Introducció
A la part 1 d’aquesta revisió s’ha descrit de forma detallada la família de les Janus cinases (JAK) i la via de senyalització intracel·lular Janus kinase / signal Transducer and activator of transcription (JAK / STAT). S’ha destacat el paper que podrien tenir els inhibidors de JAK (Jaki) en el tractament de diferents malalties inflamatòries dermatològiques, revisant específicament l’evidència actual disponible a vitiligen i alopècia areata.
En aquesta part 2 es realitza una revisió de la patogènesi i el paper de la via JAK / STAT en psoriasi i dermatitis atòpica i també altres dermatosis com la hidrosadenitis, la dermatomiositis o la malaltia d’empelt contra hoste, entre d’altres.
psoriasi
Encara que l’eix interleucina-23 / interleucina-17 (IL-23 / IL-17) es considera actualment la via patogènica principal en la psoriasi, en aquesta malaltia intervenen nombroses citocines, algunes de les quals transmeten el seu senyal després de la unió als corresponents receptors a través de la via JAK / STAT: l’interferó gamma (IFN-γ), l’interferó alfa (IFN-α), la IL-2, la IL-6, la IL-12, la IL-13, la IL-19, la IL-20, la IL-21, la IL-22 i la IL-23. El factor de necrosi tumoral alfa (TNF-α) i altres citocines, com la IL-17, la IL-8 o les de la família IL-1 (IL-1, IL-18, IL-36 i IL-38) no activen directament la via JAK / STAT però la seva activitat es pot suprimir indirectament mitjançant la inhibició de la via JAK / STAT1-3.
s’ha demostrat una sobreregulació de la senyalització JAK amb un increment en l’expressió de STAT1 i STAT3 en les lesions de psoriasi quan es comparen amb pell sana4-6.
STAT1 és responsable de la transducció de senyals de l’IFN tipus i (α i β) i tipus II (γ) a través d’ un mecanisme dependent de JAK1 / JAK2, portant a la producció de múltiples mediadors proinflamatoris i l’activació i maduració de les cèl·lules dendrítiques amb estimulació de limfòcits Th1 i Th177,8.
a través de l’activació de JAK2 / TYK2 induïda per IL-23, STAT3 està involucrada en la inducció i diferenciació de les cèl·lules Th179. A més a les cèl·lules Th17 poden produir IL-22, responsable d’hiperplàsia epidèrmica i producció de pèptids antimicrobians pels queratinocitos2,10. STAT3 participa també en la proliferació de queratinòcits a través de l’activació de JAK1 / JAK2 o JAK1 / TYK2 induïda per IL-611,12. A més, IL-17 activa de manera indirecta STAT3 a través de la inducció de IL-19 i / o IL-36 pels queratinocitos13.
Tofacitinib oral
Tofacitinib (Xeljanz®, Pfizer) inhibeix primàriament JAK1 i JAK3 . Està aprovat per la FDA per al tractament de pacients adults amb artritis psoriàsica (PsA) i per al tractament de l’artritis reumatoide moderada a greu a dosis de 5 mg dues vegades a l’dia14. Recentment ha estat aprovada per al tractament de l’artritis idiopàtica juvenil poliarticular en nens de 2 anys o más15, i també per al tractament de la colitis ulcerosa a dosis de 10 mg dues vegades a el dia durant 8 setmanes i posteriorment 5mg dues vegades a l’día14,16 . Tofacitinib ha demostrat eficàcia en psoriasi moderada-greu en assajos en fase II i III.
En 197 pacients tractats amb tofacitinib 2mg, 5 mg i 15 mg dues vegades a el dia es va aconseguir a les 12 setmanes una resposta Psoriasi Àrea and Severity Index 75 (PASI75) de l’25%, 41% i 67% respectivament, en comparació del 2% de l’placebo. El 22% dels pacients que van rebre tofacitinib van aconseguir una resposta PASI90 a la setmana 1217.
En un assaig de fase III que va incloure a 1106 pacients amb psoriasi en plaques amb PASI de 12 o superior es va demostrar la no inferioritat de tofacitinib 10mg / 12h davant de etanercept 50mg subcutani a la setmana 12, amb una taxa d’efectes adversos similar en ambdós grupos18.
en dos assaigs de fase III (OPT pivotal 1 -incloent 901 pacients- i OPT pivotal 2 -amb 960 pacients-19), tofacitinib 10mg / 12h va ser més eficaç que 5mg / 12h a partir de la setmana 16, amb una major taxa de resposta PASI75 entre les setmanes 16 a 28. entre els pacients que van aconseguir PASI75 a la setmana 16, el 74,1% el grup de 5 mg / 12h i el 79,4% el grup 10mg / 12h van mantenir la resposta a les 52 setmanes i la majoria ho seguien fent als 24 meses20. A més, a les 16 setmanes de tractament ambdues dosis van produir millorança en la psoriasi unguial, la pruïja (la diferència es feia evident un dia després de l’inici de l’tractament) i el Dermatology Life Quality Index, amb manteniment de la millora a la setmana 5221, 22. En un altre assaig en fase III a la setmana 16 es va aconseguir una resposta American College of Rheumatology 20 (ACR20) en tots els pacients amb PsA tractats amb tofacitinib (5mg / 12h o 10 mg / 12h), i una resposta ACR50 o ACR70 en més de la meitat. Les respostes es van mantenir en la setmana 5223.
La majoria dels efectes adversos presentats van ser lleus o moderats. En els grups de tofacitinib 12 pacients van tenir herpes zòster, encara que l’efecte advers més freqüent va ser la nasofaringitis19. Dos pacients tractats amb tofacitinib 10 mg cada 12h van presentar infeccions greus (apendicitis, pneumònia i pielonefritis) en OPT pivotal 1, mentre que tres pacients que van rebre tofacitinib 5 mg cada 12h van presentar infeccions greus (pneumònia, herpes zòster, erisipela) en OPT pivotal 2. En tots dos estudis descriuen increment en les xifres de colesterol, creatina fosfocinasa (CPK) i disminució de l’hemoglobina.
els efectes adversos de tofacitinib són similars amb dosis de 5 mg i 10 mg, sent els més freqüents citopènies lleus, infeccions de l’tracte respiratori superior (IRVA), cefalea, infecció de l’tracte urinari i diarrea17,19,20,24,25. A l’octubre de 2015, la FDA va rebutjar l’autorització de tofacitinib per al tractament de la psoriasi en plaques moderada a greu al·legant que eren necessaris més estudis sobre la seva seguretat a llarg plazo26.
Tofacitinib tòpic
Tofacitinib tòpic podria ser una alternativa terapèutica per a psoriasi en plaques lleu a moderada, amb un perfil de seguretat favorable, tot i que la millora ha estat discreta en els estudis publicats. En un estudi en fase IIa amb 71 pacients es van trobar resultats prometedors amb pomada de tofacitinib a el 2% / 12h. El canvi percentual respecte a el valor inicial en la setmana 4 en la puntuació de gravetat de placa objectiu (TPSs) va ser estadísticament significatiu amb la pomada de tofacitinib en comparació amb el vehicle (mitjana de mínims quadrats -54,4% vs.-41, 5%, respectivament) 27. Posteriorment, es va dur a terme un estudi aleatoritzat multicèntric incloent 435 pacients, en què tofacitinib en pomada a l’1% i a el 2% van demostrar més eficàcia que el vehicle per al tractament de la psoriasi en la setmana 8 (Physician ‘s Global Assessment-PGA- 0/1 al 18,6% per tofacitinib 2% cada 24 hores i en el 22,5% per tofacitinib 2% cada 12h), però no en la setmana 12. el 8,1% dels pacients van tenir reaccions en el lloc d’aplicació, encara que la major incidència va ser en el grup vehículo28.
Ruxolitinib tòpic
Ruxolitinib, un inhibidor de JAK1 / 2, s’ha estudiat en el tractament tòpic de la psoriasi. En un assaig clínic en fase II, 29 pacients es van aleatoritzar a rebre ruxolitinib crema a l’0,5% o al l’1% un cop a el dia o a l’1,5% dues vegades a el dia 28 dies, vehicle o un comparador actiu (crema de calcipotrieno 0,005% o betametasona dipropionat 0,05%). El tractament amb ruxolitinib crema a l’1% i 1,5% va ser segur, ben tolerat i efectiu, amb reducció en el gruix de les plaques, l’eritema, la descamació i l’àrea de la lesió en comparació amb el vehicle (reducció de l’53 % en els grups de tractament vs. 32% de el vehicle). No es van trobar diferències significatives pel que fa a eficàcia entre ruxolitinib i els comparadors activos29.
Baricitinib oral
Baricitinib, un inhibidor de JAK1 / 2 (Olumiant®, Lilly), està aprovat per la FDA30 i l’European Medicines Agency (EMA) 31 per al tractament de l’artritis reumatoide moderada a greu amb dosis recomanades de 4mg a el dia. Recentment ha rebut l’aprovació per al tractament de la dermatitis atòpica moderada a grave31.
S’ha estudiat en un assaig en fase IIb per al tractament de la psoriasi en plaques moderada a greu en 271 pacients. La resposta PASI75 a la setmana 12 va ser significativament superior per al grup tractat amb 8mg i de 10 mg un cop a el dia en comparació de placebo (42,9%, 54,1% i 16,1%, respectivament). Els efectes adversos més freqüentment observats van ser les infeccions, amb una taxa d’incidència de l’26,5% en el grup placebo i de l’21,5% per als grups de baricitinib, sent la més comuna la nasofaringitis32.
Abrocitinib oral
Abrocitinib (Pfizer) és un inhibidor de JAK1 que s’ha avaluat per al tractament de la psoriasi moderada a greu en un assaig en fase II de 12 setmanes de durada, assignant 59 pacients en total a rebre aleatòriament 200mg / 24h, 400 mg / 24h o 200mg / 12h o placebo durant 4 setmanes. En la setmana 4, la proporció de pacients que van aconseguir una resposta PASI75 va ser de 17% per a placebo i 200mg / 24h, 50% per a 400 mg / 24h i 60% per 200mg / 12h. Es van observar més anormalitats analítiques (neutropènia, trombocitopènia, reticulopenia) en el grup 200mg / 12h, però sense infeccions greus ni hemorràgies asociadas33.
Solcitinib oral
S’ha descrit una millora de la psoriasi dependent de la dosi amb Solcitinib (GlaxoSmithKline), un inhibidor JAK1 que s’ha assajat en fase II. Es van incloure 60 pacients i es van observar respostes PASI75 de l’13% amb dosi de 100mg / dia, 25% amb dosi de 200mg / dia, 57% amb dosis de 400 mg / dia i 0% amb placebo34.
Itacitinib adipat oral
Itacitinib adipat (Incyte Corporation), un inhibidor JAK1, va demostrar millora significativa en pacients amb psoriasi moderada a greu en un assaig en fase II de 12 setmanes de durada que va incloure a 50 pacients. La taxa de resposta PASI75 a el cap d’un mes va ser de 0%, 11,1%, 0%, 22,2% i 27,7% en els grups placebo, itacitinib 100mg / 24h, 200mg / 24h, 200mg / 12h i 600mg / 24h, respectivament. Únicament es van observar diferències significatives amb placebo en el grup de itacitinib 600mg a l’día35.
Pefitinib oral
Pefitinib (Smyraf®, Astellas Pharma Inc.) és un inhibidor pa-JAK aprovat al Japó per al tractament de l’artritis reumatoide36 que ha demostrat eficàcia en un assaig de fase II en 124 pacients amb psoriasi en plaques moderada a greu. Els pacients van rebre tractament actiu (10 mg, 25mg, 60 mg, 100 mg dues vegades a el dia o 50 mg un cop a el dia) o placebo. La mitjana de millora en PASI i Body Surface Area (BSA) respecte a el valor basal va ser significativament superior en tots els grups de tractament en comparació amb el grup placebo a les 6 setmanes, de manera dependent de la dosis37.
Inhibidors de TYK2
les investigacions actuals se centren en els inhibidors de TYK2 per al tractament de la psoriasi moderada a greu.
la proporció de pacients que va aconseguir PASI75 a les 12 setmanes en un assaig en fase II amb 267 pacients va ser significativament superior amb deucravacitinib (un inhibidor de TYK2, Bristol-Myers Squibb) que amb placebo (39% a dosis de 3mg / 24h, 69% a dosis de 3mg / 12h, 67% a dosis de 6mg / 12h i 75 % a dosi de 12mg / 24h, en comparació amb 7% en el grup placebo). La taxa de resposta PASI90 va ser 43% a les 12 setmanes, i la taxa de resposta PASI100 va ser de l’25% 38. Actualment, hi ha tres assaigs de fase III en curs amb aquest fàrmac (NCT0403643539, NCT0392442740), un d’ells comparant-ho amb apremilast (NCT0361175141).
Brepocitinib (Pfizer), un inhibidor potent de TYK2 / JAK1, es està avaluant com a tractament de la psoriasi. En un assaig en fase I, 30 pacients amb psoriasi en plaques moderada a greu van rebre 30 mg o 100 mg oralment o placebo un cop a el dia durant 28 dies. La resposta PGA0 / 1 es va aconseguir en el 57,1%, 100% i 0% dels casos respectivamente42. La seva aplicació tòpica s’està testant actualment en un assaig en fase IIb en pacients amb psoriasi lleu a moderada (NCT03850483) 43.
Finalment, s’està investigant un altre inhibidor de TYK2 (PF-06.826.647, Pfizer) per psoriasi moderada a greu en un assaig en fase II (NCT0389537244).
dermatitis atòpica
La dermatitis atòpica (DA) és una malaltia inflamatòria cutània amb una resposta immune polaritzada amb predomini Th2 en la seva fase aguda. La via JAK / STAT juga un paper essencial en la disregulació de la resposta immune en la DA, incloent la sobreregulació de la resposta Th2, l’activació dels eosinòfils, la supressió de les cèl·lules T reguladores (Treg) i la maduració de les cèl·lules B, amb diferenciació a cèl·lules plasmàtiques i secreció d’immunoglobulina e (IgE) que s’uneix als mastòcits cutanis i causa alliberament d’histamina. La resposta Th2 produeix així mateix alliberament de citocines proinflamatòries i factors proangiogènics per les cèl·lules epidèrmiques.
La DA s’associa a un increment en la senyalització a través d’JAK1, JAK2, JAK3 i TYK245 (fig. 1). JAK1, JAK3 i STAT6 són components de la senyalització IL-4 crítics per a la diferenciació Th246-48 i la producció d’IL-4, IL-5, IL-10, i IL-13. STAT6 regula els gens involucrats en Th2 i diferenciació de cèl·lules B, el switching d’IgG a IgE i la producció de molècules de el complex major d’histocompatibilitat de classe II. Diversos polimorfismes de STAT6 s’han relacionat amb una major susceptibilitat a la DA i presència de nivells elevats de IgE49.
a Via de senyalització IL-4 / IL-13 / JAK / STAT i via SYK en dermatitis atòpica.
Es representen en la imatge els diferents inhibidors de JAK i els inhibidors duals de JAK / SYK en dermatitis atòpica. Les funcions biològiques d’IL-4 i IL-13 són intervingudes per la seva unió a les subunitats IL-4Rα i IL-13Rα1 dels corresponents receptors. La IL-4 s’uneix a un receptor de tipus I que comprèn la IL-4Rα i la cadena γ de l’receptor de citocines o bé a un receptor tipus II configurat per IL-4Rα i IL-13R α1. Aquest últim és el receptor principal d’IL-13.
La IL-5 produïda com a conseqüència de la polarització Th2 s’uneix a la subunitat IL-5Rα del seu receptor, formant un complex amb una subunitat de senyalització compartida , la cadena β, i induint la fosforilació de JAK1 / JAK2 i l’activació de STAT1, STAT3, i STAT5.
la SYK s’uneix mitjançant els seus dominis SH2 característics a motius d’activació de inmunorreceptores basats en tirosina ( ITAM) difosforilados, situats a la regió citoplasmàtica de diversos receptors immunològics, com ara els receptors de cèl·lules T, B, NK o els diversos receptors per a la fracció constant d’immunoglobulina (Fc) localitzats en neutròfils, mastòcits, macròfags, cèl·lules dendrítiques i altres estirps de el sistema immune. Com a resultat d’aquesta interacció s’activen altres proteïnes que transmeten els senyals “aigües avall”.
Dibuix creat amb l’ajuda d’Biorender.com.
La via IL-4 / IL-13 / JAK / STAT50 és important per a la integritat de la barrera cutània. S’ha demostrat que la supressió mitjançant un Jaki no selectiu de l’activació de STAT3 induïda per IL-4 / IL-13 millora la funció de barrera, promovent la producció de filagrina i loricrina51. A més, IL-4 i IL-13 també intervenen en la pruïja mitjançant les seves interaccions amb IL-4Rα i JAK1 a les neurones sensoriales52.
Altres factors, a més de la IL-4, són importants per a la diferenciació Th2. La linfopoyetina de l’estroma tímic (TSLP) promou la diferenciació Th2, activa les cèl·lules natural killer (NK) i els basòfils i afecta la maduració de cèl·lules B. La TSLP s’uneix a un heterodímer format per receptor d’TSLP i receptor IL-7 alfa i indueix la forforilación de JAK1 i JAK2, portant a l’activació de STAT1, STAT3 i STAT553.
la via de la tirosina cinasa esplènica (spleen tyrosine kinase, SYK) també està involucrada en la patogènesi de la DA . SYK és una tirosina cinasa citoplasmàtica involucrada en la senyalització de citocines proinflamatòries i la producció de CCL20, que atreu cèl·lules Th17 a la piel54,55 (fig. 1). La inhibició de SYK suprimeix aquesta activació i determina un efecte antiinflamatori, que pot ser sinèrgic amb la inhibició concomitant de JAK; s’han vist resultats favorables amb alguns inhibidors duals per al tractament de la DA.
Tofacitinib oral
Un estudi obert amb 6 pacients tractats amb tofacitinib 5 mg una o dues vegades a el dia, a més de tractament tòpic, va mostrar una reducció de l’Severity Scoring of Atopic Dermatitis (SCORAD) de l’36,6% en la setmana 8 a 12, i de l’12% a la setmana 29 sense efectes adversos destacables56.
Tofacitinib tòpic
l’aplicació de tofacitinib tòpic a el 2 % (20 mg / g) cada 12h a 69 pacients amb DA lleu a moderada durant 4 setmanes va aconseguir una reducció de l’81,7% en la puntuació Èczema Àrea and Severity Index (EASI) a el cap de 4 setmanes, en comparació del 29, 9% de l’placebo. També van millorar des de la primera setmana de tractament el Investigator Global Assessment (IGA), el BSA i el prurito57.
Baricitinib oral
Baricitinib (Olumiant®, Lilly) s’ha estudiat en un assaig de fase II i dos assajos de fase III per DA moderada a greu.
Es va emprar de forma concomitant amb triamcinolona 0,1% tòpica durant 16 setmanes en un assaig en fase II amb 124 pacientes58. Els pacients tractats amb dosis de 2mg i 4mg van millorar la gravetat de la DA de forma significativa en comparació de placebo, amb una millora ràpida de la pruïja en la primera setmana i Health-related quality of life (HRQoL). En el grup tractat amb baricitinib 4mg van aconseguir resposta EASI-50 a les 16 setmanes el 61% dels pacients, en comparació amb el 37% en el grup placebo.
En dos estudis en fase III en adults (BREEZE-AD1 -amb 624 pacients- i BREEZE-AD2 -amb 615 pacients-) baricitinib va millorar la gravetat de la DA a les 16 setmanes i va aconseguir una ràpida reducció de la pruïja a partir de la primera Setmama. En BREEZE-AD1 i BREEZE-AD2 van aconseguir IGA0 / 1 a la setmana 16 el 4,8% i 4,5% dels pacients dels grups placebo, el 11,8% i 8,8% dels grups tractats amb baricitinib 1mg, el 11,4% i 10,6% dels tractats amb baricitinib 2mg i el 16,8% i 13,8% dels tractats amb baricitinib 4mg, respectivamente59. Els efectes adversos més freqüents van ser nasofaringitis, cefalea i elevació de CPK, i s’està avaluant la seguretat a llarg termini (NCT0333443560).
Recentment baricitinib ha rebut l’aprovació de l’EMA per al tractament de pacients amb dermatitis atòpica moderada a greu en pacients adults candidats a tractament sistèmic, amb una dosi recomanada de 4mg a l’dia31.
Upadacitinib oral
Upadacitinib (Rinvoq®, AbbVie) és un inhibidor JAK1 aprovat per al tractament de l’artritis reumatoide61. En un assaig clínic de fase IIb es va avaluar l’eficàcia i seguretat en adults amb DA moderada-greu. Es van assignar aleatòriament 167 pacients a rebre tres dosis diferents de upadacitinib (7,5mg, 15 mg o 30 mg diaris) o placebo. El percentatge mitjà de millora de l’EASI a la setmana 16 pel que fa a la valor basal va ser superior a l’placebo per a totes les dosis de upadacitinib (39% per a 7,5mg, 62% per 15 mg, 74% per 30 mg vs 23% en el grup placebo). Es va observar una resposta EASI-100 en el 24% dels pacients tractats amb 30 mg diaris, mentre que no es va observar en cap pacient tractat amb placebo.
Recentment s’han publicat els resultats de dos assajos en fase III -Measure Up 1 i Measure Up 2- que avaluen l’eficàcia i seguretat de upadacitinib per al tractament de la DA moderada a greu en adults i adolescents (NCT0356929362 i NCT0360742263). Entre els pacients que van rebre upadacitinib 15 mg -n = 281 (Measure Up 1) in = 276 (Measure Up 2) – van aconseguir EASI75 a la setmana 16 al 70% / 60%, mentre que ho van fer el 80% / 73% dels que van rebre upadacitinib 30 mg -n = 285 (Measure Up 1) in = 282 (Measure Up 2) – i només el 16% / 13% de el grup placebo -n = 281 (Measure Up 1) in = 278 (Measure Up 2) -. Pel que fa a IGA 0/1, ho van aconseguir el 48% / 39% dels pacients tractats amb upadacitinib 15 mg i el 62% / 52% dels tractats amb upadacitinib 30 mg, en comparació amb el 8% / 5% dels grups placebo. Es va produir una reducció precoç de la pruïja per a les dues dosis, que es va mantenir a la setmana 16. Els efectes adversos observats amb mayour freqüència van ser acne, nasofaringitis, infeccions de vies respiratòries altes i cefalea64,65.
A més es està avaluant la seguretat i farmacocinètica de diferents dosis de upadacitinib en població pediàtrica amb DA greu (NCT0364660466) i es troba en curs un assaig en fase III que compara upadacitinib amb dupilumab en adults (NCT0373839767).
Abrocitinib oral
Abrocitinib podria ser efectiu i ben tolerat en pacients amb DA moderada a greu.
en un estudi de fase IIb controlat amb placebo de 12 setmanes de durada es van tractar 269 adults amb 4 dosis diàries (10, 30, 100 , 200mg). Es va observar millora de l’EASI significativa respecte a placebo només per 100 i 200mg a el dia (reducció de 59% i 82,6% respectivament vs. 35,2% de el grup placebo), amb reducció de la pruïja ja al dia 2 de l’estudio68 .
en un assaig en fase III publicat recentment es van tractar 391 adolescents i adults amb abrocitinib 200mg o 100mg o placebo 12 setmanes. Una major proporció de pacients en els grups abrocitinib 200mg i 100mg vs. placebo van aconseguir IGA0 / 1 (38,1%, 28,4% i 9,1%, respectivament), EASI75 (61%, 44,5%, 10,4%, respectivament) i EASI90 (37,7%, 23 , 9% i 3,9%, respectivament). El 65,8% dels pacients de el grup tractat amb 200mg, el 62,7% el grup tractat amb 100mg i el 53,8% de el grup placebo van presentar efectes adversos. Els més freqüents van ser nàusees en el grup de 200mg, nasofaringitis en el grup de 100 mg i dermatitis atòpica en el grup placebo. Es van observar efectes adversos greus en els grups de abrocitinib 200mg, 100mg i placebo en l’1,3%, 3,2% i 1,3% dels pacients, respectivament. Es van considerar relacionats amb el tractament un cas d’herpangina i una pneumònia en el grup de abrocitinib 100mg. Dos pacients en el grup tractat amb abrocitinib 200mg desenvolupar herpes zòster i dos pacients en el grup tractat amb abrocitinib 100mg desenvolupar èczema herpeticum. A més en el grup tractat amb 200mg es va produir un descens de l’nombre de plaquetes en dos pacients i trombocitopènia en 5 pacientes69.
S’està estudiant l’eficàcia i seguretat de abrocitinib en adolescents a llarg termini (NCT0379667670; NCT0362776771; NCT0342282272).Hi ha estudis en curs que comparen l’eficàcia de abrocitinib oral amb dupilumab subcutani en adults amb DA (NCT0434536773, NCT0372047074).
Gusacitinib oral
Gusacitinib (Asana BioSciences) és un inhibidor dual de la via JAK i SYK que es està assajant per via oral. En un assaig en fase Ib amb 36 pacients es va aconseguir EASI50 i disminució de la pruïja en gairebé tots ells a les 4 setmanes de tractament amb dosis de 20, 40 o 80mg. Es va aconseguir una resposta EASI75 en el 63% dels pacients tractats amb 40 mg i el 50% dels tractats amb 80mg cada 24 hores, en comparació amb 22% de el grup placebo. La millora en el EASI es correlacionava amb un descens en els biomarcadors Th2 i Th22 cutáneos75.
Un assaig en fase IIb controlat amb placebo per avaluar l’eficàcia i seguretat de ASN002 a DA moderada a greu, incloent 220 pacients , es troba pendent de resultats (NCT0353195776).
Ruxolitinib tòpic
en un estudi en fase IIb77, 307 pacients amb DA de lleu a moderada es van aleatoritzar a rebre durant 8 setmanes ruxolitinib en crema 1,5% / 12h , 1,5% / 24h, 0,5% / 24h o 0,15% / 24h, vehicle o crema de acetònid de triamcinolona 0,1% cada 12h durant 4 setmanes. Tots els règims de ruxolitinib van demostrar benefici terapèutic en la setmana 4, però el que va produir un canvi major en el EASI va ser el grup de ruxolitinib 1,5% / 12h (71,6% vs 15,5% de el vehicle). Els pacients tractats amb ruxolitinib 1,5% / 12h o cada 24 hores van presentar major millora en el EASI en comparació amb el grup tractat amb triamcinolona 0,1% tot i que les diferències no van ser estadísticament significatives. A més, ruxolitinib va aconseguir reduir la pruïja de forma ràpida i mantinguda, va ser ben tolerat i no es van observar reaccions rellevants en el lloc d’aplicació.
Actualment un assaig en fase I està avaluant la seguretat i farmacocinètica de ruxolitinib tòpic en pacients pediàtrics (NCT0325764478), i altres assajos en fase III inclouen adolescents (NCT0374563879, NCT0374565180).
Delgocitinib tòpic
Delgocitinib (Corectim®, Japan Tobacco / LEO Pharma), un inhibidor de JAK1, JAK2 i JAK3 , s’ha desenvolupat com a tractament tòpic de la DA81. Els estudis en fase I i II82,83 van provar el concepte d’eficàcia terapèutica pel que fa a la gravetat de la malaltia i la pruïja. S’ha observat millora de la pruïja a el cap d’un dia de l’inici de l’aplicació de delgocitinib, probablement a causa de la inhibició de IL-31.
Recentment s’ha publicat un estudi que avalua l’eficàcia i seguretat de delgocitinib 0,5% en pomada en 158 pacients japonesos de 16 anys o més amb DA moderada a greu. El canvi mitjà percentual en la puntuació EASI a les 4 setmanes des de l’inici va ser de -44,3% en el grup delgocitinib i 1,7% en el grup que es va aplicar vehicle, i els resultats es van mantenir a les 24 setmanes. Van tenir lloc efectes adversos, majoritàriament lleus, al 4,7% de pacients en el grup tractat amb delgocitinib i en el 1,9% de pacients en el grup que es va aplicar vehicle. L’efecte advers més comú va ser nasofaringitis, seguit d’erupció variceliforme de Kaposi i acné84.
Delgocitinib tòpic a l’0,5% (Corectim®) ha estat aprovat al Japó per al tractament de la DA85. Hi ha estudis en marxa avaluant diferents concentracions (NCT0372572286) i incloent pacients pediàtrics (NCT0382690187).
Altres
Hi ha un estudi en curs avaluant l’eficàcia i seguretat de SHR0302, un inhibidor de JAK1 (NCT0416289988), per al tractament de pacients amb DA moderada a greu. Un altre estudi amb brepocitinib tòpic per a la DA lleu a moderada està pendent de resultats (NCT03903822) 89.
Altres aplicacions en dermatologia
Recentment els Jaki s’han emprat per al tractament d’altres entitats dermatològiques refractàries a el tractament en què l’activació de la via JAK / STAT té un paper clau, com es detalla a la taula 1.
Ús d’inhibidors de JAK en altres dermatosis. A la taula es mostren els estudis realitzats o en curs amb inhibidors de JAK per al tractament de diferents dermatosi, els principals resultats obtinguts i la seguretat dels mateixos. L’evidència disponible amb Jaki es basa principalment en sèries de casos, tot i que hi ha assaigs clínics en curs
| Malaltia | Inhibidor de JAK | Estudis | Resultats | Seguretat |
|---|---|---|---|---|
| Dermatomiositis | Tofacitinib oral | Kurtzman Sr. JB, et al.(2016) 90-n = 3 (2 amb DM clàssica, 1 amb DM amiopática) -Tofacitinib 5-10mg / 12h (1 pacient hidroxicloroquina concomitant) | – Resposta clínica a les 4 setmanes- Període mitjà de tractament de 9,6 mesos- Millora mitjana en CDASI scores de 12 punts- Millora de la pruïja en tots els pacients- Millora de força i la fatiga en tots els pacients amb DM clàssica | No descriuen efectes adversos |
| Wendel S, et al. (2019) 91-n = 2- Pacient A: DM clàssica amb calcificacions musculars i subcutànies. Tractat amb tofacitinib 5mg / 12h + MTX 12,5 mg / setmana + PDN 5mg / dia- Pacient B: DM clàssica amb calcificacions i malaltia pulmonar intersticial. CDASI 25. Tractat amb tofacitinib 5mg / 12h | – Pacient A: estabilització de les calcificacions a les 2 setmanes. A les 28 setmanes calcificacions estables o en regressió, sense aparició d’úlceres acrales- Pacient B: millora de símptomes respiratoris, cutanis i musculoesquelètics. CDASI de 10 a les 12 setmanes. A les 28 setmanes CDASI de 3, sense aparició de noves calcificacions i millora o estabilització de les prèvies | – Pacient A: hipercalcèmia transitòria i moderada, increment de pes- Pacient B: increment de pes | ||
| NCT0300264992- Fase I- n = 10- Pacients amb DM refractaria- Tofacitinib 11mg / 24h. 12 setmanes de tractament amb període d’extensió de 4 setmanes | No disposa de resultats | No disposa de resultats | ||
| Ruxolitinib oral | Hornung T, et al. (2014) 93- n = 1- DM clàssica, CDASI = 30- Ruxolitinib 15 mg / 12h | – CDASI = 0 als 2 mesos -Recuperació de força muscular | No descriuen efectes adversos | |
| Fetter T, et al. (2020) 94- n = 1- DM clàssica de 6 anys d’evolució + alopècia areata de 10 anys evolució- Ruxolitinib 10mg / 12h – > 30 mg / 24h | – als 4 mesos millora de les miàlgies, força muscular i lesions cutànies de DM. Recreixement de cabell i celles | No descriuen efectes adversos | ||
| Jalles C, et al. (2020) 95- n = 1- DM clàssica amb MDA5 + i pneumònia intersticial ràpidament progressivament Ruxolitinib 15 mg / 12h + corticoides 4mg / 24h | – Als 9 mesos estabilització clínica sense signes d’activitat de la malaltia a nivell muscular, pulmonar o cutani | Va desenvolupar un carcinoma pulmonar microcític i es va suspendre ruxolitinib | ||
| MECH cutània | Ruxolitinib oral | Spoerl S, et al. (2014) 96- n = 4- Pacients amb MECH cutània refractaris a corticoides i a 2 immunosupressors previs. Àrea afecta 50% – Ruxolitinib oral 10 mg / 12h | – Reducció de l’àrea afectada a25% – Resposta en 1 setmana i una setmana i mitja | No descriuen efectes adversos |
| Zeiser R, et al. (2015) 97-Estudi retrospectiu de 19 centres a Europa i Estats Units.- 95 pacients amb MECH refractària a corticoides (MECH aguda n = 54, MECH crònica n = 41), tots moderada-grave.- Ruxolitinib 5-10mg / 12h | – MECH aguda: la taxa de resposta global va ser de 81,5% (44/54), incloent 25 respostes completes (46,3%). Mitjana de temps fins resposta d’1,5 semanas.- MECH crònica: taxa de resposta global de 85,4% (35/41), el 78% resposta parcial (32/41) i 7,3% resposta completa (3/41 ). Mitjana fins a resposta de 3 semanas.- Els pacients amb afectació cutània van mostrar una resposta molt satisfactòria. | citopenias (55,6% en el grup MECH aguda i 17,1% en MECH crònica) Reactivació CMV (33,3% en MECH aguda i 14,6% en MECH crònica) | ||
| Sarmiento M, et al. (2017) 98- n = 8- MECH refractària a corticoides i fotoféresis extracorpòria. 3 pacients MECH aguda (1 pulmonar, 2 cutani, 1 multisistèmic), 5 pacients MECH crònica (3 cutani) – Ruxolitinib oral 10-20mg / dia | 85% van obtenir resposta i el 50% resposta completa | 2 pacients van precisar reducció de dosi per neutropènia grau 2 | ||
| Assaigs en curs: – Fase II: NCT03491215NCT02953678NCT03616184- Fase III: NCT02913261NCT03112603 | no disposa de resultats | no disposa de resultats | ||
| Itacitinib oral | Assaigs a cursoFase I: NCT03497273Fase II: NCT03846479Fase III: NCT03584516 | No disposa de resultats | No disposa de resultats | |
| Ruxolitinib tòpic | Assajos en cursoFase II NCT03395340 | No disposa de resultats | No disposa de resultats | |
| Baricitinib oral | Assajos en cursoFase I / II: NCT02759731 | No disposa de resultats | No disposa de resultats | |
| Hi dradenitis supurativa | Tofacitinib oral | Savage KT et al. (2020) 99- n = 2- Pacient A: HS estadi de Hurley III. Tractat amb tofacitinib 5mg / 12h + amoxicil·lina 500mg / 12h + ciclosporina 5mg / kg- Pacient B: HS estadi de Hurley III.Tofacitinib 5 mg / 12h + amoxicil·lina-clavulànic 3 setmanes + azitromicina 1 setmana + MMF 1250mg / 12h + corticoides tòpics | – Pacient A: als 4 mesos disminució de el dolor i de el nombre de lesions, permetent reducció de ciclosporina . Als 11 mesos sense dolor i persistència només de lesions inactivas- Pacient B: disminució de hospitalitzacions, millora de les úlceres | – Pacient A. sense efectes adversos- Pacient B: herpes zòster als 3 anys de l’inici |
| INCB054707 oral (inhibidor JAK1) | Assaigs a cursoFase II: NCT03607487NCT03569371 | No disposa de resultats | No disposa de resultats | |
| Liquen pla | Tofacitinib oral | Yang CC, et al. (2018) 100- Liquen pla pilar n = 10- Tofacitinib 10-15mg / dia durant 2-19 mesos.- Tractament adjuvant: triamcinolona intralesional (2 pacients), HCQ (1 pacient), triamcinolona intralesional + HCQ (1 pacient), triamcinolona IL + pomada tacrolimus (1 pacient) | – Resposta clínica en 8 pacients (4 en monoteràpia i 4 amb tractament adjuvant) – LPPAI inicial 6,22 i posttractament 3,08. Reducció en LPPAI entre 30-94%. | 1 pacient increment de pes (4,5kg als 12 mesos de l’inici) |
| Damsky W, et al. (2020) 101- n = 3 amb liquen pla erosiu refractari a tractaments previs (pacient 1: prednisona, metilprednisolona; pacient 2: metotrexat, micofenolat mofetil, ciclosporina; pacient 3: prednisona, acitretino) .- Tofacitinib 5mg / 12h- El pacient 1 va rebre tractament adjuvant amb MTX i PDN 10mg diaris | – Pacient A: Remissió de símptomes i de lesions. A l’suspendre tofacitinib i MTX va presentar recurrència, a l’reintroduir tofacitinib es va observar novament mejoría- Pacient B: desaparició de el dolor i sagnat. Remissió de les lesions.- Pacient C: desaparició de el dolor. Remissió de les lesions. | No descriuen efectes adversos | ||
| Ruxolitinib tòpic | Assajos en cursoFase II NCT03697460 | No disposa de resultats | No disposa de resultats | |
| Lupus eritematós cutani | Ruxolitinib oral | Wenzel J, et al. (2016) 102- n = 1Paciente amb mielofibrosi primària i perniosis lúpica-Ruxolitinib 20 mg / 12h | Remissió completa de les lesions cutànies als 4 mesos | No descriuen efectes adversos |
| Baricitinib oral | Wallace DJ, et al. (2018) 103- Assaig fase II, 24 setmanes- n = 314, randomitzats a placebo, baricitinib 2mg / dia o baricitinib 4mg / dia (1: 1: 1) – Pacients amb LES. El 84% tenien activitat mucocutània mesura per SLEDAI-2K, encara que amb classificació sota | No es va observar millora significativa en les lesions cutáneas.El classificació basal era de 4,2 el que podria ser insuficient per a trobar diferències entre placebo i grup de tractament. | En el grup baricitinib 4mg 6% infeccions greus, al grup 2mg un 2% i en el grup placebo 1% .Baricitinib resultar en disminució dosi dependent d’hemoglobina, neutròfils i triglicèrids, i increment de plaquetes, CK, colesterol HDL i colesterol total | |
| Tofacitinib oral | Assaigs a cursoFase i: NCT03159936 | No disposa de resultats | No disposa de resultats | |
| Èczema crònic de mans | Delgocitinib tòpic | Assaigs a cursoFase II: NCT03683719NCT02664805 | No disposa de resultats | No disposa de resultats |
| Pioderma gangrenes | Tofacitinib oral | Gregory MH, et al. (2019) 104- n = 1.- Tofacitinib 10mg / 12h oral + infliximab 10mg / kg (cada 4semanas) | A les 3 setmanes d’afegir tofacitinib la lesió estava pràcticament curada | no descriuen efectes adversos |
| Kochar B, et al. (2019) 105- n = 3. Malaltia de Crohn i PG refractario- Tractats amb tofacitinib 5-10mg / 12h per artritis inflamatòria greu | – Pacient A. A les 2 setmanes millora, a les 12 setmanes resolució de l’PG-Pacient B: PG va curar completament a les 12 setmanes- Pacient C: Millora de les lesions a l’mes però va requerir increment de dosi a 10 mg / 12h per a la resolució completa | No descriuen efectes adversos | ||
| Ruxolitinib oral | Nasifoglu S, et al. (2018) 106- n = 1- policitèmia vera concomitant amb JAK2 mutat | Millora ràpida de l’PG i als 4 anys desaparició de la lesió | No descriuen efectes adversos | |
| Sarcoïdosi cutània | Tofacitinib oral | Damsky W, et al. (2019) 107- n = 3- Tofacitinib 5mg / 12h | 2 pacients van presentar resposta completa1 pacient va perdre el seguiment després d’una millora de l’96% en CSAMI als 4 mesos | No descriuen efectes adversos |
| Granuloma anular | Tofacitinib oral | Damsky W, et al.(2019) 107- n = 1- Tofacitinib 5mg / 12h | Resposta completa | No descriuen efectes adversos |
Assaigs en curs obtinguts de Clinicaltrials.gov108.
CDASI: Cutaneous Dermatomyositis Disease Àrea and Severity Index ; CK: creatin kinasa; Classi: Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Àrea and Severity Index; CMV: citomegalovirus; CSAMI: Cutaneous sarcoïdosi activity and morphology instrument; DM: dermatomiositis; MECH: malaltia de l’empelt contra l’hoste; HCQ: hidroxicloroquina; HS: hidradenitis supurativa; LES: lupus eritematós sistèmic; LPPAI: Lichen Planopilaris Activity Index; MMF: micofenolat mofetil; MTX: metotrexat; PDN: prednisona; PG: Piodèrmia Gangrenosa; SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-2000.
Conclusions
la disregulació de la via JAK / STAT podria intervenir en la patogènia de moltes malalties dermatològiques, incloent el vitiligen, l’alopècia areata, la psoriasi i la DA. Els Jaki es podrien fer servir per tractar simultàniament diferents malalties inflamatòries cutànies amb similituds patogenètiques i vies de senyalització compartides, amb un perfil de seguretat acceptable.
Pel que fa a la psoriasi moderada a greu, tofacitinib s’ha avaluat en assajos en fase i, II i III, que mostren eficàcia especialment a dosis de 10 mg / 12h, tot i que no ha estat aprovat pels comitès reguladors. Dades recents suggereixen que els inhibidors de TYK2 podrien oferir resultats prometedors per al tractament de la psoriasi. Un d’ells, deucravacitinib, ha mostrat la màxima eficàcia com a tractament oral per a la psoriasi fins a la data. Les opcions terapèutiques en DA són actualment limitades però els Jaki orals i tòpics han demostrat resultats esperançadors, amb reduccions en la gravetat de la DA i una ràpida i marcada millora de la pruïja i la qualitat de vida. Recentment baricitinib ha estat aprovat per al tractament de la dermatitis atòpica moderada a greu en adults.
Els Jaki en un futur podrien ser una alternativa terapèutica real per algunes malalties inflamatòries de la pell. Els inhibidors selectius tenen un perfil d’eficàcia / seguretat superior, mentre que els no selectius s’estan desenvolupant principalment per via tòpica. La inhibició de múltiples senyals, i especialment de la resposta a interferó, podria determinar una major susceptibilitat a infeccions i reactivacions víriques; encara que de moment el perfil d’eficàcia / seguretat sembla favorable, són necessaris més estudis per avaluar les dosis òptimes per optimitzar l’eficàcia, cost-efectivitat i seguretat a llarg termini d’aquesta classe terapèutica en les seves possibles indicacions dermatològiques.
Conflicte d’interessos
C. Garcia-Melendo declara no tenir conflicte d’interessos.
X. Cubiró ha rebut honoraris de Novartis, Leo-Pharma i Almirall.
L. Puig ha rebut honoraris i / o ha participat en assajos clínics patrocinats per Abbvie, Almirall, Amgen, Baxalta, Biogen, Boehringer Ingelheim, Celgene, Gebro, Janssen, JS BIOCAD, Leo-Pharma, Lilly, Merck-Serono, MSD, Mylan, Novartis, Pfizer, Regeneron, Roche, Sandoz, Samsung-Bioepis, Sanofi, i UCB.