Perrin va modificar el model atòmic de Thomson, i va suggerir per primera vegada que les càrregues negatives són externes a l’nucli. En 1895, va trobar que els raigs catòdics dipositen càrrega en un electroscopi, amb el que va confirmar que es tractava de partícules carregades negativament. Va ser per aquelles dates quan l’anglès Joseph John Thomson es va interessar en mesurar la velocitat d’aquestes partícules, que serien finalment identificades com els electrons. El 1908 va calcular de forma exacta el nombre d’Avogadro (nombre de molècules contingudes en un mol de gas en condicions normals).
Després que Albert Einstein va publicar el 1905 la seva explicació teòrica sobre el moviment brownià en termes de àtoms, Perrin va realitzar el treball experimental per provar i verificar les prediccions d’Einstein, resolent així la disputa que havia durat un segle sobre la teoria atòmica formulada per John Dalton. Proposat per Carl Benedicks, Perrin va rebre el 1926 el Premi Nobel de Física pels seus treballs relatius a la discontinuïtat de la matèria i pel descobriment de l’equilibri de sedimentació. Aquests descobriments van posar un final definitiu a la llarga disputa (vegeu: història de la teoria molecular) pel que fa a la qüestió de la realitat física de les molècules.
El 1919 va proposar que els processos nuclears poden proporcionar la font d’energia a les estrelles. Es va adonar que la massa d’un àtom d’heli és menor que la de quatre àtoms d’hidrogen, i que l’equivalència entre massa i energia d’Einstein implica que la fusió nuclear (4 H → He) podria alliberar prou energia per fer brillar a les estrelles durant milers de milions d’anys. Una teoria similar va ser proposada per primera vegada pel químic nord-americà William Draper Harkins en 1915. Hans Bethe i Carl Friedrich von Weizsäcker van determinar el mecanisme detallat de la nucleosíntesi estel·lar durant la dècada de 1930.
El 1927, va fundar l’Institut de Biologie Physico-chimique juntament amb el químic André Job i el fisiòleg André Mayer. Va ser finançat per Edmond James de Rothschild. El 1937, Perrin va fundar a París un museu de ciència, el Palau de l’Descobriment.
És considerat el pare fundador de el Centre Nacional per a la Recerca Científica (CNRS). Seguint una petició de Perrin signada per més de 80 científics, entre ells vuit premis Nobel, el ministre d’educació francès va crear el Consell Superior d’Investigació Científica (Consell Nacional d’Investigació de França) a l’abril de 1933. El 1936, Perrin, llavors subsecretari d’investigació, va fundar el Servei Central d’investigació Científica (Agència Central Francesa per a la investigació Científica). Les dues institucions es van fusionar sota el paraigua de l’CNRS el 19 d’octubre de a 1939.
Entre els seus alumnes notables figura Pierre Victor Auger.