INTRODUCCIÓ
La radioteràpia externa ha estat fonamental per al tractament i control locoregional d’el càncer de mama ( 1), demostrant una disminució significativa en la recidiva local i la mortalitat dels pacients (2,3).
Així com la cirurgia mamària ha evolucionat des de la mastectomia radical de Halsted, passant per la radical modificada a la cirurgia preservadora i acabant en el gangli sentinella; seguint la filosofia de el menor tractament possible per aconseguir el resultat més efectiu, amb menys complicacions i millor qualitat de vida; la radioteràpia segueix una evolució anàloga des de l’ús de cobalt als acceleradors lineals amb radioteràpia conformada, parcial accelerada i braquiteràpia. D’aquestes últimes, la radioteràpia intraoperatòria (IORT de les seves sigles en anglès), que és el motiu de la nostra revisió, ha representat un pas agegantat en la simplificació dels tractaments, amb majors o similars resultats i menys efectes col·laterals que els tractaments estàndard.
L’omissió de la radioteràpia està associada a un increment en la recidiva, encara en pacients de bon pronòstic (4). El 80% -90% de les recidives, amb o sense radioteràpia, es localitzen a les adjacències a el llit tumoral de la lesió primària, el que suggereix que l’aplicació de la radioteràpia directament a la mateixa aconseguiria un control local similar a la radioteràpia externa completa de la mama, en pacients seleccionats (5), evitant la irradiació de teixit sa que eventualment no presentaria recidives. Uns minuts de IORT substitueix de 4 a 6 setmanes de radioteràpia externa (RTE) quan s’utilitza com a tractament únic, 0,1 a 2 setmanes de RTE si s’utilitza com a reforç (boost).
La RTE té efectes secundaris coneguts com ara dermatitis, hiperpigmentació, atròfia cutània, osteorradionecrosis, pneumonitis, toxicitat cardíaca en els tractaments de la mama esquerra, etc. A l’irradiar directament el llit tumoral i només centímetres de el teixit adjacent, la IORT permet una major eficiència de l’tractament a el teixit afectat, amb menor efecte als teixits sans i òrgans propers.
L’aplicació de la IORT en pacients adequadament seleccionats representa que en un mateix temps quirúrgic vam realitzar la cirurgia amb resecció de tumor primari, avaluem l’extensió locoregional amb el gangli sentinella i consolidem el tractament local amb la radioteràpia.
L’any 2001, Vaidya i cols. (6) descriuen l’ús de fotons en un sistema portàtil nou que lliura una radioteràpia conformacional de ràpida atenuació i redueix el dany a distància anomenat INTRABEAM (Carl Zeiss Surgical Oberkochen, Alemania®) i amb el seu primer assaig amb el nom de Targit (t argeted intraoperative radiotherapy) inicien els estudis per comparar aquest tipus de radioteràpia amb la radioteràpia externa convencional. Aquest sistema és el que fem servir actualment.
En aquesta publicació fem un seguiment de la nostra experiència amb la IORT, complementant el presentat anteriorment (7) per la Unitat de Mastologia de la Clínica Leopoldo Aguerrevere i incloent a l’equip Oncobeam.
MÈTODE
Segons la técnicadescrita a la nostra publicació (8), des septiembrede 2013 hem utilitzat el dispositiu INTRABEAM (Carl Zeiss Surgical Oberkochen, Alemania®) (Figura 1) paraadministrar la IORT. Aquest consisteix enun petit generador de fotons provinents d’accelerar electrons a través deuna sonda de 10 cm de longitud i 3,2 mm de diàmetre que a l’col·lisionar amb untarget d’or produeixen raigs X de baixa energia (~ 50 kV) aquests són emesos de manera isotròpica (Figura 2). La punta de l’generador seconvierte en una font de radiació que se sotmet a un control d’calidadprevio a cada tractament.
sobrela sonda es col·loca un aplicador esfèric amb el diàmetre adequat per cubrirtoda la superfície de la cavitat en el llit tumoral i així obtenir unadistribución homogènia de dosi en tots els marges, per això comptem conaplicadores amb punta esfèrica de diàmetres que varien en un rang de 1,5 cm a5 cm augmentant en 0,5 cm cadascun (Figura 3).
a 
a 
a Laselección de el pacient és crucial per a l’èxit de l’tractament. Nuestroprotocolo d’inclusió per IORTúnico es realitza segons el que indica l’estudi Targit-A (9) yconsiste dels següents requisits (Quadre 1).
Els pacients que no compleixin amb aquests requisits són estudiats, segons sigui el cas, per classificar a la IORT tipus boost o reforç.De la mateixa manera i seguint l’estudi abans esmentat, només tractem els pacients segons el protocol de el grup pre-patologia, descrit en la mateixa feina i que consisteix en la tumorectomia, avaluació intraoperatòria de el tumor, gangli sentinella i Intrabeam en el mateix acte operatori .
Realitzem una mastectomia parcial oncològica (tumorectomia) amb marges adequats, la mostra és enviada a anatomia patològica per verificar que els marges estiguin sense malaltia, en lesions subclíniques s’envia la mostra primer a el servei de radiologia per constatar la resecció de la lesió, prèvia col·locació de llavor de iode 125 (ROLL) o l’arpó. Es realitza la biòpsia de gangli sentinella (Figura 4).
a Un cop completada la tumorectomia i confirmada la negativitat dels marges pel servei de patologia, ampliant els mateixos de ser necessari, es desenvolupa una butxaca al llit tumoral amb la finalitat que l’aplicador esfèric cobreixi la cavitat (Figura 5).
a Es selecciona unaplicador amb el diàmetre adequat i és inserit en la cavitat quirúrgicaevitando espais lliures entre aquesta cavitat i el aplicador, per garantir laentrega de la dosi establerta. La butxaca es tanca a la part superior ambuna sutura tipus jareta (Figura 6). Es separa la pell suprajacent, ja sigui ambun retractor bucal, gasa humida o punts de sutura, la col·locació de gases haresultado la més pràctica i efectiva (Figura 7).
a 
a A continuació secolocan protectors de tungstè sobre la pacient per atenuar la radiacióndispersa. Els raigs X interactuen amb el teixit tou lliurant tota suenergía, resultant en una ràpida atenuació d’exposició, el que permet iniciar el tractament al quiròfan sense necessitat de blindatge addicional (Figura 8).
a el temps de tractament és calculat individualment depenent de la dosi, la mida de l’llit tumoral i per conseqüència la mida de l’aplicador. Cada aplicador ha un factor d’atenuació que té en compte la dispersió generada per la seva grandària. Per a tractaments únics s’aplica una dosi de 20 Gy a 2 mm de profunditat en el llit tumoral i per a un tractament tipus boost la dosi és de 20 Gy a aquesta superfície durant la cirurgia per després rebre el complement de RTE.
Després d’administrar el tractament amb Intrabeam es col·loquen clips de titani en el llit tumoral i aixella, es reconstrueix el llit tumoral completant el procediment. El desenvolupament de penjalls per realitzar la butxaca que allotja i cobreix l’esfera, ajuda en aquest moment per a la reconstrucció mamària i aconseguir un resultat estètic adequat.
S’han tractat un total de 267 pacients, amb edats compreses entre 28 i 87 i una mitjana de 59 anys (Quadre 2).
a Deestos 267 pacients, 150 fuerontratamientos únics i 117 van ser boost (Cuadro3)
a Per a tractaments únics, lasedades estan entre 44 i 87 anys, amb una mitjana de 61 anys (Quadre 4).
Paratratamientos boost aquestes edadesoscilan entre 30 i 85 anys, amb una mitjana de 56 (Quadre 5).
la mitjana d’edat de el grup boost és 5 anys menor perquè vam incloure a pacients més joves el tractament Intrabeam serà complementat amb RTE, amb el benefici de reduir en una o dues setmanes el tractament de RTE, la qual cosa és un benefici sobretot en pacients amb domicili llunyà als centres de radioteràpia.
En el Quadre 4, vam incloure 6 pacients (4%) de l’grup Intrabeam amb tractament únic menors de 45 anys. Això es deu al fet que les característiques de l’tumor com ara tipus histològic, mida tumoral, grau histològic i nuclear i estat de l’aixella, el col·locaven en un grup de molt baix risc i, en mutu acord amb la pacient es va decidir incloure-la en aquest grup .
rESULTATS
amb un seguimientomáximo de 33 mesos i un seguiment mitjà de 12 mesos, encara no tenim unadata estadística amb resultats significatius pel que fa a sobrevidalibre de malaltia i supervivència global. Desdeel inici de la nostra experiència al setembre 2013, no s’han presentadorecidivas locals ni malaltia a distància en cap dels 267 pacientestratados tant com a tractament únic o Boos t.Todos els pacients han complert amb el seu seguiment. Els controls han estat trimestrals en el primer any ysemestrales en el segon, realitzant mamografies i ecos mamaris anuals.Loscambios imaginológicos de el tractament amb Intrabeam presenten menys edema de pell o aumentodensidad mamària, que caracteritzen els tractaments amb RTE (Figura 9, 10)
a Els efectes secundaris més rellevants són un 13% de col·leccions seroses i 15% de fibrosi, que en el seu majoria és lleu i disminueix amb el temps (Quadre 6) No hi va haver necrosi a les vores o dehiscència de la ferida, com està descrit en la literatura (9).
Només una pacient tractada com boost amb un tumor de 1,2 cm, amb una micrometàstasi al gangli sentinella va tenir una complicació major, presentant als 3 mesos un quadre inflamatori, mastitis i abscés al llit operatori . Ameritó re-intervenció amb la troballa d’una necrosi severa. No va ser inclosa en el protocol perquè el complement de RTE el va rebre en una altra unitat de radioteràpia diferent a la nostra.
a En la nostra experiència, laspacientes tractades amb protocol de IORTúnico que posseeixen implants mamaris no van patir complicacions. Els resultadosestéticos van ser excel·lents (Figura 11, 12,13).
a 
a 
a Segons una encuestarealizada a un grup dels nostres pacients tractats amb RTE o Intrabeam , conrespecto a satisfacció i qualitat de vida, es va poder concloure que factors talescomo tatuatge, disconfort, dolor a la mama oa la ferida operatòria, quemadurade la pell, dolor al braç o dificultat en el retorn a la rutina diària otrabajo van ser gairebé inexistents en les pacients tractades amb Intrabeam (10).
a 
a DISCUSSIÓ
els canvis en el tractament de càncer de mama són immensos, particularment en els últims 15 anys, demostrant que les teràpies actuals més conservadores han estat equivalents a teràpies prèvies més radicals pel que fa a supervivència global i lliure de malaltia, amb el consegüent assoliment d’una major qualitat de vida i menor freqüència d’efectes secundaris (11,12,13,14).
La RTE a tota la mama comprèn de 45-50 Gy en fraccions diàries per 4-5 setmanes, amb l’aplicació addicional d’un reforç o Boos t extern de 10-16 Gy a l’llit tumoral, el que afegeix una o dues setmanes més a el tractament; això porta a un excel·lent control local de l’tumor i una recurrència local d’al voltant de el 6%, amb un seguiment mitjà de 10 anys. No obstant això, en vista de la baixa freqüència de recurrències, el concepte d’irradiació parcial accelerada de la mama ha guanyat interès pel que fa a diversos mètodes (15). Aquest fet ha dirigit nous enfocaments en la radioteràpia, ajustant-se a la porció de la mama considerada d’alt risc per desenvolupar recurrència local.
IORT és un mètode que ofereix l’avantatge de delimitar el llit tumoral amb control visual durant la cirurgia, amb una excel·lent homogeneïtat de dosi i un alt control de protecció de teixits i òrgans adjacents (16,17), disminuint, per exemple, significativament la irradiació a el cor i pulmó, i per tant el risc de complicacions tardanes.
El tractament és aplicat abans que les cèl·lules tumorals tinguin temps de proliferar; a el moment de la cirurgia les cèl·lules tenen una major vascularitat i metabolisme aeròbic, el que les fa més ràdio-sensibles que després de diverses setmanes post cirurgia, on ocorren alteracions vasculars i fibrosi que disminueixen l’oxigenació en l’àrea a tractar (16).
Estudis histopatològics en dones seleccionades per a cirurgia conservadora de mama han demostrat que és improbable que l’extensió microscòpica de cèl·lules malignes abast més d’1 cm (16), de manera que la recurrència local molt probablement es genera de cèl·lules que envolten el tumor primari i no de focus tumorals addicionals; això suggereix que el blanc primari que requereix tractament adjuvant amb radioteràpia, després de la tumorectomia (amb marges negatius), està probablement limitada a una àrea de 2 cm al voltant de les vores de la llera de resecció quirúrgica (16,17). Tenint en compte això, per evitar riscos de recurrència, s’indica una dosi a 2 mm de profunditat de l’llit tumoral, que lliura entre 7 i 8 Gy a un 1 cm de distància de el focus, i als el sumar els marges ressecats per la tumorectomia, amplia l’àrea de tractament i inclou el volum desitjat. En pacients seleccionats, aquest mètode redueix el volum mamari tractat i la durada de l’tractament sense disminució en la supervivència.
A l’analitzar l’evidència existent amb IORT com a tractament únic o en combinació amb RTE, la majoria dels treballs inclouen una població petita, heterogènia. No tenen aleatorització adequada i de suficient seguiment.
La radioteràpia intraoperatòria amb electrons (ELIOT) va ser iniciada a l’Institut Europeu d’Oncologia a 1999. Veronesi i cols., El 2010 (18) van avaluar 1.822 pacients tractats amb radioteràpia d’electrons vs, RTE, després de cirurgia conservadora. El risc a recidiva va ser 4,4% vs, 0,4% respectivament i una mortalitat similar (96,8% vs, 96,9%), però amb menys efectes secundaris en el grup IORT. Van concloure que havia d’haver una millor selecció de pacients. Intra i cols. (19) fent servir la mateixa tècnica ELIOT a 355 pacients, alguns amb contraindicacions per RTE (Malaltia d’Hodgkin prèviament irradiada, cardiopaties, etc.), van evidenciar una recidiva de l’0,8% (19).
altres publicacions que avaluen la radioteràpia accelerada usant braquiteràpia i radioteràpia per estadis primerencs de càncer de mama han confirmat l’eficiència d’aquest tipus de tractament (20,21,22)
Vaidya i cols., en la seva publicació en el 2010 (9), van demostrar l’absència de diferència significativa, en termes de recurrència local a 4 anys, a 2 232 pacients aleatoris a rebre RTE vs., IORT 50 kV (Intrabeam). El risc va ser de 0,95% per a la RTE i de 1,2% per al Intrabeam, amb una P = 0,41. No hi va haver diferències en supervivència entre els dos grups però si una menor taxa de morts no relacionades a el càncer mamari (P = 0,0086). La freqüència de complicacions i toxicitat va ser similar en ambdós grups, però la radiotoxicitat grau 3 va ser major en la RTE. Aquest treball conclou que en pacients seleccionats, la dosi única de radioteràpia intraoperatòria aplicada durant la cirurgia ha de ser considerada com una alternativa a la RTE convencional.
Amb la data d’aquest treball, el 2013 Vaidya i cols., Van presentar un pòster a Saint Gallen concloent que l’omissió de la RTE a la mama, després de realitzar la biòpsia de l’gangli sentinella en pacients amb bon pronòstic no augmenta la recidiva axil·lar.
Al Targit-B, Vaidya i cols., Van demostrar que l’aplicació de l’Intrabeam com boost, juntament amb RTE després de la cirurgia conservadora, era tan efectiu com el boost administrat de manera convencional amb la RTE, amb probables menys efectes col·laterals (23).
el 2014 Vaidya i cols., van publicar el seu seguiment a 5 anys i una primera anàlisi de supervivència global. A l’comparar el grup total el risc de recidiva a 5 anys amb Targit va ser de 3,3% vs, 1,3% amb RTE, no demostrant inferioritat en el Targit. El Targit pre-patologia va tenir resultats similars a la RTE (3,3% vs, 1,1%) sense diferència significativa, la qual si es va evidenciar en el grup post-patologia (5,4% vs. 1,7% ). Pel que fa a la supervivència global per càncer de mama no hi va haver diferència significativa (2,6% vs, 1,9%) P = 0,56, però les morts no relacionades a càncer de mama si van ser significativament menors al Targit ( 1,4% vs 3,5%) P = 0,0086. A l’igual que en el 2010, tornen a concloure que el Intrabeam al costat de la cirurgia conservadora és una opció a la RTE en pacients seleccionats.
En l’anàlisi crítica que va publicar Silverstein (25) sobre el ELIOT i el Targit-A, considera que amb 5,8 anys de seguiment mig, hi ha un subgrup de pacients en què la radioteràpia intraoperatòria amb electrons (IOERT) és acceptable. Amb 29 mesos de seguiment mig amb Intrabeam, els resultats de la IORT són prometedors, però es requereix major seguiment a llarg termini. Els pacients de el grup pre-patologia semblessin ser els millors candidats per a la IORT, però es necessita que la data aquest més madura i mantenir estrictes protocol d’inclusió i seguiment.
La utilització de la IORT en els nostres pacients, ha representat un important avanç en l’assoliment de l’estat de l’art en la nostra pràctica mastológica diària. La possibilitat de tractar durant l’acte quirúrgic el càncer de mama de manera locoregional, és el major premi que té una pacient amb diagnòstic d’hora de la seva malaltia. De la mateixa manera és una demostració de la feina en equip cirurgià-radioterapeuta-físic mèdic.
El protocol de treball seguint els criteris de selecció dels pacients per al Targit-A pre-patologia ha permès incloure pacients de baix risc per recidiva, que es beneficien millor de l’tractament únic i ens permet seleccionar de manera adequada a aquells per tractament tipus Boos t, aplicant el tractament complet en minuts als primers i disminuint en aproximadament 2 setmanes el tractament radiant als segons, amb el consegüent estalvi de temps i diners i fins i tot el benefici psicològic d’eliminar de 4 a 6 setmanes d’assistència diària a la radioteràpia, sobretot al nostre país, amb escassos equips en funcionament.
De les 267 pacients, el 56% 150 van classificar per a tractament únic, el que representa un major percentatge de pacients amb diagnòstic d’hora, entre altres característiques, que els fan entrar en aquest grup de tractament.La mitjana d’edat per a tots dos grups, de 56 i 61 anys, demostra que hi ha al nostre país molts casos de càncer de mama en dones relativament joves. El 23% de les pacients en tractament tipus boost són menors de 45 anys i 11 pacients menors de 40, el que confirma aquest fet, sense tenir en compte que un grup important d’elles no classifica per a radioteràpia intraoperatòria per presentar-se amb estadis més grans de la malaltia. D’altra banda, el 30% de les dones de la mostra total (267) són majors de 66 anys (82), l’aplicació de radioteràpia com a tractament únic o la disminució en els dies de tractament, representa una millora en la seva qualitat de vida , al no haver de mobilitzar-se diàriament a la unitat de radioteràpia. Si tenim en compte només els casos de tractament únic, el 31% d’aquestes 150 pacients (47) no va haver d’assistir a unitats de radioteràpia, descongestionant les mateixes i permetent a més, donar tractament a altres pacients amb altres patologies, gran benefici per a un país amb escassos dispositius i centres de radioteràpia.
La rapidesa en l’administració de el tractament, la poca adequació que mereix l’àrea operatòria per aplicar les radiacions, amb el conseqüent estalvi econòmic i l’escassa o nul·la exposició de personal a les radiacions fan a aquest mètode molt atractiu .
Tenim molt poques complicacions, amb una freqüència una mica més gran de col·leccions seroses i fibrosi parcial localitzada (13% i 15% respectivament) que les vistes en el tractament estàndard de RTE, però molt menor edema mamari i dermatitis actínica. A l’any de seguiment pràcticament no hi ha senyals de l’tractament radiant aplicat.
No hem tingut recidives, però és cert que tenim molt curt temps de seguiment. També hem estat estrictes en la selecció de pacients per a tractament únic i tota pacient que surt de l’protocol es complementa amb RTE. Les pacients tractats d’aquesta manera, Intrabeam com boost + RTE han evolucionat molt bé en el seguiment de l’Targit-A. Els casos amb gangli sentinella positiu reben complement de RTE, fins i tot amb micrometàstasis.
Hem pogut utilitzar la IORT en pacients amb morbiditats importants o contraindicacions per RTE, com problemes cardíacs o pulmonars. Fins i tot tractament previ de limfoma en un cas. Això fa que aquest mètode de tractament sigui un recurs més en les possibilitats terapèutiques amb què comptem. La seva versatilitat també es demostra amb la cirurgia oncoplàstica, on moltes vegades la rotació de penjalls fa que el llit tumoral no quedi on inicialment es va realitzar la resecció. A l’aplicar el Intrabeam, ens assegurem d’irradiar exactament el llit tumoral, ja sigui com a tractament únic o com boost, encara que posteriorment el rotemos durant aquest tipus de cirurgia.
En pacients portadores de pròtesis mamàries, els resultats estètics són adequats, amb molt pocs efectes secundaris comparats amb la RTE.
El seguiment amb imatges és igual a el dels tractaments convencionals.
La radioteràpia intraoperatòria amb dispositiu Intrabeam és un procediment segur i pràctic. Permet en un sol temps el tractament de el càncer de mama, amb el consegüent estalvi de temps, diners, menor afectació emocional de la pacient i amb una efectivitat similar a la RTE convencional, en pacients seleccionats.
Manca major seguiment per assegurar la seguretat d’aquest mètode.