïdes a la resistència a la insulina associada a l’obesitat en els membres del caucàsic de tipus diabètic de tipus 2 ordres. Cura de la diabetis 2000; 23: 221-227.

9. Grill V., Passson G., Carlsson S., Norman A., Alvarsson M ,. Ostensson c.g., Svanstrom L., Efendic S.: Història familiar de la diabetis en homes suecs de mitjana edat és un factor de gènere no relacionat que s’associa amb insulinopènia en temes diabètics recentment diagnosticats. Diabetologia 1999; 42 (1): 15-23.

10. Fernández-Castañer M., Biarnés J., Camps I., Ripollés J., Gómez N., Soler J.: Disfunció beta-cèl·lula en parents de primer grau de pacients amb diabetis mellitus no insulina. Diabet Med 1996; 13: 953-959.

11. Edelstein S.L., Knowler W.C., Bain R.P., Andrés R., Barrett-Connor E.L., Dowse G.K., Haffner Sm., Pettitt D.J., Sorkin J.D., Muller D.C., Collins v.R., Hamman R.F.: Predicors de progressió des de la tolerància de glucosa a Niddm. Una anàlisi de sis estudis prospectius. Diabetis 1997; 46: 701-710.

12. Mannucci E, Bardini G, Ognibè A, Rotella C.M.: Comparació d’ADA i que es projecta mètodes per a la diabetis mellitus en pacients obesos. Associació Americana de Diabetis. Diabet Med 1999; 16: 579-585.

13. Saydah S.H., Loria C.m., Eberhardt M.S., Brancati F.L.: Sub Estats clínics de la glucosa Intolerància i risc de mort a la Cura de la Diabetis dels EUA 2001: 24: 447-453.

14. El grup de recerca del programa de prevenció de la diabetis. El programa de prevenció de la diabetis. Característiques bàsiques de la cohort aleatoritzada. Cura de la diabetis 2000; 23: 1619-1629.

15. Isomaa B., Almgren P., Tuomi T., Forsen B., Lahti K., Nissen M., Taskinen M.R., Groop L.: Morbiditat cardiovascular i mortalitat associada a la síndrome metabòlica. Cura de la diabetis 2001; 24: 683-689.

16. Haffner Sm., Mykkanen L., Festa A., Burke J.P., Stern M.P.: Els subjectes prediabètics resistents a la insulina tenen més factors de risc aèrògens que les assignatures prediatives sensibles a la insulina: implicacions per prevenir les malalties coronàries del cor durant l’estat predíatori. Circulació 2000; 101: 975-980.