El tractament de la psoriasi ha viscut el seu major auge en les últimes 2décadas. Durant aquest període de temps, la nostra compressió de la patogènia de la psoriasi ha experimentat un gran creixement i ha conduït a el desenvolupament de teràpies dirigides altament eficaços: els anomenats agents biológicos1. Aquestes teràpies han revolucionat el tractament de la psoriasi i han proporcionat un nou paradigma en el maneig d’aquesta malaltia crònica de gran repercussió en la vida dels pacientes1,2. En comptes de l’alternança terapèutica amb diferents fàrmacs amb toxicitat acumulativa en l’òrgan final i interaccions farmacològiques (ciclosporina, acitretina i metotrexat), la teràpia biològica pot ser utilitzada de manera continuada fins a la pèrdua de eficacia1.
Probablement el primer gran pas hagi estat el de-senvolupament dels inhibidors de el factor de necrosi tumoral (TNF) -α. La psoriasi ha estat considerada fonamentalment com una malaltia mediada per limfòcits Thelper / citotóxicos1 (Th / Tc1), amb el TNF-α com el principal efector de citocines en la seva patogenia1. Posteriorment, després de la identificació de la interleucina (IL) -12 com a mediador primari de la resposta Th1 en la psoriasi, es va abordar el desenvolupament d’un nou agent biològic contra aquesta citocina: el ustekinumab1,3. La IL-12 és una citocina heterodimèrica composta per 2 subunitats (p40 i p50) i el ustekinumab actua sobre la subunitat p401,3. El que després es sabria és que, a l’bloquejar la subunitat p40, també s’inhibia la IL-23, que està composta per la mateixa subunitat p40 i la subunitat p19 específica de la IL-23, el que revela el paper crucial de la IL -23 en la patogènesi de psoriasi. D’aquesta manera, el ustekinumab va ser, de fet, el primer agent dirigit contra la IL-23, tot i que també inhibia a la IL-12, el que aporta un nou mecanisme d’acció per al tractament de la psoriasi, amb un perfil de seguretat millor que el dels inhibidors de la TNF-α i, sobretot, amb un règim d’administració molt més còmode (cada 12 setmanes). Més recentment, davant el reconeixement de la importància de l’eix IL-23 / Th17 en la patogènia de la psoriasi i el de la inflamació causada per IL-17 com la principal ruta patogènica, es van desenvolupar agents contra aquesta citocina (secukinumab, ixekizumab i brodalumab ), que han mostrat una eficàcia sense precedents, el que va portar a un canvi de paradigma en el tractament mèdic de la psoriasi, pel qual l’aclariment total o gairebé complet és el nou objectiu terapéutico1-4. No obstant això, aquesta teràpia s’associa amb alguns problemes de seguretat, en particular, les candidiasis mucocutànies (fet que reflecteix el paper clau de la IL-17 en la defensa mucocutània contra organismes extracel·lulars com càndida) i el risc d’empitjorament de la malaltia inflamatòria intestinal, de la qual se sap que augmenta en pacients amb psoriasis1,3-5, raó per la qual està contraindicat el seu ús en aquests pacients. Al llarg dels últims anys, està cada vegada més clar que l’eix IL-12 / Th1, a diferència de l’eix IL-23 / Th17, no té un paper fonamental en la psoriasi: hi ha un augment en l’ARNm de la p19 de la pell lesionada enfront de la no lesionada, mentre que no s’han observat diferències significatives en l’ARNm de la p35 de la IL-12. A més, la predisposició a desenvolupar psoriasi es vincula a gens de l’eix IL-23 / Th17 i no als de la via IL-12 / Th11,6.
Per tot això, s’han començat a desenvolupar diversos agents dirigits contra la subunitat p19 de la IL-23 que podrien proporcionar avantatges quant a eficàcia i seguretat pel que fa a les teràpies biològiques disponibles. Actualment, ja s’ha aprovat l’ús d’un inhibidor selectiu de la IL-23 (guselkumab) per al tractament de la psoriasis6,7. En l’actualitat, un cop confirmat el paper crucial de l’eix IL23 / Th17 en la patogènia d’altres malalties inmunomediadas, aquests agents, així com altres (brazikumab, mirikizumab), estan en assajos fase 2 o en espera de ser provats per l’artritis psoriàsica i la malaltia de Crohn3,8.
els resultats clínics en els assajos per al tractament de la psoriasi han estat sorprenents. S’ha demostrat que la inhibició selectiva de la IL-23 (amb dosificació molt còmoda cada 8-12 setmanes) dóna com a resultat una resolució ràpida de les característiques clíniques i histològiques associades amb la psoriasi. També s’ha demostrat la seva superioritat en els assaigs comparatius (head-to-head) amb etanercept (tildrakizumab), adalimumab (guselkumab) i ustekinumab (risankizumab). En alguns casos, les taxes de resposta sembla que són numèricament superiors fins i tot als inhibidores9-11 d’IL-17.
L’alta taxa d’eficàcia dels inhibidors de la IL-23 (principalment guselkumab i risankizumab) probablement estigui relacionada amb l’efecte ascendent sobre la via de la citocina IL-23 / IL-17. La IL-23 desplega una acció clau en el desenvolupament, creixement i activitat de les cèl·lules patògenes Th / TC17 i estimula l’expressió de múltiples citocines efectores; així, la seva neutralització redueix l’expressió tant de la IL-17A com d’altres citocines com la IL-17F, la IL-21 i la IL-22, que també intervenen en la patogènia de la psoriasi, encara que en menor medida1,6, 7. A això cal afegir que la diana IL-23p19 evita els efectes derivats de l’acció sobre l’eix IL-12 / Th1, com els que s’observen amb els inhibidors de la p40 (per exemple ustekinumab). La inhibició d’IL-12 pot fins i tot tenir un efecte negatiu en el tractament de la psoriasi, com es mostra en un model de imiquimod de ratolí, en el qual s’ha demostrat que IL-12 exerceix una funció reguladora mitjançant la inhibició d’una IL -17 adreçada a el llinatge de cèl·lules T δγ i iniciant un programa de transcripció protectora que limita la inflamació de la pell a través de la senyalització de receptor de la IL-12 en els queratinocitos1,6,7.
a més, a diferència d’altres agents biològics, interferir amb la IL-23 pot estar associat amb una resposta clínica prolongada i sostinguda. En 2 estudis clínics recents amb risankizumab es van observar, en alguns pacients a dosis única, respostes terapèutiques a relativament llarg plazo10. En l’assaig clínic fase 3 amb guselkumab, VOYAGE, 56 dels 182 pacients que van ser realeatorizados a placebo / retirada a la setmana 28, van seguir mantenint una resposta clínica alta (PASI 90) en la setmana 72. Curiosament, el manteniment d’aquesta resposta després de la retirada de l’fàrmac es va associar amb la supressió contínua de la IL-17A, la IL-17F i la IL-22, mentre que la pèrdua de resposta es va relacionar amb nivells elevats d’aquestes citocines circulantes12.
aquestes respostes clíniques a llarg termini poden ser explicades en part per la promoció de la transdiferenciació de les cèl·lules Th17 a cèl·lula T reguladora, que restaura una funció de cèl·lula T reguladora alterada (revelada pels nivells relativament alts d’ARNm de la PoxP3 en mostres de biòpsies posttractament obtingudes de pacients tractats amb risankizumab), així com per l’intens efecte de l’bloqueig ascendent de l’eix IL-23 / IKL-17, que dificulta la supervivència o el canvi fenotípic de les cèl·lules Th / Tc-17 patògens, el que redueix l’expressió de nombroses citocines proinflamatòries que depenen de la IL-23 (IL-17A, IL-17F, IL-21, i IL-22) 1,6,7,10,12.
Com és natural, quan ens trobem amb fàrmacs tan eficaços, poden sorgir problemes de seguretat. No obstant això, fins ara, les dades procedents dels assaigs clínics no van revelar patrons específics d’efectes adversos graves9-11. Es va observar un increment no significatiu de la taxa de malignitat, la tuberculosi o les infeccions graves9-11. Si s’evita el bloqueig de l’eix IL-12 / IFN-γ, que sembla no tenir importància en la patogènia de la psoriasi, es conserva la resposta immune i la vigilància intervinguda per aquest eix. La IL-12 és necessària per produir una resposta apropiada de les Th1 i pot tenir un paper potencial en la vigilància immune tumoral i en la defensa de l’hoste enfront de patògens intracel·lulars, causa del seu paper en la producció d’interferó (IFN) -γ a partir de les cèl·lules T i cèl·lules natural killer1. A diferència dels bloquejants de les IL-17A, no s’han informat augments significatius de les candidiasis en pacients tractats amb qualsevol agent anti-IL-23p199-11. El bloqueig específic d’IL-23 es tradueix en una menor producció d’IL-17A per les cèl·lules Tc / Th17, mentre que es manté una adequada resposta general de citocina, ja que altres cèl·lules productores d’IL-17A (mastòcits, cèl·lules limfoides innates i neutròfils) romanen funcionales1. També s’ha notificat no exacerbació o no aparició d’una nova malaltia inflamatòria intestinal amb qualsevol dels inhibidors IL-239-11; de fet, risankizumab ha estat testat en assajos fase 3 per al tractament de la malaltia de Crohn, amb resultats prometedores13. Aquestes troballes són clínicament rellevants, ja que la infecció per càndida és més freqüent en pacients obesos i diabètics (comorbiditats freqüentment associades a la psoriasi), i la malaltia inflamatòria intestinal és més freqüent en pacients psoriàsics que en la població general1.
Inhibidors selectius de la IL-23, sobretot guselkumab i risankizumab, han mostrat, a dosis adequades (cada 8 o 12 setmanes, respectivament), taxes d’aclariment complet o gairebé complet excepcionals i, fins al moment , un perfil de seguretat acceptable, sense els efectes extensos dels inhibidors de l’TNF-α sobre el sistema immune, ni els exercits pel ustekinumab en l’eix IL-12 / Th1, ni els efectes secundaris dels inhibidors de la IL-17 . A més, en alguns pacients, la remissió a llarg termini de l’activitat psoriàsica pot començar a ser considerada com una possibilitat. Per acabar, també són prometedors les dades preliminars sobre l’artritis psoriàsica i la malaltia de Crohn.
Si l’evidència en el món real i en altres assajos comparatius corroboren aquestes troballes inicials, podrem anticipar que aquests agents poden prendre la davantera en el tractament de la psoriasi, a l’oferir una alternativa a l’repertori terapèutic biològic actual més eficaç, segura i convenient. Representen realment un pas endavant en el tractament dels pacients amb psoriasi, però també amb artritis psoriàsica i malaltia de Crohn.