Després d’abandonar l’escola, Bruce va fer una gira d’Itàlia, tocant el contrabaix amb una big band, i el 1962 entra a formar part de la banda d’Alexis Korner, Blues Incorporated, juntament amb Graham Bond, Dick Heckstall-Smith i Ginger Baker. Poc després, la banda es dissol i Bruce s’ajunta amb Bond, Baker i John McLaughlin al Graham Bond Quartet, que poc després es converteix en la the Graham Bond Organisation. En aquesta època substitueix el contrabaix pel baix elèctric. Bruce va deixar la banda en 1965, després de serioses desavinences amb Baker.
S’incorpora breument a la banda John Mayall & the Bluesbreakers on coneixerà Eric Clapton i més tard s’incorpora, també breument, a Manfred Mann on va gravar “Pretty Flamingo”, que va arribar a la posició número u en la llista d’UK singles chart en 1966.
Mentre estava amb Manfred Mann, també va tocar amb Clapton com membre de Powerhouse, una banda que només va durar uns mesos, fins que, al juliol de 1966, Clapton, Bruce i Baker van formar el supergrup, Cream.
Després de la separació de Cream, el 1968, Bruce va començar a gravar àlbums com a solista i liderant o formant part de diferents grups. El 1993, va tornar a ajuntar-se amb Ginger Baker per formar un nou power trio, BBM ( “Bruce-Baker-Moore”), amb el guitarrista Gary Moore.