Temes actualitzats
Institut Superior de Ciències Mèdiques de l’Havana. Facultat “Julio Blat”
Interleucina-12 VS. Malalties infeccioses
Dr. Rainel Sánchez de la Rosa, 1 Dr. Ernesto Sánchez de la Rosa 2 i Dr. Néstor Rodríguez Hernández3
Resum
Es coneix que un dels majors reptes de la immunologia en el present és desenvolupar vacunes i inmunoteràpies que protegeixin el pacient contra la infecció o que modulin els efectes de la resposta immune induïda pels agents patògens. Els estudis que defineixen la funció de les diferents citokines contribueixen a el progrés d’aquestes noves estratègies en la manipulació de la resposta immune. Estudis recents demostren que la interleucina 12 (IL-12) és una clau promotora de la immunitat cel·lular i de la resistència inicial a les infeccions, un potent estimulador de la defensa de l’hoste contra una varietat de patògens, és una gran promesa seu ús terapèutic . S’afirma que, els antagonistes de la IL-12 protegeixen l’hoste de la immunopatologia i la mort causada per l’excés de la resposta cel·lular immune que pot ocórrer durant infeccions microbianes agudes.
Descriptors DeCS: IMMUNITAT CEL·LULAR; Interleucina-12 / ús terapèutic; MALALTIES TRANSMISSIBLES / quimioteràpia.
La interleucina _12 (IL-12) va ser inicialment descoberta en 1989 per la seva capacitat d’estimular l’activitat de les cèl·lules naturals assassines (NK), poc després s’han anat coneixent els seus múltiples efectes sobre les diferents poblacions de limfòcits responsables de la immunitat cel·lular del nostre organisme. En contrast amb altres citosines, la IL-12 és l’única que en la seva estructura té 2 cadenes polipeptídiques: la P-40 i la P-35. La seva activitat va des dels múltiples efectes sobre les NK i la diferenciació de les cèl·lules T, inclou la inducció de la síntesi i secreció d’altres citosines, l’augment de l’activitat de les cèl·lules citotòxiques, fins a la proliferació de les cèl·lules T i NK. Alguns d’aquests efectes només són observats quan les cèl·lules són exposades prèviament a una altra citosina, la interleucina-2 (IL-2). La funció més important de la IL-12 en els nostres dies és la inducció de l’interferó gamma (IFN) perquè ell és un mediador en la resistència viral, fúngica, bacteriana i parasitaria.1,2
La II.- 12 és alliberada per cèl·lules b activades, monòcits, cèl·lules dendrítiques, neutròfils i macròfags, la seva principal font. Un nombre considerable d’agents infecciosos o els seus productes, inclosos la Listeria monocytogenes i el Toxoplasma gondii, indueixen la síntesi d’IL-12 per via dels macròfags. La inducció de IL-12 pels productes microbians és un potent estímul per al INF el que fa la infecció en aquests agents ràpidament controlada per l’organisme, si aquesta resposta no és controlada, la síntesi d’IL-12 pot resultar en una activació excessiva de el sistema immune el que causa dany en el teixit de l’hoste i fins mort, això passa en les malalties autoimmunes durant el curs d’infeccions microbianes i / o xoc séptico.3
Potencial terapèutic
Alguns patògens, com el retrovirus de la SIDA o els protozous de l’gènere Leishmania, evadeixen la inducció de la immunitat cel·lular i de l’IFN doncs indueixen una inhibició selectiva a la síntesi d’IL-12 pels macròfags que sembla ser la clau de la resistència de VIH i la Leishmania spp en els vertebrados.4
Aquests estudis suggereixen que la inducció o inhibició en la síntesi d’IL-12 és un fet clau en establir o evadir la immunitat cel·lular durant la infecció, determinar la relació paràsit-hoste i la malaltia com a tal. Identificar i caracteritzar la naturalesa química dels productes microbians embolicats en l’estímul o inhibició de la síntesi d’IL-12 és una important àrea de constant investigació, si aquests productes eventualment poden ser modificats de forma artificial, és possible produir drogues específiques que indueixin o inhibeixin la síntesi d’IL-12 i per tant seria una arma potent en la inmunoterapia.5
la segona estratègia de recerca és desenvolupar drogues que controlin la síntesi d’IL-12, a partir del seu codi genètic, definint-los com els seus inductors o inhibidors.
Les NK en repòs expressen receptors per a IL-12, ja que comunament són les primeres a respondre després que els macròfags són estimulats pels productes bacterians, després de l’estimulació amb IL-12, les NK produeixen alts nivells de INF el qual és un potent estimulador de les funcions efectives dels macròfags contra la invasió patògena, a més, és molt important en el control dels patògens durant els moments inicials de la infecció, per tant, un cop establerta la immunitat mediada per cèl·lules T, la IL-12 i l’IFN comparteixen una regulació negativa amb els macròfags i les cèl·lules NK.El resultat, una activació màxima dels macròfags, una important barrera contra els microorganismes infecciosos.6
Altres citosines alliberades pels macròfags estimulats pels productes bacterians, sinergizan amb la IL-12 i indueixen la secreció de INF per les NK, la importància d’això es va demostrar en un estudi realitzat amb ratolins severament immunodeprimits, infectats amb patògens intracel·lulars i tractats amb anticossos antiIL-12, IFN o cèl·lules NK, aquests ratolins van ser molt susceptibles, la seva mortalitat va accelerar després de la neutralització de la IL-12 i el INF endogen o la disminució de cèl·lules NK.7
Una de les activitats més fascinants de la IL-12 és la seva habilitat per manejar la diferenciació de les cèl·lules T cooperadores (TH) en seus fenotips específics. Cèl·lules TH es classifiquen en 2 fenotips amb efectes i funcions reguladores diferents en la resposta immune. Els limfòcits TH1 exclusivament produeixen IL-12, IFN i factor de necrosi hístico (TNF) i són els responsables de la immunitat cel·lular, específicament de les cèl·lules citotòxiques. En contrast, les cèl·lules TH2 produeixen IL-4, lL-5, IL-10 i IL-13, elles mitjançant la immunitat humoral. Com es suggereix que el INF té un paper important en la diferenciació de les cèl·lules TH1, el de la IL-12 en la diferenciació de les cèl·lules TH a favor de el fenotip TH1 sembla irrefutable doncs in vitro l’INF sol, no ha pogut aconseguir-ho.
Per tant, el desenvolupament de teràpies amb IL-12, afavoriria l’expressió de les cèl·lules TH a TH1 i com a conseqüència, l’important increment de les cèl·lules T citotòxiques responsables de la immunitat cel·lular de l’organisme, mecanisme defensiu contra els agents infecciosos, és a dir que tractaments amb dosis adequades d’IL-12 en els moments inicials de la infecció podrien eradicar-la o si més no, atenuarla.8
In vitro i en animals, diversos experiments han estat realitzats per mostrar l’efecte de l’tractament amb IL-12, després dels quals va augmentar la resistència dels organismes a la infecció. En ells, a més, es va incrementar la immunitat innata, fenomen encara no explicat. És important esmentar que la IL-12 es va emprar abans o just a l’inici de la infecció en els ratolins infectats amb citomegalovirus de l’ratolí (MCMV) 9,10
En algunes infeccions cròniques, la immunitat cel·lular pot estar severament disminuïda. L’eficàcia de la IL-12 en infeccions parasitàries cròniques ha estat avaluada en un model animal amb leishmaniosi visceral, la teràpia amb IL-12, es va iniciar 2 setm després de la infecció i es va aconseguir reducció en la replicació de l’parà situat amb un augment de l’activitat de les NK, les cèl·lules TH i les T citotòxiques així com de l’INF, la IL-12 i el TNF.
L’efecte sinèrgic de la teràpia combinada IL-12-quimioteràpia es va demostrar en un model experimental de criptococosis, la resposta va ser superior en aquest grup que quan es van emprar aquestes substàncies per separat.
El tractament diari amb altes dosis d’IL-12 en ratolins va causar hepatotoxicitat i anèmia, esplenomegàlia per augment de la hematopoesi extramedul·lar, de la sèrie eritrocítica, mielocítica i megacariocítica. Quan es van emprar dosis majors de 10 mg per ratolí per dia durant més d’1 sem la IL-12 va induir toxicitats sorprenents i, de vegades, letals. Durant infeccions virals agudes, l’administració de dosis d’IL-12 (100ng x ratolí x d) va produir immunotoxicitat, es va associar amb alts nivells de INF i TNF. Aquests efectes fan que avui es treballi per utilitzar la dosi exacta per a cada cas particular.
La inducció de IL-12 durant infeccions microbianes agudes és crucial per iniciar la síntesi de INF per les cèl·lules NK i els limfòcits T, així com els mediadors de la resistència contra els virus, bacteris, fongs i paràsits . En diversos models animals, la IL-12 ha estat utilitzada com una vacuna immunoterapèutica per protegir la immunitat cel·lular. A més, la IL-12 ha estat usada per rebutjar respostes inapropiades a infeccions patògens en organismes amb trastorns immunes, en qualsevol dels casos, un excés en la resposta de la IL-12 sembla ser responsable d’alguns problemes observats durant algunes infeccions microbianes severes . En aquestes condicions, els antagonistes de la IL-12 han atenuat la immunopatologia i previngut la mort. Els efectes tòxics de la teràpia amb IL-12 observa guals en ratolins fan resistent seva ocupació en éssers humans quan es requereix el seu ús en forma perllongada i amb altes dosis.
Avui l’expectació sobre l’ocupació de la IL-12 en la profilaxi i / o terapèutica de les malalties infeccioses humanes es manté molt alta, en particular quan són necessàries baixes dosis, per exemple en vacunes combinades amb antimicrobians o amb altres molècules.
Resum
Se sap que un dels majors reptes de la immunologia en l’actualitat és desenvolupar vacunes i immunoteràpies que protegeixen el pacient contra la infecció o que varien els efectes de la resposta immune induïda pels agents patògens. Els estudis que defineixen la funció dels diferents citocines contribueixen al progrés d’aquestes noves estratègies en la gestió de la resposta immune. Els estudis recents mostren que Interleukin 12 (IL-12) és una clau de promoció de la immunitat cel·lular i de la resistència inicial a les infeccions, un potent estimulador de la defensa del convidat contra una varietat de patògens i que el seu ús terapèutic és una gran promesa. S’afirma que els antagonistes IL-12 protegeixen el convidat de la immunopatologia i la mort causada per l’excés de resposta cel·lular immune que es pot produir durant les infeccions microbianes agudes.
títols de matèria: immunitat, cel·lular; Interleucassa / ús terapèutic; Malalties comunicibles.
Referències bibliogràfiques
- Trinchieri G. interluina-12: una citocina pro-inflamatòria amb funcions immunoreguladores que pont de la resistència innata i la immunitat adaptativa antigen. Inn Rev Immunol 1995; 13: 252-76.
- Trinchieri G, Scott P. 62nd Forum en Immunologia: Immunoregulació per Interlukin-12. Res Immunol 1995; 146: 419-656.
- biron ca, gazzinelli rt. Efectes de la IL-12 en les respostes immunitàries a les infeccions microbianes: un mediador clau en el resultat de la malaltia reguladora. CURS OP IMMUNOL 1995; 7: 485-96.
- Carrera L. Leishmania Promastigotes inhibeix selectivament la inducció IL-12 en macròfags derivats de l’os Marow de ratolins susceptibles i resistents. J Exp Med 1996; 183: 515-26.
- MA X. El promotor genètic interlukin 12 p40 està preparat per IFN en cèl·lules monocítiques. J Exp Med 1996; 183: 147-57.
- tripps cs, kanagawa o, unanue er. Resposta secundària a la infecció Listeria requereix IFN, però és parcialment independent d’IL-12. J Immunol 1995; 155: 3427-32.
- Virgil E, Schijns CJ, Haagmans BL, Horzinek MC. IL-12 estimula una resposta de citocina tipus antiviral 1, però no té activitat adjuvant en ratolins deficients del receptor IFN. J immunol. 1995; 155: 2525-32.
- Bi Z. IL-12 promou una recuperació millorada de la infecció del virus de l’estomatitis vesicular del sistema nerviós central. J Immunol 1995; 155: 5684-9.
- bohn e, autenrieth ib. IL-12 és essencial per a la resistència contra Yersinia Enterocolitica desencadenant la producció IFN en cèl·lules NK CELLS i CD4 + T. J Immunol 1995; 156: 1458-68.
- flynn jl. IL-12 va augmentar la resistència dels ratolins BALB / C a la infecció Mycobacterium tuberculosi. J Immunol 1995; 155: 2515.
Recibido: 6 de novembre del 2000. Aprobado: 23 de Diciembre del 2000.
Dr. Ernesto Sánchez de la Rosa. Gonzalo núm. 9 Entre Alberto y Gustavo, Santa Amalia, Arroyo Naranjo, Ciudad de la Habana, Cuba. CP 10900. CORREO ELECTRÓNICA: [email protected]