Resum
El privilegi immune és un concepte que ha assolit la majoria d’edat. On anteriorment es considerava un fenomen passiu restringit a certs teixits especialitzats, ara es considera que comprèn diversos mecanismes, tant actius com passius, compartits en molts aspectes amb nocions emergents dels mecanismes de tolerància perifèrica. Els graus relatius de privilegi immune varien de teixit a teixit depenent de el nombre i la força de cada un dels mecanismes continguts en aquest teixit. El privilegi immune es pot generar en llocs no privilegiats, com la pell i els al·loempelts, i és una propietat de l’propi teixit. Per tant, proposem que, a més dels mecanismes canònics de tolerància perifèrica i central, hi ha una tercera via per la qual l’organisme promou la no reactivitat el autoantígeno centrada en les propietats específiques de cada teixit i que varia en conseqüència (graus relatius de privilegi immune). Aquest tercer mecanisme d’inducció de tolerància immunològica, com és un fenomen tissular local, podria tenir una importància terapèutica particular, per exemple, a l’dissenyar estratègies per a la inducció d’immunitat als tumors a l’alterar el privilegi immune o a l’prevenir el rebuig de l’empelt a l’ promoure el privilegi immune.
Introducció
La noció de privilegi immune va sorgir dels estudis d’un fenomen que havia estat reconegut durant més de 130 anys (si es va a acceptar l’anàlisi històrica de Neiderkorn 1), és a dir, que els al·loempelts, que van ser ràpidament rebutjats de teixits com la pell, es van acceptar quan es van col·locar en certs altres llocs, particularment el cervell i la cambra anterior de l’ull. El privilegi (que per definició vol dir alguna forma d’avantatge) es va interpretar com conferit a aquests empelts en el sentit que no van evocar una reacció de rebuig immunològic i l’organisme els “va permetre” sobreviure. A mesura que es van dur a terme més investigacions, es va fer evident que molts altres llocs van demostrar “privilegi” i es va desenvolupar la idea que hi havia “llocs privilegiats” i “teixits privilegiats”. 2 A més, un fenomen addicional es va fer evident a través de l’experimentació en models animals, és a dir, que el privilegi o al menys una forma modificada de resposta immunològica (desviació immune) era transferible a altres llocs d’una manera específica d’antigen després de la inoculació d’antigen en un privilegiat lloc, com l’ull i el cervell. 3, 4 Quan l’ull era el lloc de la inoculació, aquest fenomen es denominava desviació immunitària associada a la cambra anterior (ACAID). Maig 5
Més recentment, el concepte de privilegi immune s’ha estès a moltes altres formes de respostes immunitàries modificades, en particular a la resposta immune “danyada” als tumors ia l’acceptació d’empelts en llocs no privilegiats , com la pell i el cor. a través de procediments de tolerización immunològica. 6, 7
No obstant això, des del moment de la primera descripció, es va reconèixer ràpidament que la forma més universal de privilegi immune ocorre en la interfície fetomaternal. Els mecanismes que sustenten aquesta forma de privilegi immune han estat àmpliament revisats. 8, 9, 10 i 11
La semàntica de l’privilegi
Val la pena considerar breument què s’entén per privilegi. Segons l’Oxford English Dictionary, el privilegi pot descriure com un avantatge, dret o benefici que no està disponible per a tots; Una forma d’exempció. Fins i tot Shakespeare va usar la paraula en el context d’un “santuari”, un terme que Mellor i Munn s’apliquen a les cèl·lules T reguladores com “santuaris unicel·lulars” .12 L’avantatge evident de l’privilegi immune a l’organisme és que el dany col·lateral generat durant una resposta immune “normal” s’atenua tant que els teixits no renovables (per exemple, retina, cervell) estan protegits; però, el corol·lari és que l’objectiu de l’atac (p. ex., l’antigen estrany, veure Figura 1, antigen de toxoplasma) no s’elimina i es converteix en un cavall de Troia, esperant el moment en què es perd el privilegi i es produeix un dany tissular aclaparador. Caspi 13 ha ressaltat recentment aquest enigma a l’suggerir que el privilegi immunològic de molts teixits es manté a un cost o risc per a l’òrgan quan es trenquen els teixits; per tant, els autoantígens en els òrgans “privilegiats”, a diferència dels antígens propis en els òrgans “no privilegiats”, que normalment indueixen una resposta tolerizante, en realitat són vistos com a antígens no propis o estranys ja que no han estat ” vists “pel desenvolupament sistema immune (ignorància immunològica).En realitat, aquesta podria ser una forma de tolerància menys que perfecta i, en molts sentits, és una altra forma de descriure el segrest, com ho va proposar originalment Medawar. 14
Quist de toxoplasma que resideix a la retina humana no inflamada.
Imatge a mida completa
- Descarregar diapositiva de PowerPoint
Barreres de teixit sanguini i privilegi immune
la noció de segrest d’antigen com a teló de fons per al privilegi immune es va desenvolupar com a resultat dels estudis històrics, anatòmics i fisiològics que van revelar la barrera a el pas de molècules, particularment colorants, que van ocórrer en teixits com el cervell i la retina (per a revisió, veure ref.15). Hi ha pocs dubtes que en els teixits normals de el sistema nerviós central (SNC), hi ha una barrera substancial per al pas de molècules, que pot definir amb precisió en termes de mida molecular. 16 No obstant això, un examen més detallat revela que la integritat d’aquesta barrera en el SNC és variable depenent de el tipus de got (artèria, capil·lar o vena) i la seva composició pericelular. Es va assumir que aquesta barrera també estaria present en partícules grans com les cèl·lules, però clarament això no podria ser així, ja que els estudis de rastreig de cèl·lules han revelat que hi ha una renovació constant de les cèl·lules derivades de la medul·la òssia “residents” en el cervell. 17 i retina; 18 a més, les cèl·lules T circulants i les cèl·lules mieloides en combinació poden penetrar en els teixits de l’SNC abans de l’inici de la malaltia inflamatòria autoimmune. 19, 20 i 21 No obstant això, això no és simplement una porta oberta a el pas dels leucòcits: activats, però no ingenus ( “en repòs”), les cèl·lules T poden penetrar en la barrera hematoencefàlica i no ho fan immediatament quan ingressen a la circulació però només després d’un període de diverses hores, durant el qual la vasculatura regula les molècules d’adhesió i altres receptors. 21, 22 Per contra, només els emigrants mieloides recents de la medul·la òssia poden travessar la barrera retiniana de la sang, mentre que els macròfags “activats” no 23 (Figura 2). Per tant, tot i que la barrera hematoencefàlica sembla estar estrictament controlada pel moviment passiu de les molècules cap als teixits, el pas de les cèl·lules sembla ser més selectiu i implicar processos migratoris transendoteliales actius.
Migració transendotelial de monòcits en retina inflamada. Les cèl·lules BM fresques (a) o els macròfags BM in vitro cultivats (b) es van transferir adoptivamente a ratolins UEA del dia 18. Els ratolins van ser sacrificats 48 h més tard i es van preparar muntures completes de la retina per microscòpia confocal. Només els monòcits frescos van poder creuar la barrera endotelial i entrar a el teixit. BM, medul·la òssia; UEA, uveoretinitis autoimmune.
Imatge a mida completa
- Descarregar diapositiva de PowerPoint
Una segona barrera proposta com a explicació de l’privilegi immune de l’SNC va ser l’absència de cèl·lules limfàtiques i presentadores d’antigen (APC) en el teixit diana; però, estudis recents han confirmat la literatura anterior que hi ha un drenatge limfàtic substancial que connecta les meninges i el sistema ventricular, si no el parènquima cerebral, directament a través de la placa cribiforme als ganglis limfàtics cervicals profunds, 24 mentre que el ull conté xarxes riques d’APC 25, 26 i té un sistema limfàtic funcional a través del gangli limfàtic submandibular que connecta totes les parts de l’ull, excepte la retina pròpiament dita. 27, 28 El potencial per desenvolupar ràpidament limfàtics, que abunden en els teixits oculars inflamats, 29 pot ser degut a la presència de cèl·lules precursores en molts teixits oculars. 30
Jerarquia de el “privilegi immune” i resum dels mecanismes invocats
Com es va proposar originalment, el “privilegi” immunològic estava restringit a certs teixits com el cervell i l’ull. A més, Medawar estava intrigat per la supervivència de l’fetus en el qual clarament l’hoste havia de bregar amb antígens paterns no propis. No obstant això, va quedar clar que el privilegi podria estendre a molts teixits, inclosos els testicles, el fetge 31, el fol·licle pilós 32 i la mucosa 33. 34, 35 Fins i tot els teixits inesperats, com l’intestí, 36 tumors, 37 pell i ganglis limfàtics en si mateixos s’han inclòs com llocs immunodeprimits en certes circumstàncies (veure més a baix). Més recentment, les estratègies per promoure l’acceptació dels empelts en llocs que normalment no tenen relació amb el privilegi, com el cor i la pell, s’han descrit en termes de privilegi immunològic induït.6, 7 Com la majoria d’aquests òrgans no tenen barreres impermeables de teixit sanguini, es requereixen altres mecanismes per explicar com funciona el “privilegi” en aquestes circumstàncies. D’alguna manera, la idea que les barreres de el teixit sanguini no expliquen completament el fenomen de l’privilegi immune es remunta als primers treballs de Medawar, qui va demostrar que els empelts de pell al·logènics que no van ser rebutjats després de ser empeltats en la cambra anterior de l’ull eren També s’accepta posteriorment quan es retira de l’ull i es torna a empeltar a la pell. 38 Aquesta protecció contra el rebuig va ser específica d’antigen ja que no es va estendre a empelts de pell de tercers. Per tant, alguna forma de supressió immune específica d’antigen semblava ser induïda activament de tal manera que es generava protecció immunològica sistèmica contra aquest antigen després de la implantació de al·loempelts a l’ull.
Els mecanismes actius que podrien contribuir a l’privilegi immunològic s’estenen en moltes circumstàncies als teixits mateixos. Per tant, els teixits neurològics expressen moltes molècules que regulen la funció de les cèl·lules T, incloent CD200, 39 FasL, 40, 41, 42 i 43 i TRAIL 44, 45 i 46 (per a revisió, veure la referència 44). No obstant això, la lligadura d’algunes d’aquestes molècules pot actuar com una arma de doble tall: per exemple, en certes circumstàncies, les interaccions Fas-FasL poden promoure inflamació i dany tissular 47, 48, mentre que en altres contextos, l’apoptosi de cèl·lules T activades és induït. 41, 49 Aquesta dualitat de funcions ressona bé amb la idea d’una implicació cost-benefici per al privilegi immune. 13 El testicle, que per cert té un extens sistema limfàtic madur, 50 també demostra diverses molècules immunoreguladores associades als teixits, com FasL i TRAIL, 51 i les seves cèl·lules parenquimàtiques residents alliberen una gamma de citocines antiinflamatòries importants en la inducció de la regulació T cèl·lules.
els mecanismes actius de “imitació de privilegis” poden estendre als teixits que normalment no tenen relació amb els privilegis, com les superfícies de teixits exposats, que són les principals rutes d’entrada inicial d’antigen estrany . 52 Per exemple, recentment s’ha demostrat que la mucosa gàstrica demostra “privilegi” durant la infecció per Helicobacter a través de les interaccions Fas-FasL. 52 La superfície ocular, a diferència de l’espai subconjuntival, 53 té propietats similars a altres superfícies mucoses i expressa molts mecanismes immunosupressors actius, inclosa la secreció de mediadors locals de curt abast 35, a més de participar en els mecanismes reguladors descendents de teixit limfoide associats a la mucosa més generals. 54 La mucosa oral s’ha vist de manera similar. 55 El tracte gastrointestinal també s’ha inclòs com un teixit que, en certes circumstàncies, pot expressar privilegis: de fet, en condicions homeostàtiques normals, alguns consideren que els mecanismes que fan que la flora intestinal i els antígens de la dieta no siguin immunogènics són part de el sistema immunitari. privilegi “i se sustenten a través d’una varietat de mecanismes, com la secreció de mediadors immunosupressors, que asseguren la generació d’APC tolerogénicos, macròfags anérgicos inflamatoris i diversos conjunts de cèl·lules T reguladores que promouen la manca de resposta immunològica. 36 Clarament, la distinció entre privilegi immune i tolerància immunològica es torna borrosa quan els fenòmens es discuteixen en aquests termes.
Els teixits, com el fetge, han estat reconeguts durant molt de temps com immunològicament privilegiats i, de fet , són una de les explicacions més utilitzades per al relatiu èxit amb els trasplantaments de fetge. 32 El lloc de privilegi immune al fetge s’ha atribuït a una característica anatòmica poc coneguda, és a dir, l’espai de Disse (per a revisió, veure ref. 56). No obstant això, hi ha molts altres mecanismes actius ben reconeguts. Per exemple, hi ha moltes molècules immunoreguladores de la superfície cel·lular expressades per les cèl·lules hepàtiques, com FasL i TRAIL, així com moltes molècules secretades que inclouen el factor de creixement transformant β (TGFb), la interleucina-10 i altres mediadors. A més, s’ha demostrat que les cèl·lules dendrítiques (DC) derivades de l’fetge són tolerógenas i immunodeficients en comparació amb les DC madures derivades de la medul·la òssia, 57 de manera similar a la proposta d’APC derivades dels ulls (veure més a baix). Un mecanisme alternatiu i tòpic suggerit és a través de l’enzim indoleamina oxidasa, que converteix el triptòfan en intermedis de kinurenina, que al seu torn tenen importants efectes de regulació negativa a l’induir cèl·lules T reguladores específiques d’antigen.Es considera que aquest és un dels mecanismes centrals que sustenten les capacitats de “tolerar DC” (veure més a baix). Abunden altres teories sobre els mecanismes de l’privilegi immunitari centrat en el fetge. Per exemple, Crispi et al. 31 han proposat recentment una hipòtesi interessant basada en l’exposició contínua de les cèl·lules hepàtiques a l’endotoxina derivada de la flora intestinal, que desvia les cèl·lules hepàtiques per produir un conjunt de citocines tolerizadoras de cèl·lules T, molècules de la superfície cel·lular presentadores d’antigen i coestimulació inhibitòria. Per tant, les cèl·lules T reguladores es generen en grans quantitats en lloc de la anergia de les cèl·lules T o la desviació immune com es veu en ACAID. 32
L’alopècia areata és una malaltia autoimmune en la qual l’objectiu de l’atac immune és el fol·licle pilós. Aquesta estructura va ser proposada per Westgate et al. 58 per posseir un privilegi immune en el qual es va fer especial èmfasi en els mecanismes actius que impliquen una expressió limitada de el complex d’histocompatibilitat major (MHC) classe Ia per les cèl·lules epitelials de l’fol·licle pilós i la supressió de l’activitat de les cèl·lules assassines i macròfags naturals. 59, 60 La baixa expressió de MHC classe I sembla estar relacionada amb la secreció d’inmunorreguladores com TGFb i interferó-g, similar en alguns aspectes a la cambra anterior de l’ull. Curiosament, els mecanismes Fas-FasL no van estar involucrats. 61
Sorprenentment, d’alguna manera, els teixits limfoides secundaris, normalment el seient de la inducció de la immunitat, ara es consideren, si no com llocs privilegiats immunes, al menys com la font de cèl·lules implicades en el privilegi immunitari. Són un lloc important de residència de les cèl·lules perifèriques CD4 + CD25 + T reguladores, poden dirigir la tolerància immune a la mucosa basada en Th2, 62 i la melsa sembla ser d’alguna manera fosc el centre d’una resposta immune multicel·lular, que involucra la mort natural. Cèl·lules 1.1T, cèl·lules B, macròfags F4 / 80 i cèl·lules γδ-T, el que dóna com a resultat la generació de cèl·lules supressores T CD8 + que intervenen ACAID. 5, 63, 64, 65, 66, 67, 68 i 69
El lloc per excel·lència que demostra el privilegi immune és la interfície fetus-materna de la placenta. Clarament, hi ha un ampli intercanvi de molècules i cèl·lules entre la mare i el fetus i, per tant, les barreres de el teixit sanguini, a part d’alguns exemples especials de transport selectiu i fins i tot de secreció, no juguen un paper important. En canvi, els mecanismes actius són importants i inclouen l’apoptosi induïda per FasL 70 i TRAIL, 45 cèl·lules NK, molècules específiques com MIF 71 i el MHC de classe I no convencional HLA G (8, 72, 73) i diversos conjunts de T reguladors cèl·lules vinculades en alguns casos a alts nivells de IDO. 74 Curiosament, l’expressió d’HLA G s’ha relacionat amb algunes formes de melanomes humans 75 (vegeu el següent paràgraf).
Encara que aquesta secció de la revisió no pot descriure tots els llocs coneguts de privilegi immune, dues llocs d’importància restants mereixen discussió: tumors sòlids i llocs d’infecció crònica, 12 particularment la pell. Tot i que les molècules relacionades amb el tumor, com l’hormona relacionada amb la corticotropina en els tumors d’ovari, i FasL en general, 76 s’han implicat en la prevenció de la resposta immune antitumoral, 77 ara es reconeix que la supervivència dels tumors depèn en gran part de la supressió de la malaltia autòloga. immunitat antitumoral, per exemple, regulant negativament els antígens MHC de classe I i Fas mentre regula positivament FasL. La reactivitat immune antitumoral també s’expressa en molts casos pels alts nivells de cèl·lules T reguladores que s’infiltren el tumor. 78 Alguns tumors promouen les cèl·lules T reguladores i la desviació immune mitjançant la secreció de molècules com la galectina-1 79 o el TGFb. 80 A més, freqüentment regulen negativament els antígens MHC de classe I i Fas mentre regulen a l’alça FasL. Fins i tot el gangli limfàtic que drena el tumor pot estar involucrat en aquest procés i generar cèl·lules T reguladores d’antigen tumoral específiques. 81 L’expressió de CCR4 per CD4 + CD25 + T regs en certs tumors sembla estar relacionada amb el desenvolupament de l’privilegi immune associat amb el tumor. 82
Finalment, un trencaclosques persistent per als investigadors de malalties inflamatòries és com es desenvolupen i persisteixen les infeccions cròniques. Estudis recents en pell Leishmania han demostrat que, de fet, la infecció crònica es genera per la persistència de l’paràsit. Això s’aconsegueix mitjançant la subvenció de la resposta immune a través de mediadors secretats pel paràsit, que modifiquen la funció d’infiltració de macròfags i DC. Peters i col.83 han demostrat que això és assistit en ratolins infectats amb Leishmania pel gran nombre de cèl·lules reguladores de CD4 + CD25 + T en estat estacionari, presents en forma natural, intervingudes mitjançant la secreció d’interleucina-10. D’alguna manera, això està relacionat amb mètodes ben reconeguts d’evasió immune que són emprats per molts agents infecciosos, particularment virus latents, que indueixen cèl·lules T reguladores en el lloc de la infecció, com ara la inducció de virus de l’herpes simplex de T reguladora CD8 + cèl·lula en el gangli trigemin després d’una infecció inicial de cèl·lules epitelials corneals. 84 Aquesta és una situació ambivalent, ja que la fuita de la latència s’aconsegueix fàcilment, el que resulta en la recrudescència de la queratitis per herpes simple. 84 La naturalesa precària d’aquest procés es destaca per la persistència de virus d’immunodeficiència humana al SNC, en part promogut per l’estat immune privilegiat d’aquest teixit. 85
Es modifica la tolerància immunològica als antígens “privilegiats”?
La noció de autoantígens “privilegiats” que resideixen en certs teixits planteja la difícil qüestió de si la tolerància immunològica a aquests antígens “privilegiats” és tan efectiva o completa com la tolerància als antígens en llocs no privilegiats. La tolerància als autoantígens s’aconsegueix a través de dos mecanismes principals: la tolerància central a l’estafa en què la deleció de les cèl·lules autorreactivas és el mecanisme dominant i la tolerància perifèrica en la qual es regulen les poques cèl·lules autorreactivas que han escapat a la tolerància central. La tolerància perifèrica està intervinguda per una gamma de mecanismes que inclouen l’eliminació (després de l’activació), la anergia i la supressió per les cèl·lules T reguladores. 86
La inducció de la tolerància central està intervinguda per l’expressió tímica i la presentació d’antígens perifèrics per les cèl·lules epitelials tímiques medul·lars, les cèl·lules epitelials corticals i les CD, i està parcialment sota el control d’el gen regulador autoimmune (AIRE). 87, 88 Per a alguns antígens retinians (presumptament privilegiats), els nivells d’expressió d’antigen per les cèl·lules epitelials tímiques medul·lars semblaven correlacionar amb la resistència a la inflamació autoimmune. 89 A més, encara que els ratolins amb deficiència d’AIRE desenvolupen malaltia autoimmune a diversos antígens específics de teixit, pèrdua d’expressió d’un sol antigen retinià, proteïna d’unió a retina interfotorreceptor (IRBP), inflamació autoimmune abrogada a l’ull però no en altres regulats per AIRE teixits més, l’absència de IRBP en l’estafa fa que els ratolins siguin susceptibles a la inflamació de la retina, la qual cosa dóna suport a un paper important per al control de la inflamació ocular en aquest lloc privilegiat immunitari a través de mecanismes de tolerància central. 90
Sembla, per tant, que la tolerància als antígens privilegiats, en el context de la retina a el menys, està sota el control d’una varietat de mecanismes, però és difícil quantificar i correlacionar els nivells de tolerància davant de la susceptibilitat a l’autoimmunitat independentment de si l’antigen resideix en un òrgan privilegiat o en un lloc presumiblement no privilegiat. Per exemple, ¿el nivell d’expressió de cèl·lules epitelials tímiques medul·lars d’un antigen particular en l’estafa determina si la tolerància a aquest antigen és efectiva, i això es correlaciona directament o inversament amb el grau d’ignorància immunològica (segrest) que un antigen ” privilegiat “gaudeix?
Segrest i ignorància immunològica
Recentment hem intentat abordar aquesta qüestió de si existeix una correlació entre la tolerància immunològica sistèmica i els antígens” privilegiats “versus (presumptes)” no privilegiats “. Per això, vam construir dos models transgènics en què s’expressa un neo (pseudo-self) -antigen en les cèl·lules diana. L’antigen estrany de la lisozima de l’ou de gallina (HEL) es va expressar en dos tipus de cèl·lules: (a) el melanòcit, que està àmpliament distribuït en molts teixits i és presumiblement una font d’antigen “no privilegiat”; i (b) la cèl·lula fotoreceptora a la retina, en la qual resideixen molts antígens suposadament “privilegiats” específics de la retina. 91, 92 HEL es va expressar en el melanòcit sota el control de promotor per la proteïna 2 relacionada amb la tirosinasa (Trp2) 93 i en la retina sota el control de promotor per IRBP, 94 i també estava associat a la membrana (és a dir, no secretat) a través del enllaç amb el promotor MHC classe I. En tots dos casos, els ratolins transgènics individuals eren normals, sense mostrar signes de malaltia.No obstant això, quan els ratolins es van creuar amb un ratolí transgènic, en què el 70% de les cèl·lules T CD4 + van expressar un receptor de cèl·lules T per al pèptid immuno dominant 46-61 de la proteïna HEL, ambdues soques de ratolins van desenvolupar una malaltia autoimmune. En el cas dels ratolins HEL-Trp2: TCR doble transgènics, es va desenvolupar una forma espontània d’vitiligo, 93 mentre que en el cas dels HEL-IRBP doble transgènics: ratolins TCR, es va desenvolupar uveoretinitis autoimmune espontània. 94 La investigació de la inducció de la malaltia en cada model, però, va revelar diferents mecanismes subjacents de la malaltia. En els ratolins amb vitiligo, es va requerir la mort de melanòcits intervinguda per cèl·lules T a través d’fasl, però no de perforina, per permetre la malaltia, mentre que en el cas dels ratolins amb uveoretinitis autoimmune, semblava haver-hi un defecte en la tolerància perifèrica a través de la inducció de anergia limitada. També hi va haver un possible defecte en les cèl·lules T reguladores, però es requereixen més estudis per dilucidar això. No obstant això, hi va haver una clara absència de Fas-FasL i mecanisme mediat per perforina en els ratolins amb uveoretinitis autoimmune. 94
Aquests estudis apunten a la possibilitat que el sistema immunitari ignori relativament els antígens “privilegiats” (segrest antiquat), a l’almenys durant el desenvolupament de mecanismes de tolerància perifèrics, tot i que hi ha evidència clara de algun nivell d’inducció de tolerància central a través de l’expressió de l’control antigènic i regulador a través d’Aire en l’estafa, ja que l’encreuament dels ratolins HEL-IRBP: TCR (transgènics dobles) amb els ratolins knockout d’Aire va conduir a una acceleració de la malaltia, el que indica que la tolerància central a través d’Aire era funcional. La possibilitat que el teixit “privilegiat” pugui proporcionar els mecanismes per a la ignorància immunològica i exercir un control local sobre la resposta immune afegeix una altra dimensió a la noció de tolerància (veure més avall).
El privilegi és relatiu i depèn de l’context
el privilegi immune, com es va concebre originalment, ha passat per molts esborranys de les seves hipòtesis mecanicistes. El concepte inicial d’una barrera de teixit sanguini proposat per Medawar 14, 38 es derivava de les seves observacions que els empelts a la cambra anterior de l’ull només s’acceptaven si no es adhirían a l’iris / teixit uveal i desenvolupaven una comunicació vascular. Aquesta noció va caure en desgràcia com “privilegi” i les barreres intactes dels teixits no es van poder demostrar universalment, especialment per a teixits com la placenta. Va ser reemplaçat per la idea que les respostes immunes deteriorades en teixits privilegiats van resultar d’una circulació limfàtica defectuosa i, el que és més important, d’una absència d’APC capaços d’induir localment la resposta immune. El teixit model per això era per excel·lència la còrnia, però fins i tot aquest teixit contenia molts leucòcits de passatger i fins i tot DC precursores, 95 mentre que el cervell i l’ull contenien grans xarxes d’APC, si no en els teixits parenquimatosos., Al menys en els revestiments i teixits adjacents. 25, 96 i 97 En aquest context, la identificació recent d’una població de cèl·lules 33D1 positives per MHC classe II a la perifèria de la retina i la còrnia ha revelat una ruta potencial per a l’activació de cèl·lules T en aquests llocs privilegiats (Figura 3 ). 98 33D1 + DC són un subconjunt de DC d’alta expressió MHC classe II que es troben en regions especialitzades en la melsa i es creu que són importants per promoure la immunitat adaptativa activa. 99 No obstant això, la seva posició en les regions marginals de l’ull suggereix que també podrien tenir un paper en la tolerància immune mediada per DC. 100 En altres teixits privilegiats com el testicle, va ser més fàcil descartar la teoria de la deficiència de gots limfàtics com una explicació general de l’privilegi.
Cèl·lules 33D1 + MHC-II + en ull de ratolí normal. (A) Cèl·lules 33D1 + MHC-II + en teixit corneal perifèric. Ce, còrnia central; Li, limbe. (B) Cèl·lules 33D1 + MHC-II + en teixit retinià perifèric. CB, cos ciliar; Re, retina.
Imatge a mida completa
- Descarregar diapositiva de PowerPoint
En aquest context, el paper dels DC en la mediació de la tolerància s’ha convertit en un dogma establert. El paradigma actual, de fet, suggereix que el paper principal dels DC de reconeixement de teixits derivats de la medul·la òssia és promoure la tolerància perifèrica i prevenir la reactivitat als autoantígens.En aquest escenari, les DC ‘tolerants’ capturen el autoantígeno alliberat dels teixits durant el recanvi cel·lular normal (apoptosi de manteniment) i migren a l’gangli limfàtic de drenatge on presenten l’antigen a les cèl·lules T. La presentació estocàstica a una cèl·lula T autorreactiva no condueix a l’activació patogènica de les cèl·lules T perquè la presentació es produeix en absència de coestimulación, de manera que les CD haurien hagut d’estar exposades a desencadenants immunes innats, com lligands de receptors tipus Toll o altres estímuls. . S’han proposat diversos altres mecanismes per a la mediació DC de la tolerància perifèrica, inclosa la inducció de cèl·lules T reguladores. Això pot ocórrer a través de l’alliberament de citocines supressores com la interleucina-10 i TGFb, o mitjançant l’expressió de lligands immunosupressors com FasL i PDL1 o -2. Un mecanisme ben definit mitjançant el qual les DC indueixen cèl·lules T perifèriques reguladores és a través de la indoleamina oxidasa, que com es va indicar anteriorment és important en el catabolisme de l’triptòfan. Els productes de Kynenurina tenen la capacitat de promoure cèl·lules T reguladores directament, i les DC que expressen indoleamina oxidasa, particularment les DC plasmacitoides, s’han identificat en teixits immunodeprimits com la còrnia. Altres possibles sistemes enzimàtics relacionats amb DC que promouen la supressió immune són les rutes de arginasa i òxid nítric sintasa induïble. La arginasa condueix a la producció d’òxid nítric i peroxinitrito, mentre que l’alliberament d’òxid nítric en certs contextos té un efecte immunosupressor directe a el menys in vitro. 101, 102
Com les barreres vasculars / tissulars no van complir amb els criteris per definir el privilegi i la manca de cèl·lules capaces de presentar antígens localment en el teixit també no van aconseguir la marca com a explicació, l’atenció es va dirigir als mecanismes reguladors actius. Durant molts anys, el privilegi immune ocular s’ha associat amb el fenomen de ACAID (veure a dalt), i també s’ha demostrat la desviació immune associada amb el cervell. 4 ACAID per aloantígenos ha estat més difícil de demostrar, però hi ha evidència que en ratolins en els quals no es rebutgen els al·loempelts corneals, la resposta immune sistèmica a antígens menors específics es redueix en les proves d’hipersensibilitat retardada. 103 ACAID està mediat per cèl·lules T reguladores (predominantment cèl·lules T CD8 +, entre d’altres cèl·lules, incloses les cèl·lules γδ-T, 68 cèl·lules CD4T i cèl·lules B, generades principalment a la melsa) 104 i sens dubte demostra el desenvolupament de la modulació específica d’antigen de la resposta immune. De fet, s’ha demostrat que la inoculació d’antigen a la cambra anterior de l’ull redueix la gravetat de la inflamació pulmonar en un model experimental d’asma. 105 teleològicament, s’ha proposat que la desviació immunitària associada a la retina associada a la retina i la ACAID i presumptiva (però no demostrada formalment) funcionen com frens immunològics mitjançant la moderació de la resposta immune sistèmica a antígens de teixits rars, que, al el no haver estat vistos prèviament pel sistema immunitari en desenvolupament i, per tant evitat que indueixi tolerància regular, podria a través d’una lesió o infecció exposar-se a el sistema immunitari de l’adult i provocar una resposta típica d’antigen estrany. De fet, aquest és un dels conceptes proposats per explicar la poca freqüència de l’afecció ocular, l’oftàlmia simpàtica, un trastorn en el qual l’ull no lesionat desenvolupa inflamació espontània després d’una lesió penetrant en el primer ull. 106
No obstant això, hi ha un problema pel que fa a si ACAID equival a privilegi immune. ACAID està mediat per cèl·lules T reguladores com es va indicar anteriorment. Per a la inducció de la resposta immune adaptativa (cèl·lules efectores T) i l’expansió de les cèl·lules T reguladores és fonamental la presentació de l’antigen i l’especificitat de les respostes: l’evidència directa d’aquesta última en el context de l’privilegi ha estat difícil de demostrar . 94 Privilege, com es proposa en la seva forma original, podria estar millor restringit el concepte de protecció de el teixit pel teixit de el dany col·lateral d’una resposta immune en tota regla. Durant molts anys, s’ha enumerat una llista en expansió de factors associats amb l’expressió local de l’privilegi immune (veure Taula 1) i inclou factors solubles com neuropèptids i TGFb, així com factors associats a cèl·lules com CD200 neuronal, HLA G i Qatar 1.
Taula de mida completa
- Descarregar diapositiva de PowerPoint
Es poden convertir els llocs no privilegiats en llocs privilegiats?
Els sorprenents troballes de l’privilegi immune induïble en la pell, com a part d’una infecció crònica, indiquen que fins i tot els teixits més inmunorreactivos poden fer-se relativament inmunosilentes. Ara es pot atribuir un grau relatiu de privilegi immune a molts teixits, i especialment als nous antígens tissulars (antígens tumorals i antígens fetals), el que alimenta un interès considerable en els intents d’induir privilegis immunes amb finalitats terapèutiques: això s’aplica tant a la inducció de privilegis immunes en els teixits com ara al·loempelts per evitar el seu rebuig i per trencar el privilegi, per exemple, en tumors per promoure el seu rebuig. Cobbold i Waldmann 6, 7 i 107 han estat pioners de l’concepte de tolerància infecciosa en què la tolerància induïda en un individu empeltat per l’esgotament de les cèl·lules CD4T i altres manipulacions immunològiques poden transferir-se a un altre a través de la transferència de cèl·lules T, és a dir, el segon individu acceptarà un empelt de el donant original sense manipulació addicional. A més, el segon receptor també acceptarà un empelt a temps d’un tercer individu no relacionat, el que indica que la tolerància es pot estendre a antígens no relacionats d’una manera “infecciosa”. 6 Els estudis més recents d’aquest fenomen han indicat que, de fet, els empelts estan colonitzats per cèl·lules T reguladores, que com a cèl·lules efectores se sap que no són específiques d’antigen (és a dir, tot i que induïdes en resposta a un antigen específic, tenen una funció immunoreguladora d’ampli espectre contra moltes especificitats de cèl·lules T). 108 L’efecte immunosupressor, per tant, sembla residir en l’empelt i es perd quan l’empelt s’esgota de les cèl·lules T reguladores. El parènquima de l’empelt allibera mediadors immunosupressors com TGFb, 107 que promouen l’expansió de les cèl·lules T reguladores localment en l’empelt i inhibeixen la funció de les cèl·lules T aloreactivas.
Tolerància vs. Privilegi
Els conceptes de tolerància i privilegi immune han madurat al llarg de camins similars però paral·lels durant més de mig segle. The Notion of tolerance arose pari passu with adaptive immunity from the evidence that not all antigens indueix an immune response, that antigens varied in their immunogenicity, and that in any case there was the problem of self / non-self discrimination. 109 Despite newer variations on the theme that have incorporated responses of a non-adaptive nature (the danger hypothesis 110 and the discovery of less-exquisitely selective innate immune receptors responding to foreign antigens 111), the idees of tolerance and immunity to antigens form the basis of immunological dogma. Meanwhile, immune privilege has been viewed until recently es an interesting Curiosity related to specific tissues or sites in the organism, which were exceptions or refinements proving the rules of the larger concepts of tolerance and immunity. It was only as evidence emerged that immune privilege was not a purely passive process, that the phenomenon of ACAID involved generation of T-regulatory cells, and that the tissues generally could moderate immune responses merely by their characteristic properties that immune privilege came into the mainstream of immunological thought 11 more. 112
The question really redueixes to this: is immune privilege a distinct phenomenon or is it simply another form of tolerance? Tolerance has been defined in terms of non-reactivity to self-antigens, underpinned by such notions as the danger hypothesis 113 and linking of adaptive immunity to innate immunity, 111 and is generally seen as a mechanism of Tightly Regulating immune responses to foreign antigens, thus preventing massive self-antigen-induced destructive disease. In contrast, immune privilege is viewed as a tissue-specific mechanism designed to prevent excessive damage to vital organs while allowing some level of immune response to proceed. Simpson 112 has suggested that there is in fact a large element of overlap between privilege and tolerance, particularly in the induction of regulatory T cells, whereas Caspi 13 has suggested that in fact immune privilege based on immunological ignorance (see above) is a Risky strategy for the organism, així organ-specific peripheral tolerance mechanisms are imperfectly developed and leave the tissue exposed to damage from antigen-specific T cells that have escaped central deletion.
Mellor i Munn 12 s’adhereixen al concepte de privilegi immune com a fenomen diferent sobre la base que la tolerància, tant perifèrica com central, és un processos sistèmics mediats per circulació o almenys tràfic de cèl·lules implicades en la vigilància immune, Mentre que el privilegi és un fenomen local, que actua localment per evitar danys a les cèl·lules efectives i que impliquen la conversió de les cèl·lules TH0 a les cèl·lules reguladores in situ resident a través de secreció de mediadors produïts en teixits com TGFB. És possible que aquests factors siguin realment produïts per DCS Resident de teixits (vegeu més amunt) o per cèl·lules parenquimals.
Suggereixen que els teixits com el revestiment mucós de l’intestí mostren fortes evidències de privilegis o Les propietats immunosupressores centrades en els teixits, ja que l’intestí ha de manejar una gran càrrega microorganisme, mentre que els teixits com l’ull i el cervell són contrastos més susceptibles als efectes perjudicials de la inflamació (si es produeix en el teixit) mentre poques vegades es troben microorganismes. Això fa ressò de la gran relació cost-benefici del privilegi immunitari en aquests llocs clàssics tal com és proposats per Caspi. 13 Aquesta idea s’ajusta amb els efectes de la inflamació en els compartiments intraoculars i també amb proves recents d’Allogafts, on el privilegi immunitari està restringit al lloc local de l’empelt i no és detectable en altres llocs. No obstant això, hi ha el problema de la desviació immune Simune ACAID o antigen: teòricament, seria possible induir la no-capacitat de resposta immuno-lògica o, a una desviació mínima i immunològica per “toleritzar” l’organisme a través de la inocuada intraocular de antigen i, posteriorment, desafiant l’organisme al mateix antigen. Experimentalment, això s’ha demostrat en un model de malaltia pulmonar al·lèrgica. 104 A la cara d’ella, els meca-nics d’això són poc diferents dels protocols de tolerància mucosa. Intents similars a induir La tolerància s’ha realitzat a través d’altres rutes privilegiades immunes, com ara els testicles 50, 114 i 115 i la conjuntiva de l’ull. 54
és privilegi immune un concepte útil?
Com allà Es supera tant en els mecanismes de tolerància immunològica, sobretot, mecanismes de tolerància perifèrica i privilegi immune, la pregunta que cal fer és si el concepte de privilegi immunitari afegeix res a la nostra comprensió de la IM comunitat. De fet, el privilegi immune, a diferència de la desviació immune induïda per teixits, descriu una propietat del teixit i té valor, ja que afegeix una tercera extremitat als nostres conceptes ja ben desenvolupats de mecanismes de tolerància. Per tant, hi ha dos mecanismes principals mediats per cèl·lules de tolerància sistèmica que impliquen mecanismes centrals i mecanismes perifèrics, en els quals les cèl·lules de trànsit enquesta els teixits d’antigen estranger mentre suprimeixen o suprimeixen les cèl·lules amb el potencial de respondre a l’auto-antigen. Aquests mecanismes estan sota control genètic, la complexitat de la qual es revela cada vegada més. 116, 117 i 118 El tercer braç de la “regulació immune local” basada en teixits és una altra manera de descriure el privilegi immunitari i, com s’ha mostrat durant molts anys, té una jerarquia que probablement es correlaciona amb la força o el nombre de regulació basada en teixits Mecanismes expressats per cada teixit: per tant, la retina i el parènquima cerebral tenen moltes de les característiques que inclouen barreres de teixit sanguini pronunciat, absència relativa de limfàtics, un nombre mínim d’APC capaços de presentar antigen in situ, i una àmplia gamma de làmpades i cel·les. Inhibidors lligats del sistema immunitari, que en circumstàncies normals tenen la capacitat de promoure la inducció de les cèl·lules reguladores. També és possible que algunes d’aquestes cèl·lules T reguladores siguin “resident” en teixits no desinfectats normals, com la pell i contribueixen a el microentorn immunosupressor global. 119 Les propietats i característiques de cada teixit poden tenir una influència molt més gran sobre la resposta immune que considerem anteriorment, i el propi teixit ha estat retratat com a regulador de la resposta a “perill”. 120 Aquesta és una nova terminologia per a la moda antiga Privilegi immune.
Finalmente, TAMBIÉN ES ITMANTICEE CONSIDERAR CUÁNDO I DONDE SEASTECE EL PRIVILEGIO INMUNE DURANTE EL DESARROLLO I SI ESTO TIENE RELACIÓ CON SI LOS ANTÍGENOS QUE SE EXPRESAN TEMPRANO EN EL DESARROLLO TENEN MÁS PROBABILITATS DE INDUCT , en comparación amb els antígenos que se Expresan más Tarde en la ontogenia, para-se cuales La ignonancia s ser la Única Ruta para Prevenir La Autorreactidad. Por Ejemplo, Algunos Antígenos Retinianos, Por Ejemplo, Antígenos Neuronales, aparecen en el ojo en desarrollo POCO DESPUÉS DE LA FORMACIÓ DE LA VESÍCULA ÓPTICA, MENTRAS QUE OTROS ANTÍGENOS PUEDEN NO EXPRESA COMPLETAMENT HASTA DESPUÉS DEL NACIMIENT.Això s’aplica especialment als antígens fotoreceptors fortament autoantigénicos, que no s’expressen completament a la retina fins després de l’naixement, moment en el qual el sistema vascular hialoide permeable ha donat pas a la formació de la barrera sanguínia retiniana anatòmica i funcional, evitant el accés a la membrana. antígens units a el sistema immune. Aquest problema té implicacions generalitzades i es considera millor en el context de l’expressió d’antígens “nous” o “tardans”, per exemple, durant la pubertat, en tumors i en el fetus en desenvolupament. La tolerància als autoantígens “tardans” s’explica actualment per l’expressió promíscua de gens en cèl·lules epitelials tímiques medul·lars. 121
Conclusió
Hem revisat el concepte àmpliament reconegut de privilegi immune en el context de el paper que exerceix en l’intercanvi constant entre tolerància versus immunitat o protecció contra el “perill”. 110 Proposem que, en lloc de ser una curiositat immunològica atribuïble a certs teixits especialitzats com l’ull i el cervell, tots els teixits tenen un grau relatiu de “privilegi”, cosa que els permet preservar nivells variables d’integritat estructural i funcional, depenent de seva intrínseca capacitat regenerativa, davant lesions o perill. 120 Hi ha molts mecanismes, tant passius com actius, que sustenten el “privilegi” i probablement molts més per descobrir. Creiem, per tant, que a més dels dos mecanismes de tolerància basats en cèl·lules immunes, centrals i perifèrics, innats i adaptatius, àmpliament descrits, aquest tercer mecanisme de defensa contra el perill basat en teixits juga un paper important en la supervivència d’organisme . De vegades, hi ha un cost 13 associat a aquesta “immunitat privilegiada” que pot ser massa gran, i el teixit, si no l’organisme, sucumbeix.
Revelació
Els autors van declarar no tenir cap conflicte d’interessos.