Dedicat a la música des de nen, a partir de 1902 es converteix en una de les figures senyeres dels bordells de moda de la ciutat i va desenvolupar des de llavors una carrera musical caòtica i una vida desordenada que, però, no van influir en el seu talent. El 1920 el trobem a Chicago i, a l’any següent, a Nova York. Jugador empedreït, entre 1912 i 1922 recorre tota Amèrica de Nord cantant i tocant el piano. Aquest any torna a Chicago i forma una banda, gravant els seus primers registres en solitari o al costat de King Oliver. Serà entre 1926 i 1930 quan arribi al zenit del seu èxit, al costat dels seus Red Hot Peppers, que incloïen a Kid Ory, Johnny Dodds, John Saint-Cyr, Henry Allen, Babby Dodds i altres músics molt vinculats a l’estil Nova Orleans.
Morton va mantenir el seu concepte d’arranjaments basats en les improvisacions polifòniques col·lectives, de forta alè hot, fins i tot en els anys 1930, quan ja totes les orquestres funcionaven amb els arranjaments per seccions típics de les big bands de swing. Desfeta la banda cap a 1930, esdevé un pianista esporàdic de clubs foscos, fins que Alan Lomax el re-descobreix tocant en un local de Washington i, ja en 1938, li realitza les valorades enregistraments de la Biblioteca de Congrés, les primeres des 1930. en els seus dos últims anys de vida va tornar a muntar una banda, amb reduït èxit, tot i comptar-hi amb músics com Sidney Bechet, Wellman Braud o Zutty Singleton, i amb qui va realitzar diversos enregistraments sota el nom de New Orleans Jazzmen .
com a cantant disposava d’una veu aguardentosa i estrident, amb un fraseig ric i imaginatiu, amb recursos com el humming o bocaquiusa, és a dir, cant amb la boca tancada. Com a compositor, un gran nombre de les seves obres es van convertir en clàssics de jazz: King Porter Stomp, Wolverine blues, Kansas City Stomp … En la composició, manejava amb soltesa els recursos tradicionals i folklòrics, especialment els blues, els rags i els stomps.