Introducctión
La MCD és una síndrome clínica caracteritzada per la dilatació progressiva ventricular i l’alteració de la funció miocàrdica que exhibeix atròfia i hipertrofia1. Segons l’Organització Mundial de la Salut (OMS), s’inclou el requeriment de ser d’etiologia desconocida2. No obstant això, són freqüents els quadres d’etiologia diversa, però coneguda i amb una evolució fisiopatològica molt similar, que es manifesten per una insuficiència cardíaca crònica amb fases de reagudització. Així, el terme MCD hauria d’excloure el compromís miocàrdic difús secundari a isquèmia o la fase final d’una sobrecàrrega crònica, com és la hipertensió arterial o l’estenosi aòrtica.
El diagnòstic de MCD idiopàtica (MCDI) o primària es reserva als casos d’etiologia no identificable3. A aquest grup pertanyen més de dos terços dels pacients, mentre que en l’altre grup, anomenat malaltia específica de l’múscul cardíac, s’inclouen els casos de MCD secundaris a causes no cardiovasculars: miocardiopatia viral, chagásica, genètica, tòxica, familiar, inflamatòria , alcohòlica, hipertensiva i isquémica3.
la incidència de nous casos de MCD a Europa és de 7 / 100.000, tot i que aquesta ràtio no és més que una estimació, amb l’evidència d’un període asimptomàtic cada vegada mayor4, 5. De l’20-45% dels nous casos es recuperen amb tractament mèdic, encara que el pronòstic és ombrívol, amb una mortalitat als 5 anys de l’20% 6. El trasplantament cardíac és la millor opció terapèutica per als pacients amb insuficiència cardíaca grau D7,8. El limitat nombre de donants, la presència de comorbiditats o l’edat avançada fan que tan sols un petit percentatge de pacients es beneficiï de l’trasplantament cardíac. La dimensió sociosanitària d’aquest problema clínic ha estimulat una profunda reflexió per conèixer la fisiopatologia de la MCD, alhora que ha generat la inversió de nombrosos recursos econòmics destinats a la investigació i implementació de noves teràpies per al maneig de l’pacient amb MCD.
Hi ha un grup de malalties cardiològiques com les miocarditis i la MCD que, sense estar catalogades com a malalties autoimmunes, tenen respostes immunopatològiques clares. A la MCD hi ha una bateria d’anticossos enfront d’antígens cardíacs que, com a agents patògens, o com epifenòmens secundaris a l’agressió cardíaca, estan implicats en l’evolució de la malaltia. La presència d’aquests anticossos en les mostres biològiques dels pacients és un marcador diagnòstic de la MCD. L’eliminació d’aquests anticossos de l’plasma circulant, mitjançant tècniques d’afèresi o depuració extracorpòria, com és el cas de la IA, contribueix positivament en la millora clínica i hemodinàmica d’aquests pacients.
Fisiopatologia de la miocardiopatia dilatada: bases cel·lulars i humorals
les alternatives a el tractament convencional de la MCD s’han dissenyat d’acord amb les hipòtesis que relacionen l’etiologia i l’evolució fisiopatològica: reacció autoimmunitària – hiperactivitat de el sistema nerviós simpàtic (SNS), i disfunció sistòlica – remodelat de l’ventricle izquierdo9. La MCD s’associa a l’activació neurohormonal -SNS i sistema renina / angiotensina-, que és major en les fases avançades. Tots dos sistemes es relacionen entre si: l’alliberament de la renina pel ronyó està intervinguda pels receptors β-adrenèrgics, mentre que l’angiotensina II estimula l’alliberament de norepinefrina presináptica10. Tot això contribueix a la consecució de quatre mecanismes d’adaptació que es dirigeixen a millorar el rendiment cardíac: augment de la freqüència i de la contractilitat (activació de l’SNS), de la precàrrega (augment de la volèmia i de la resistència perifèrica) i de els elements contràctils.
l’etiologia viral i l’autoimmunitat representen una altra via alternativa per explicar la patogènesi de la malaltia: la infecció viral provoca la lesió miocàrdica; s’activa la resposta autoimmune amb un dany progressiu miocàrdic, dilatació ventricular, i, final-ment, es desenvolupa la insuficiència cardíaca11. La hipòtesi que un enterovirus sigui la causa inicial de la malaltia ha estat demostrada per la presència de l’ARN viral, detectat en biòpsies endocàrdiques de pacients amb MCD, associant-la persistència de virus amb progressió de la disfunció cardíaca12-14.
Hi ha un subgrup de pacients amb alteracions en la immunitat cel·lular i humoral. La insuficiència cardíaca crònica s’associa amb l’activació cel·lular crònica. En les biòpsies endocàrdiques s’observa infiltració de limfòcits activats, o de cèl·lules mononuclears, juntament amb una expressió excessiva de les molècules d’adhesió circulants, o la hiperactivitat dels antígens humans leucocitaris (HLA) de les cèl·lules intersticials o de l’endoteli vascular15-17.També l’alliberament de citocines proinflamatòries (interleucina 1β, interleucina 6, factor de necrosi tumoral α) són indicadors de mal pronòstic i ajuden a modular la disfunció miocàrdica mitjançant la inducció in vitro d’un efecte inotrópico negatiu sobre els miòcits aislados18, o la regulació de la apoptosis19. Aquestes troballes recolzen que el terme “cardiomiopatia inflamatòria” és vàlid per definir la patogènesi de la MCD.
En pacients amb miocarditis o amb MCD, s’ha demostrat un dany humoral intervingut per la presència dels AA dirigits front a antígens cardíacs, que poden estar presents en la membrana plasmàtica -AA antirreceptor β1-adrenérgico20, o antirreceptor muscarínico21-; al citoesqueleto22 -AA antiproteïnes intracel·lulars com miosina, actina, troponina, o tropomiosina-; i en les estructures intracel·lulars -AA anti-Na-K-adenosina trifosfatasa (ATPasa) de l’reticle sarcoplásmico23, o anticeto α àcid deshidrogenasa24, o antiproteïnes de xoc térmico25.
Autoimmunitat a la miocardiopatia dilatada
El paper d’aquests anticossos en la MCD és objecte de debat. Poden ser reflex d’una resposta inflamatòria a la necrosi dels miòcits, sent mers marcadors de el dany de l’miocardi, o exercir per si mateixos un actiu paper durant la malaltia. Així, per exemple, en la miocarditis crònica i en la cardiomiopatia, la prevalença d’anticossos enfront de la miosina de l’citoesquelet s’associa amb un deteriorament de la funció cardíaca26.
La immunització activa duta a terme en conills, mitjançant la injecció d’un pèptid sintètic corresponent a l’segon loop extracel·lular de el receptor humà M2 d’acetilcolina -un AA present en el sèrum dels pacients amb MCDi-, va demostrar la inducció d’un canvi en la morfologia cardíaca similar a l’observada en els pacients amb MCD27. Igualment, rates immunitzades, en aquest cas amb el loop de el receptor β1, desenvolupen dilatació progressiva de l’ventricle esquerre i disfunción28. I el més important, a l’injectar el sèrum d’aquests animals en altres aparentment sans, es indueix un fenotip cardiomiopático similar a l’anterior (fig. 1), el que demostra el potencial patogènic dels anticossos anti-β1-adrenèrgics en la MCD. Altres estudis in vitro han corroborat l’activació d’un mecanisme de senyalització en cascada de la resposta a la adrenalina29,30, mentre que in vivo s’associen a un empitjorament de la funció ventricular esquerra ia la major prevalença de arritmias31,32.
a Canvis en la contractilitat de l’ventricle esquerre (VI) de les rates naive Lewis / CrIBR després de la immunització amb un sèrum control (NaCl 0,9%), o amb un sèrum de rates prèviament immunitzades amb anticossos β1-ECII (50 ml).
Aquests resultats suggereixen un paper molt actiu d i aquests AA. Wallukat33 va demostrar que els AA antirreceptor β1-adrenèrgics posseeixen un efecte agonista sobre el receptor, amb la particularitat que no ho desensibilizan. La desensibilització és un mecanisme de feedback negatiu, que protegeix el miocardi d’una exposició perllongada a l’estimulació β-adrenèrgica, reduint el nombre de receptors de membrana. Això explicaria per què els β-bloquejadors són només eficaços en la fase aguda de la insuficiència cardíaca, manifestant l’efecte contrari -increment de l’nombre de receptors β- en les fases més estables o avançades de la malaltia.
la prevalença d’aquests AA en els pacients amb MCDI varia de l’40-90%, una mica més baixos en miocardiopaties d’una altra etiologia, i pràcticament nuls en subjectes sanos34. No obstant això, l’evolució de l’títol dels anticossos de membrana no es coneix molt bé. Caforio, et al. han vist que normalment la concentració més alta d’aquests AA s’observa a la diagnosi, per després disminuir amb la progressió de la malaltia, sent tot just detectables en les fases més avanzadas35.
En el cas dels anticossos de l’citoesquleto , es va demostrar que la concentració dels AA contra miosina i actina mantenen una relació directament proporcional a el dany miocàrdic mesurat com la troponina i, un antigen específic de la superfície dels cardiomiocitos-, de manera que els pacients que havien patit un infart de miocardi presentaven una concentració elevada de troponina i i eren positius per als tests de detecció d’aquests AA36.En els pacients amb miocarditis, s’ha observat una prevalença de l’52% dels AA antimiosina37, i la seva persistència s’associa amb l’empitjorament de la fracció d’ejecció i una major rigidesa diastòlica. En pacients joves amb MCD, sobretot en la forma idiopàtica, s’han detectat AA contra la cadena pesada α i β de la miosina -específics de el teixit auricular, i de ventricle i múscul esquelètic, respectivament.
Factors com la necrosi dels miòcits, secundària a una infecció viral o qualsevol altra lesió cardíaca, faciliten l’exposició d’aquestes proteïnes intracel·lulars, afavorint l’autoimmunitat associada a la MCD38. Un altre dels mecanismes autoimmunes és el mimetisme molecular, és a dir, donada la similitud entre un antigen exogen i un altre endogen (proteïnes de l’citoesquelet), podrien lesionar-també els antígens de l’huésped39. Els estudis experimentals sobre mimetisme demostren la reactivitat creuada, de manera que alguns anti-cossos monoclonals específics de la miosina cardíaca poden reaccionar davant el receptor β1-adrenèrgic. Tots dos mecanismes d’interrupció de la tolerància als autoantígens intracel·lulars poden explicar l’associació de la infecció viral amb la miocarditis i amb la MCD.
Hi ha un grup de components intracel·lulars que també han demostrat capacitat antigènica. Els AA dirigits enfront dels antígens mitocondrials actuen sobre la base energètica de la cèl·lula, i danyen algunes de les proteïnes del mitocondri. Sense arribar a ser específics de cada òrgan, s’han detectat AA enfront d’una flavoproteína mitocondrial en el 36% dels pacients amb diagnòstic de MCDi40. Els AA que actuen davant de la proteïna translocadora de nucleòtids d’adenina (ANT) inhibeixen el transport adenosina difosfat (ADP) / adenosina trifosfat (ATP) transmembrana, i són responsables d’un deteriorament de la funció cardíaca en els pacients amb MCDi41. Experimentalment, aquests anti-cossos han demostrat la seva reactivitat a les proteïnes dependents dels canals de Ca2 + presents en la membrana dels miòcits de rata, induint la lisi d’aquestes cèl·lules, fins i tot en absència de l’activació de l’complemento42. Una recent revisió de Caforio, et al.43 proposa que pogués ocórrer que els diversos AA que indueixen a l’mecanisme humoral de la MCD, fins i tot en absència de la inflamació de l’miocardi, afecten directament a les bases reguladores del corrent de Ca2 +.
Baba, et al.23, utilitzant com a antigen l’enzim Na-K-ATPasa, prèviament aïllada de l’reticle sarcoplásmico de l’escorça cerebral porcina, van observar un grup d’AA amb possible activitat biològica en la MCD. Igualment, el transport de calci mediat per una altra ATPasa reticular de l’miocito està disminuït en un terç dels pacients amb MCD44, encara que també s’ha observat entre els pacients amb MCDI o amb cardiopatia isquémica45.
Les proteïnes de xoc tèrmic (heat shock proteins) són protectores de la cèl·lula enfront de el dany molecular que es produeix en una àmplia varietat de malalties. Es converteixen, així, en un objectiu de la resposta immunitària, i s’ha demostrat que la concentració d’AA pot arribar a el doble en els pacients amb MCD enfront de la dels subjectes sanos46.
La immunoadsorció en els pacients amb miocardiopatia dilatada
Paral·lelament a el desenvolupament de la hipòtesi etiopatológica de l’autoimmunitat en la MCD, s’han anat publicant els resultats de l’eficàcia de la teràpia farmacològica. Malgrat els avenços en el tractament de la MCD amb els immunosupressors -corticoides, ciclosporina, azatioprina-, o els immunomoduladors -pentoxifilina, etanercept, o Ig endovenosa-, el pronòstic és de poc favorable.
A la vista dels resultats experimentals i clínics sobre el component majoritari d’autoimmunitat a la base de la patogènesi d’aquesta malaltia, eliminar els anticossos desencadenants de l’procés sembla una opció, si més no, raonable. La demostració en pacients amb MCDI de la presència d’AA davant de diversos epítops de el receptor β1-adrenèrgic, i la hipòtesi que pugui tenir un paper determinant en la fisiopatologia de la enfermedad28-35, ha posat en marxa una línia d’investigació en la que, mitjançant l’eliminació de l’agent causal, s’aconseguiria una millora substancial de la malaltia. La supressió farmacològica dels AA, o la seva extracció extracorpòria a partir de l’plasma de el pacient, repercutirà directament i positivament sobre la funció contràctil de l’miocardi i la clínica general d’aquests pacients.
Els anticossos circulants de l’pacient amb MCD poden ser eliminats mitjançant IA. Aquesta tècnica consisteix a separar inicialment el plasma de l’pacient, fent-ho després circular a través d’unes columnes específiques que, per diferents mecanismes -p. ex.la unió a un anticòs policlonal anti-Ig humana-, fixen i eliminen específicament aquests AA, retornant finalment a l’pacient el plasma ja tractat mitjançant un circuit de retorn venós.
Des de finals de la dècada de 1990, es han publicat nombrosos estudis analitzant els resultats de la IA en pacients amb MCDI. El primer d’aquests articles, publicat per Dörffel el 1997, recull els resultats d’un estudi pilot no controlat, que inclou a nou pacients diagnosticats de MCDI i insuficiència cardíaca greu amb fracció d’ejecció de ventricle esquerre (FEVE) inferior a 30%, i amb una concentració excessiva d’anticossos antirreceptor β1-adrenérgico47. Després de l’extracció de les Ig circulants de l’plasma, a partir de cinc a set sessions consecutives de IA, es va observar una millora significativa en tots els paràmetres hemodinàmics estudiats -índex i despesa cardíaca, pressió capil·lar pulmonar, i resistència vascular sistèmica i pulmonar-, que va ser paral·lela a la reducció de la quantitat dels AA. Tot i que en aquest primer estudi no s’analitza la funció ventricular, un estudi posterior d’aquest grup confirma la millora en el grau funcional de la New York Heart Association (NYHA) a curt plazo48 (fig. 2). Els autors van concloure que l’efecte de la IA, eliminant els AA de tipus β, potser fos similar a el dels fàrmacs β-bloquejadors en el tractament de la insuficiència cardíaca crònica. A més, en aquesta sèrie, l’índex de l’volum sistòlic va passar de 24,0 ± 7,4-35,9 ± 10,3ml / m2, després de cinc sessions d’IA (p
0,01) 48.
Descripció dels símptomes segons la NYHA en pacients de MCD abans (pre) i després de la IA (post-IA).
Uns anys després, en un estudi prospectiu i aleatoritzat en pacients amb MCD (n = 9; NYHA III-IV; FEVE 49. Els pacients es van sotmetre a un primer cicle de tres sessions d’IA, seguit de la infusió endovenosa d’IgG -dosis de 0,5g / kg pes corporal- que pretenia evitar, d’una banda, el rebot immunològic de la producció de nous anticossos, i per un altre, reduir el risc d’infecció per la depleció d’Ig. la IA es re petir durant tres cursos successius amb dues sessions consecutives, fins al tercer mes d’haver començat el tractament. En el grup de control no es va dur a terme la IA. La millora observada en els valors de l’índex cardíac, o de l’índex de volum sistòlic -amb increments de l’30% -, i de la resistència sistèmica vascular -disminució de l’30% – dels pacients tractats amb IA enfront dels controls (p
0,01) va persistir després de 3 mesos de seguiment. La FEVE va augmentar significativament en el grup de tractament, el que indica que la IA activa la funció cardiovascular en el malalt amb MCD. Per contra, la hemodinàmica dels malalts de el grup de control no va tenir cap canvi pel que fa a el moment basal de l’ensayo49.
Müller50 va publicar un estudi prospectiu, controlat, en 34 pacients amb MCDI. La gravetat de la malaltia es va contrastar per la presència d’AA dirigits enfront de l’receptor β1-adrenèrgic. La mostra es va dividir en dos subgrups de la mateixa mida, de manera que la meitat dels pacients -grup de control- va rebre la teràpia farmacològica convencional, amb la dosi màxima tolerada d’inhibidors de l’enzim convertidor d’angiotensina, digitàlics, diürètics, anticoagulants orals i β-bloquejadors (bisprolol); el grup d’estudi va ser a més tractat amb IA. L’efecte de la IA es va avaluar a llarg termini, de manera que després d’1 any es va observar que el diàmetre telediastòlic de ventricle esquerre va disminuir el 14,5% en el grup de tractament (p = 0,0001), i el 3, 8% en el grup de control (p = 0,2342). Pel que fa a la FEVE, no es va detectar cap canvi en els controls, encara que sí en el grup de tractament. La IA va produir un increment relatiu de gairebé el 70% (FEVIpre-IA = 22,3 plusmn; 3,3%; FEVIpost-IA = 37,9 ± 7,9%; p = 0,0001). El manteniment de la resposta a llarg termini -cinc sessions d’IA van ser suficients per a 1 any de seguiment- es va acompanyar d’una millora significativa (p = 0,0001) de la funció cardíaca, trobant tots els pacients amb NYHA I-II a l’finalitzar l’estudi. No obstant això, els pacients amb MCDI tractats únicament amb fàrmacs van experimentar una recuperació de la funció cardíaca fins al sisè mes, que posteriorment va retornar als valors d’inici de l’estudio50. Aquesta diferència pel que fa a l’control pogués ser degut a l’efecte depressor de la IA sobre la concentració total d’IgG, i especialment sobre la concentració dels AA anti-β1-adrenèrgics, que va tenir lloc a l’acabar el cicle de les cinc sessions d’afèresi (fig . 3).
a Avaluació a 1 any de seguiment de la concentració dels AA β1-adrenèrgics (unitats de laboratori) obtinguda a partir d’un grup de pacients de MCD (n = 17) tractats amb IA i restitució de la IgG (IA / IgG) i de controls (n = 15 pacients de MCD no tractats amb IA).
La vida mitjana de les IgG és de 21 dies, i de 5 dies per a les immunoglobulines M (IgM), amb un important dipòsit extravascular, en teixit, de l’60% per IgG, i de l’20% per IgM, i un equilibri de l’espai extra a l’intrav ascular de 1-3h. Resulta, doncs, esperar que una teràpia exclusiva amb fàrmacs immunosupressors, que actuen només a nivell de la síntesi d’aquests anticossos, no tingui un efecte significatiu en la reducció de la concentració d’Ig fins transcorregudes al menys diverses setmanes des del seu inici. En canvi, la lenta eliminació de la fracció extravascular fa que, després d’una sessió d’IA, la concentració d’Ig es recuperi després 24-48h, encara que no del tot. Després d’una sessió d’IA en què l’eliminació d’Ig es fa mitjançant la retenció selectiva a través d’un anticòs policlonal anti-Ig, s’aconsegueix una retenció de l’85% d’IgG i d’un 60% de la IgM total51, encara que després de tres sessions aquest percentatge puja a l’80% per a les IgM52.
Els AA β1-adrenèrgics poden causar una estimulació adrenèrgica crònica. D’aquesta manera, la IA podria no només actuar a nivell hemodinàmic, sinó també sobre la inflamació de l’miocardi. L’estudi de Staudt53 ha intentat demostrar aquest efecte, analitzant els canvis inmunohistológicos induïts per la IA (quatre cursos repartits en 3 mesos), i la posterior substitució d’IgG (una dosi de 0,5g / kg pes corporal, a intervals mensuals durant 3 mesos), en pacients amb MCD (n = 12), en comparació dels seus corresponents controls (n = 13), amb els quals no es va utilitzar la IA com a teràpia immunomoduladora. En el grup control, el nombre de limfòcits CD3, CD4 i CD8, i el d’antígens leucocitaris comuns de l’miocardi, va romandre estable durant els 3 mesos de seguiment de l’estudi. Això va permetre excloure la possibilitat que en el curs natural de la malaltia s’associï a una caiguda en el nombre de cèl·lules inflamatòries. Tampoc va canviar l’expressió de l’antigen HLA de classe II (lels DP, DQ, DR). Per contra, amb el tractament IA / IgG als pacients amb MCD crònica, es va observar un descens significatiu de les tres poblacions limfocitàries, així com dels antígens leucocitaris comuns de l’miocardi, i en l’expressió de l’antigen HLA de classe II53.
Això revela que la infiltració de limfòcits té un paper clau en la patogènesi de la MCD. Un nombre elevat de leucòcits en el miocardi s’associa a una activació excessiva de les cèl·lules T en aquest teixit, i el dany mediat per aquests limfòcits T és estrictament dependent dels antígens de classe II de l’complex major d’histocompatibilitat. De fet, la susceptibilitat d’un individu a desenvolupar MCD s’associa a l’expressió de diversos al·lels d’el gen HLA de classe II, de manera que l’eficàcia de la teràpia triada depèn de la capacitat d’eliminació de la infiltració de limfòcits i de la reducció de l’expressió d’aquest antigen en el miocardio54. Recentment, s’ha publicat que també les cèl·lules T reguladores (CD4 + CD25 + CD127low) apareixen com a mediadores de l’efecte de la IA55, de manera que aquesta teràpia serà capaç d’augmentar el nivell d’aquestes cèl·lules en pacients amb MCDI. A més, aquest efecte, associat a una disminució en la població de limfòcits T activats (la ràtio de T efectores CD4 + / CD69 +, de T citotòxiques CD8 + / CD69 +, i de T col·laboradores CD4 + / CD28 +), es correspon amb una reducció dels AA cardiotòxics, i amb això, una millora en els paràmetres ecocardiogràfics.
Aquests estudis demostren que la teràpia IA / IgG genera canvis en la immunitat cel·lular i humoral de l’procés inflamatori de l’miocardi dels pacients amb MCD. La IA no ha demostrat cap efecte sobre la concentració de TNF-α, una citocina proinflamatòria, amb efectes inotrópicos negatius, i l’apoptosi de l’miocardi si pot contribuir a regular la concentració de citocines en el teixit cardíaco56.
l’eliminació d’anticossos per la IA pot influir en l’expressió d’alguns gens de l’miocardi associats a la MCD o la insuficiència cardíaca.Hi ha una correlació inversa entre el nivell d’expressió de la desmina, una proteïna dels filaments intermedis de l’citoesquelet dels miòcits, i la FEVE en els pacients amb MCD57. En els pacients tractats amb IA / IgG, l’expressió de la desmina va disminuir significativament (p0,05) enfront de la dels controls tractats farmacològicament (fig. 4), i aquesta reducció va ser paral·lela a l’increment en el valor de FEVI58.
a Canvis en l’expressió de el gen de la desmina durant la IA. A l’inici de l’estudi i als 3 mesos, s’aïlla el contingut en ARN de les biòpsies endomiocárdicas de pacients amb MCD tractats sense IA (grup de control, n = 6), o amb IA (IA, n = 6). L’expressió de el gen de la desmina es va quantificar mitjançant reacció en cadena de la polimerasa amb transcripció reversa (RT-PCR), utilitzant l’expressió de gliceraldehid fosfat deshidrogenasa (GAPDH) com a patró intern (p0,05 vs moment basal; p0,05 vs controls).
els beneficis hemodinàmics de la immunoadsorció en la miocardiopatia dilatada s’associen a la Eliminac ió dels autoanticossos
Wallukat59 va ser el primer investigador que va publicar el benefici d’eliminar els anticossos cardíacs mitjançant la IA en els pacients amb cardiopatia no isquèmica, demostrant una millora dels símptomes i de la funció cardíaca. Des de llavors, diversos estudis oberts i controlats han descrit el benefici de la IA en la hemodinàmica de l’miocardi i la seva relació amb la concentració de l’pèptid natriurètic cerebral (nt-BNP), i sobre la qualitat de vida de l’pacient amb MCD crónica60. No obstant això, no en tots els estudis hi va haver uniformitat en els resultats. Cooper, et al.61 van observar que, fins i tot sense la restitució de la IgG, la resposta hemodinàmica a l’tractament amb IA no és uniforme, tot i que es confirma que la qualitat de vida dels pacients amb MCD crònica i insuficiència cardíaca congestiva (ICC) ( classe funcional III-IV de la NYHA) va millorar significativament, mantenint-se 6 mesos després de l’tractament.
en un assaig clínic en 22 pacients amb MCD i NYHA III-IV, el resultat de la IA no es va associar amb l’eliminació dels AA de el receptor β-adrenérgico62. El contingut d’aquests anticossos va ser positiu en el 73% dels casos (16 de 22), però, sense importar el resultat, els dos grups van mostrar una resposta hemodinàmica semblant (ΔFEVI ~ 50%) després de nou sessions d’IA repartides en 3 mesos ( 1 cicle / mes), juntament amb una infusió endovenosa mensual de 0,5 g IgG / kg després de cada cicle. A més, a l’recuperar els anticossos de l’eluat dels adsorbents utilitzats durant la IA i adjuntar-los als miòcits de rata en cultiu, es va observar un efecte cronotrópico, triplicant l’activitat cel·lular fins arribar als 450 batecs / min62. Aquest fenomen pot ser explicat perquè els anticossos responsables de l’efecte inotròpic i cronotrópico negatiu sobre els cardiomiòcits són diferents en els diferents tipus de MCD. Una ruta comú als anticossos cardiotrópicos és la representada per la unió de l’receptor Fcγ-II a (CD32), recentment aïllat de la membrana de l’reticle endoplàsmic de l’cardiomiocito63. Els anticossos cardiodepresores de la MCD s’uneixen via Fab a l’antigen cardíac, de manera que el fragment Fc de la IgG es podria unir el receptor Fcγ-IIa de l’cardiomiòcit, exercint un efecte inotrópico negatiu. Diferents tipus d’AA cardíacs de la MCD poden induir una resposta inotrópica negativa per la via de la seva unió a l’receptor Fcγ-IIa. És a dir, el model Fcγ pot explicar per què diferents anticossos dirigits enfront de diferents antígens cardíacs generen la mateixa resposta de deteriorament hemodinámico63. La IA és una opció òptima per eliminar com les Ig que reconeixen diferents epítops cardíacs, però que comparteixen una mateixa via de reconeixement a partir d’el domini Fcγ.
Felix64, a més d’analitzar l’efecte cronotrópico, va mesurar la fluorescència emesa per l’alliberament de l’ió Ca2 +. Els anticossos aïllats en un grup d’individus sans no van produir cap efecte ni sobre el transport de Ca2 +, ni sobre la funció contràctil. No obstant això, els anticossos purificats de el sèrum de pacients amb MCDI van reduir el transport de Ca2 + i l’escurçament de les cèl·lules cardíaques.L’evolució hemodinàmica favorable dels malalts tractats amb IA es va correlacionar amb la resposta cardiodepresora dels AA sobre els miòcits aïllats dels models animals de experimentación64.
La detecció d’aquests AA cardiodepresores té rellevància terapèutica essencial perquè la contribució de l’activitat humoral a el pronòstic de la MCD difereix d’uns pacients a uns altres. En els pacients amb insuficiència cardíaca greu secundària a MCD, és molt important saber per endavant quins pacients són susceptibles de millorar amb IA. Trimpert, et al.65 han demostrat que no es va produir cap efecte amb la IA en els pacients sense anticossos cardiodepresores (n = 6), i que les persones anticossos inotrópicos negatius (n = 11) van presentar una activació de la FEVE, que va passar de l’33,8 ± 1,7% a l’44,5 ± 2,3%, o a l’51,8 ± 1,7% als 3, 6 o 12 mesos de l’tractament amb IA (5 sessions) i Ig endovenosa (0 , 5g / kg), respectivament (p
0,05 vs el grup dels pacients sense AA). La definició de el grup de pacients amb anticossos cardiodepresores es va fer a partir de la mitjana de l’percentatge de reducció de la funció contràctil dels cardiomiòcits (-14,0 ± 1,3%) i de l’balanç de Ca2 + (-7,6 ± 0 , 4%). La IgG aïllada i purificada de l’plasma dels pacients dels dos grups va reduir la contractilitat in vitro dels miòcits de rata (-11,5 ± 1,3%) i la ràtio de Ca2 + (-6,5 ± 0,5% ). No obstant això, aquesta activitat cardiodepresora de el contingut en IgG dels pacients amb MCD va ser disminuint amb el temps transcorregut des de la IA / IgG (fig. 5), fins a arribar als 12 mesos, en què hi ha un petit rebot inmunológico65.
a Mitjana de la reducció de la contractilitat i de la ràtio de Ca2 + en cardiomiòcits de rata adulta després de la incubació amb el plasma obtingut de pacients amb MCD (n = 11) en el moment indicat. Tots els valors van ser estadísticament significatius d’acord amb el mètode de Holm-Sidak (p0,05).
Baba66 va detectar la presència d’AA cardiodepresores en el 63% de 104 pacients amb MCDI, sense relació amb altres paràmetres clínics excepte la presència d’anticossos contra el receptor β1-adrenèrgic (81 vs 52%; p0,01), o el receptor muscarínic M2 de l’acetilcolina ( 83 vs 42%; p in vitro d’el sèrum de pacient.
de vegades, la millora hemodinàmica de la IA a la MCD és similar en els pacients positius i negatius per als AA anti-β1-adrenèrgics, el que posa de manifest que no sempre podem basar l’eficàcia de la IA en l’eliminació d’aquests anticuerpos67. Staudt68 va ser el primer a descriure aquest efecte, demostrant l’efecte depressor de la IA sobre la concentració plasmàtica de la forma inactiva de l’nt-BNP i de l’pèptid n atriurético auricular (nt-ANP). Aquests pèptids es sintetitzen com proteïnes precursores per després transformar-se en pro hormones -BNP i ANP-. Un cop alliberades per la cèl·lula, es produeix una divisió equimolar entre la forma biològicament activa de l’hormona, que és ràpidament aclarida de el plasma, i la forma inactiva (nt-ANP / nt-BNP), que roman estable en el plasma. Una concentració elevada de la forma inactiva s’ha associat a la disfunció ventricular i la gravetat de la insuficiència cardíaca69, i es pot considerar un marcador de risc independent de morbiditat i mortalitat en la ICC per MCD70. Després de 12 sessions d’IA repartides a intervals d’1 mes durant 4 mesos, en pacients amb diagnòstic de MCD (n = 15), hi ha una reducció significativa (> 50%) i prolongada durant 1 any de seguiment en la concentració plasmàtica de nt-ANP (de 4.439 ± 1.271fmol / ml a l’inici, a 2.227 ± 427fmol / ml a la fin dels 3 cicles d’IA; p0,01), i de nt-BNP (de 1.501 ± 328fmol / ml a l’inici, a 714 ± 119 FMOL / ml a la fin dels 3 cicles d’IA; p0,01) 68. Paral·lelament a aquesta inactivació neurohormonal, i en comparació amb el obtingut per al grup de control, es va registrar un increment en el valor de FEVE (de l’29,7 ± 1,0% a l’39 ± 2,0%; p0,001) en el grup tractat amb IA. Ja que els pacients inclosos en aquest estudi rebien una medicació estable, l’efecte sobre el nivell plasmàtic d’aquests pèptids, així com la millora observada en la condició hemodinàmica, són, per tant, el resultat de la IA. Pot passar que la IA actuï directament, activant la contractilitat de l’miocardi, i / o produint vasodilatación68.Altres autors, fins i tot, s’han associat la resposta hemodinàmica a la IA amb la reducció de l’estrès oxidatiu en els pacients amb MCDi71, i amb una millor capacitat per a la pràctica de l’exercici cardiopulomar72.
El paper de la immunoglobulina G de tipus 3 en la miocardiopatia dilatada: implicacions terapèutiques de la immunoadsorció
el benefici terapèutic de la IA també passa, per actuar directament sobre el sistema immunitari, mitigant el procés inflamatori en què la prevalença d’un determinat subtipus d’Ig pogués tenir un significat crucial en la fisiopatologia de la MCDI.
els anticossos de naturalesa IgG3 són les Ig més actives en la fixació de l’complement, i són els mediadors més eficaços de la citotoxicitat cel·lular dependent de anticuerpos73. Recentment, es va descobrir el paper dels anticossos IgG3 de la cadena pesada de la miosina cardíaca -formes α i β-, com la Ig predominant en els pacients amb MCDI, i la seva relació directa amb la gravetat de la malaltia, sobretot en presència de nivells elevats d’interferó-γ (IFN-γ) 73. Els AA d’aquest subtipus contribueixen a la patogenicitat immunitària de la MCD. D’aquesta manera, el benefici hemodinàmic momentani o sostingut de la IA depèn també de l’eficàcia d’aquesta tècnica en la retenció dels anticossos IgG3 dels malalts de MCD51,74.
Per tant, resulta essencial un sistema d’IA que elimini amb la mateixa selectivitat i eficàcia totes les subclasses d’IgG (IgG1, 2, 3 i 4). S’ha publicat que alguns adsorbents -proteïna A- tenen baixa afinitat per la IgG375 i són ineficaços per millorar la funció cardíaca i els símptomes dels pacients amb MCD76. A més, a l’comparar aquest sistema amb un adsorbent anti-IgG, els resultats d’afinitat obtinguts per a la retenció de IgG3 van ser estadísticament significatius (Δconcentración (%): -37,4 ± 4,0% després de la primera sessió d’IA amb proteïna A , n = 9; Δconcentración (%): -89,0 ± 3,0% després de la primera sessió d’IA amb anti-IgG, n = 9; p
0,001) 74; alguna cosa semblant va passar a l’comparar el percentatge d’eliminació dels anticossos anti-α1-adrenèrgics.
Aquests resultats destaquen novament la importància dels anticossos IgG3 a la MCD, és esperable una relació positiva entre la reducció de IgG3 i els resultats clínics. En un estudi de cohort de 51 pacients amb MCD no familiar i en avançat estat de cronicitat (la majoria en llista d’espera per a trasplantament cardíac), Doesch76 va demostrar que amb una taxa de reducció de l’90% en el total de les IgG (acumulada després 5 sessions d’IA), però de l’67% en el cas de la IgG3 -la màxima aconseguida fins a la data per a la IA amb proteïna A-, l’increment en la FEVE, encara que significatiu, va ser més baix (de l’26,3 ± 9 , 4% a l’28,7 ± 11,4%; p0,016) que l’observat en altres estudis als quals ja hem fet referencia48-50,53,58,65,68. Això no obstant, sí que es va observar una resposta a l’tractament -cinc sessions de IA-, pel que fa a la resta dels marcadors humorals de la gravetat de el dany cardíac (nt-BNP, proteïna C reactiva) 77. Resultats semblants van ser els obtinguts pel grup de Yoshikawa78, tractant als pacients amb MCD amb un sistema d’IA basat en adsorbents de triptòfan, amb els quals la retenció d’IgG3 ser fins i tot inferior a l’60%. Per tot això, és molt important que la depleció d’aquestes Ig es mantingui a llarg termini, el que repercutirà directament sobre la salut de l’ventricle i esdeveniments com el de la mort sobtada.
La immunoadsorció és un mètode segur com teràpia de la miocardiopatia dilatada
Amb l’excepció de l’trasplantament cardíac, cap procediment terapèutic assajat fins ara en la MCDI ha millorat tant la funció de l’ventricle esquerre. A més, la IA és un mètode segur i amb una tolerabilitat excel·lent. Les complicacions de l’ús terapèutic de la IA a la MCD són molt poc freqüents, i la taxa de mortalitat associada a la intervenció de 3 / 10.000 procedimientos78. Nosaltres podem assegurar que en la literatura amb la qual hem preparat aquesta revisió, i en la qual s’utilitza la IA en pacients amb ICC i MCD, no hem trobat referència a efectes adversos específics, o complicacions greus, i tampoc a la mortalitat en el curs de l’tractament.
Conclusió
l’activació de el sistema immune, amb la formació dels AA cardíacs, té un paper transcendent en l’inici i la progressió de la MCD, i majoritàriament en la forma idiopàtica de la malaltia. La IA elimina selectivament aquests anticossos i contribueix a millorar la funció ventricular i la simptomatologia dels pacients amb MCD. La IA és una opció terapèutica real per aquells casos, fins i tot en les fases més avançades de la malaltia, en què l’única alternativa és el trasplantament cardíac. No obstant això, la majoria dels estudis s’han dut a terme en un nombre reduït de pacients i amb un seguiment màxim d’1 any.Els bons resultats obtinguts mereixen el disseny d’assajos multicèntrics més amplis, controlats per placebo , i amb seguiments més perllongats .