Inflamació i insuficiència cardíaca: una relació complexa i bidireccional (part I) – Societat Espanyola de Cardiologia

La insuficiència cardíaca (IC) és una entitat multidimensional. En el seu desenvolupament i progressió participen múltiples vies fisiopatològiques interdependents. La desregulació neuroendocrina i la disincronia electromecànica juguen un reconegut paper, i són la diana de múltiples teràpies que han demostrat millorar el pronòstic de la malaltia en pacients seleccionats. No obstant això, cada vegada més s’identifica la rellevància d’altres vies com la inflamació.

Desgranem i complementem aquesta revisió de JACC en la qual s’actualitza el que fins al moment sabem de la complexa relació que hi ha entre la inflamació i el cor a la insuficiència cardíaca (IC). En aquesta primera part detallarem les vies inflamatòries més conegudes que s’activen en la IC.

Interacció insuficiència cardíaca – inflamació

La major expressió de l’efecte deleteri que pot tenir la inflamació en el cor s’evidencia en la miocarditis. En ella, la inflamació de causa viral, tòxica, autoimmune, etc., produeix un dany miocàrdic generalment agut que pot deteriorar la contractilitat i precipitar un quadre d’IC. No obstant això, més enllà de la miocarditis, múltiples estudis han identificat que fins a 2/3 dels pacients amb IC tenen marcadors d’inflamació elevats. Aquesta proporció és fins i tot major en pacients que presenten una descompensació aguda, es relaciona de forma més consistent amb la IC amb fracció d’ejecció ventricular esquerra (FEVE) conservada i és més evident en estadis avançats de la malaltia. La inflamació sembla jugar per això un paper variable en les diferents formes d’IC i la seva activació dependre de la seva evolució i de la presència d’altres comorbiditats.

“Múltiples estudis han identificat que fins a 2/3 dels pacients amb IC tenen marcadors d’inflamació elevats “, assenyala @jclopezazor # BlogSECTuitéalo

Paper de sistema immune innat

En resposta a l’estrès metabòlic, la sobrecàrrega hemodinàmica i la hiperactivació neurohormonal, l’endoteli i el miocardi són capaços d’alliberar marcadors d’estrès que activen la immunitat innata, afavorint l’alliberament de citocines proinflamatòries com el factor de necrosi tumoral α (TNFα), la interleucina 1 (IL-1) i la interleucina 6 (IL-6). Encara que en un primer moment la inflamació afavoreix l’adaptació de l sistema cardiovascular a condicions adverses, la seva activació a llarg termini té un efecte deleteri, avocando a la disfunció endotelial i cardíaca i potenciant la fibrosi i el remodelat advers miocàrdic.

. @ jclopezazor: “En resposta a l’estrès metabòlic, la sobrecàrrega hemodinàmica i la hiperactivació neurohormonal, l’endoteli i el miocardi són capaços d’alliberar marcadors d’estrès que activen la immunitat innata “# BlogSECTuitéalo

la figura principal associada a aquesta revisió resumeix les principals vies d’inflamació que s’activen en la IC. L’activació d’aquestes vies afavoreix el remodelat advers ventricular i la disminució de la reserva contràctil. També afecten a la funció endotelial i es correlacionen amb paràmetres de disfunció ventricular dreta i hipertensió pulmonar. Les detallem a continuació.

a) Els receptors tipus Toll i tipus NOD

L’activació de el sistema immune innat es produeix a través dels receptors tipus Toll (TLR) i tipus NOD ( NLR). La seva funció és reconèixer grups moleculars amb una estructura altament conservada, denominats patrons moleculars, a través de la qual cosa modulen l’apoptosi cel·lular i activen múltiples vies inflamatòries dependents de la MAP quinasa i de l’factor de transcripció nuclear kB (NF-κB). Això produeix l’alliberament de citocines com TNFα, IL-1, IL-6 i interferó gamma, i l’activació de macròfags, neutròfils i limfòcits. Hi ha dos grups de patrons moleculars: els de dany cel·lular o DAMP (espècies citotòxiques endògenes que es generen en cèl·lules danyades o sotmeses a condicions d’estrès, com LDL oxidat, galectina 3 (gal-3), HSP 60, fibronectina, etc.) i els patrons associats a patògens PAMP (principalment presents en bacteris i virus, com el lipopolisacàrid, el peptidoglicà, fragments d’ARN i ADN microbià, etc.).

els TLR s’ancoren en la seva majoria a la membrana cel·lular. Els miocardiòcits i l’endoteli expressen principalment TLR 2, 3 i 4. D’entre tots els TLR, el TLR 4, que reconeix a l’lipopolisacàrid bacterià i la HSP 60, és el que té un paper més reconegut en processos d’inflamació cardiovascular. L’activació de TLR 4, en models animals, és crucial en la miocarditis aguda i en la inflamació després d’un infart agut de miocardi.Si bé la seva activació inicial té un efecte citoprotector, la seva sobreexpressió a llarg termini s’ha relacionat amb processos de remodelat advers i disfunció miocàrdiques i amb el desenvolupament d’IC. L’ocupació d’antagonistes TLR 4 com a eritorán, un anàleg de l’lipopolisacàrid, ha demostrat reduir la concentració d’IL-1β i IL-6 i atenuar la hipertròfia ventricular en models animales1.

Els NLR es troben al citoplasma i es divideixen en diversos grups funcionals. Entre ells destaca el paper de NLR P3 a nivell cardíac. El NLR P3 té com a principal funció reclutar molècules proinflamatòries que a través de la caspasa-1 activen per escissió proteolítica a la IL-1β. El seu hiperactivació, com detallarem més endavant, s’ha relacionat amb el remodelat advers miocàrdic.

b) El factor de necrosi tumoral α

El TNFα és la citocina inflamatòria més coneguda. És secretada principalment per les cèl·lules de sistema mononuclear fagocític, però també per l’endoteli, el miocardi i el teixit adipós, entre d’altres. La seva expressió s’activa per NF-κB i el factor nuclear NFAT. El TNFα exerceix la seva funció unint-se a dos receptors (TNFR 1 i 2), que poden trobar-se sobre la superfície cel·lular o en forma soluble en el plasma. El TNFR 1 s’expressa de manera constitutiva en la majoria dels teixits. A través de la seva unió a TNFR 1, el TNFα orquestra l’alliberament d’IL-1, IL-6 i altres citocines proinflamatòries, la generació d’espècies reactives d’oxigen i de monòxid de nitrogen (NO), i produeix senyals balancejades de supervivència i mort cel·lular. EL TNFR 2 es troba essencialment en cèl·lules de el sistema immunitari. A l’unir-se a TNFR 2, el TNFα modula la proliferació i diferenciació cel·lular. A nivell cardiovascular, a través del desacoblament energètic mitjançant la inhibició de fosfolambán i de l’ATPasa de calci de l’reticle sarcoplásmico (SERCA), l TNFα ha demostrat tenir efecte inotròpic negatiu, induir dilatació i disfunció ventricular reversible, i afavorir la fibrosi miocàrdica.

En estudis preclínics, la seva inhibició ha demostrat millorar la FEVE i la classe funcional. No obstant això, dos estudis en pacients amb IC sistòlica en què es va comparar un anti TNFα davant placebo (RENEWAL, que va emprar etanercept, i ATTACH, que va utilitzar infliximab) no van demostrar benefici clínic ni pronóstico2,3. A més, en l’estudi ATTACH el grup de pacients aleatoritzats a infliximab a dosi alta presentar una major taxa d’ingressos per IC. Això sembla explicar-se pel fet que TNFα també té efecte citoprotector i antioxidant, sent la seva inhibició excessiva amb dosis més elevades d’infliximab potencialment deletèria.

c) El complex de la interleucina 1

El complex de la IL-1 inclou principalment les IL-1α i IL-1β. Les dues s’alliberen com a precursors inactius (pro-IL-1α i pro-IL-1β) en resposta a l’activació dels TLR i NLR, de TNFα i de NF-kB. Després de la seva escissió enzimàtica, s’uneixen a receptors específics que intervenen seva funció proinflamatòria: activen l’alliberament d’IL-6, la síntesi de reactants de fase aguda hepàtics i l’aparició de febre. El seu efecte es veu inhibit per l’antagonista de l’receptor d’IL-1 (IL-1RA). A nivell endotelial incrementen l’adhesió de cèl·lules immunes, afavorint la seva migració als teixits. Sobre el miocardi disminueixen la funció sistòlica i la reserva contràctil mitjançant el desacoblament de l’metabolisme de l’calci, inhibint als canals de calci tipus L, la síntesi d’ATP i desensibilizando a l’miocardiocito a l’efecte dels beta-agonistes. També afecta la funció diastòlica mitjançant el bloqueig de la recaptació de calci, així com de la inhibició de fosfolambán i de l’ATPasa de calci de l’reticle sarcoplásmico (SERCA).

L’ús d’anakinra, un anàleg d’IL-1RA, en pacients amb IC sistòlica en petits estudis ha demostrat davant placebo millorar la funció sistòlica i diastòlica miocàrdiques, el consum d’oxigen i l’eficiència ventilatòria sense mostrar benefici sobre variables amb interès pronòstic. En pacients amb IC amb FEVE conservada, anakinra ha demostrat un modest benefici en la capacitat de realització d’exercici a curt termini, però inconsistent en el seguiment a mitjà i llarg plazo4,5. Anakinra també s’ha provat en pacients amb ingrés recent per descompensació d’IC. En l’estudi XARXA-HART, pacients amb ingrés per IC en les 2 setmanes prèvies a la inclusió van ser aleatoritzats de forma 1: 1: 1 a 2 setmanes de tractament amb anakinra, 12 setmanes de tractament amb anakinra i de placebo.Els pacients que van rebre 12 setmanes de tractament amb anakinra van presentar un increment modest tot i que significatiu de l’consum pic d’oxigen enfront dels altres dos grups (+ 1,6 ml / kg / min), entre els quals no hi va haver diferències significatives, i una mortalitat a les 24 setmanes molt inferior: de el 6% davant el 31% el grup de anakinra 2 setmanes, enfront de l’30% de el grup placebo) 6. Tot i que aquests resultats s’hagin de de prendre amb cautela, suggereixen que el tractament antiinflamatori podria requerir una durada perllongada per presentar benefici.

S’ha objectivat un increment i IL-1β en pacients amb hematopoesi clonal de potencial indeterminat (XIP) . La XIP és la formació de cèl·lules mare hematopoètiques portadores de mutacions somàtiques que donen lloc a subpoblacions sanguínies genèticament diferents en un mateix individu. És un procés relacionat amb l’edat, sent excepcional en individus joves, però relativament freqüent en anyencs (10-20% en majors de 60-70 anys). La presència de XIP en concomitància amb factors de risc cardiovascular clàssics s’ha relacionat amb un increment d’esdeveniments coronaris i ictus7. Múltiples gens que regulen la transcripció genètica s’han relacionat amb la presència de XIP, entre els quals es troba TET2, implicat en la modulació epigenètica. La deficiència de TET2 en un model murí d’IC es va relacionar amb un major grau de disfunció miocàrdica demostrat a través de paràmetres hemodinàmics i ecocardiogràfics. El grau de disfunció miocàrdica es va demostrar dependent de l’activació d’IL-1β intervinguda pels NLR P38. La XIP també s’ha relacionat amb el pronòstic de la IC. En un estudi observacional de pacients amb IC sistòlica isquèmica la presència de XIP es va associar amb un increment de risc de mort per progressió d’IC i ingrés per descompensació aguda9.

El canakinumab en un anticòs monoclonal enfront de II.- 1β. En l’estudi CANTS va demostrar, emprat en pacients amb antecedent d’infart agut de miocardi, reduir la concentració de proteïna C reactiva (PCR) i els esdeveniments cardiovasculars majors enfront de placebo. Dues anàlisis complementàries d’aquest estudi han llançat resultats molt interessants. El primer d’ells va analitzar com va influir la resposta a canakinumab en la incidència d’IC en el seguiment. Evidenciar que els pacients que van respondre a canakinumab (nivells de PCR per sota de 2 ng / ml), independent que tinguessin o no diagnòstic previ d’IC, van experimentar una reducció d’ingressos per IC i de mort per qualsevol causa10. En el segon es va objectivar que l’efecte de canakinumab era superior a la cohort de pacients amb dèficit de TET2 (3% de total): aquests van presentar una reducció de l’64% a la incidència d’esdeveniments cardiovasculars enfront de l’15% de la cohort total11.

d) La interleucina 6

La IL-6 és produïda principalment per cèl·lules de sistema immune, l’endoteli i els adipòcits. El seu alliberament és activada per la IL-1β i TNFα a través de NF-κB. Entre d’altres efectes, estimula l’expansió clonal de limfòcits T i la diferenciació dels limfòcits B, i és la principal responsable de la febre, l’anorèxia i l’astènia que acompanyen les síndromes inflamatoris aguts. A més, és el principal estímul per a l’alliberament de PCR i d’altres reactants de fase aguda pels hepatòcits. Encara que en individus joves produeix respostes balancejades pro i antiinflamatòries, en l’edat avançada s’ha evidenciat un efecte predominantment proinflamatori molt dependent de la presència de múltiples polimorfismes al·lèlics. Diversos estudis en models animals han demostrat el seu efecte deleteri a nivell cardiovascular: la infusió d’IL-6 produeix disfunció ventricular reversible, incrementa el dipòsit intersticial de col·lagen i afavoreix la hipertròfia ventricular. El registre Biostat-CHF va incloure 2.329 pacients amb IC en la seva majoria amb FEVE deprimida i nivells d’IL-6. Evidenciar que el 56% dels pacients tenien una IL-6 elevada. A més, va relacionar l’elevació d’IL-6 amb l’edat, la FEVE conservada, una major incidència de fibril·lació auricular, pitjor tolerància a l’exercici, pitjor funció renal, major concentració de NT-proBNP, menor concentració d’hemoglobina i major dèficit de ferro. A més, l’increment d’IL-6 va mostrar predir de forma independent mortalitat i reingrés per IC12.

La IL-6 interfereix també en altres sistemes estretament relacionats amb la IC i el seu pronòstic. Indueix l’expressió de hepcidina que, a través de la inhibició de la ferroportina 1, bloqueja la captació de ferro a nivell de la mucosa gastrointestinal afavorint l’anèmia associada a la inflamació crònica. Té un efecte directe sobre el metabolisme fosfocàlcic, afavorint la osteoporosi. També té influència sobre la funció renal, ja que disminueix la sensibilitat als diürètics.Concentracions elevades d’IL-6 en orina s’han relacionat amb una major reabsorció de sodi a nivell de l’túbul distal i amb una pitjor funció renal.

Hi ha múltiples anticossos monoclonals contra la IL-6, sent el tocilizumab el més conegut. Tot i que no s’ha emprat de forma específica en pacients amb IC, s’ha avaluat l’efecte de tocilizumab sobre paràmetres cardíacs en pacients amb artritis reumatoide, on ha demostrat incrementar la FEVE, el strain radial i disminuir la hipertròfia ventricular13.

e) la galectina 3

la gal-3 és una lectina relacionada amb la funció macrofàgica i dels neutròfils, implicada en processos d’adhesió, diferenciació i apoptosi cel·lular. S’expressa de manera ubiqua en el cor, el ronyó, endoteli i en els macròfags. A nivell cardíac seva expressió és baixa en condicions normals. No obstant això, augmenta el seu alliberament de forma marcada en pacients amb malalties cardiovasculars en resposta a NF-κB, promovent l’activació dels NLD i TLR (és un marcador d’estrès cel·lular), el reclutament de cèl·lules inflamatòries, la fibrosi intersticial i la hipertròfia dels miocardiòcits. Els seus nivells es correlacionen amb altres marcadors d’inflamació, com la metaloproteinasa de matriu 3 i la proteïna quimiotàctica de monòcits 1 (MCP-1).

La gal-3 té un reconegut paper en la IC. Els seus nivells s’han correlacionat amb marcadors ecocardiogràfics de disfunció diastòlica, disfunció ventricular dreta i amb la gravetat de certes valvulopaties. Ha demostrat valor per predir esdeveniments adversos i mortalitat en pacients amb IC aguda, amb un valor predictiu superior a el de l’NT-proBNP. El seu mesurament seriada a més prediu l’aparició de paràmetres de remodelat ventricular i la progressió de la simptomatologia. Nivells baixos (per sota dels 20 ng / ml) s’associen a una menor incidència d’esdeveniments cardiovasculars i de millora de la funció ventricular. A més, l’ocupació en models animals d’inhibidors de la gal-3 ha demostrat prevenir la fibrosi i el remodelat advers miocàrdic.

f) Superfamília de la IL-12

Està integrada principalment per la IL-12 i la IL-23. La seva funció és modular la resposta immune, servint com a pont entre la immunitat innata i l’adaptativa. La IL-12 estimula la resposta mediada pels limfòcits col·laboradors Th1, produint una activació de la immunitat citotòxica cel·lular. La IL-23 potència l’activació de la resposta limfocitària Th17, implicada en processos inflamatoris crònics. Models animals reconeixen el paper de la IL-23 en el desenvolupament de miocarditis autoimmune i en la resposta inflamatòria postinfart, així com en l’activació de vies de remodelat advers miocàrdic. No obstant això, el paper de la IL-12 no queda clar, ja que mentre que alguns estudis indiquen un paper deleteri, altres li atribueixen una funció protectora. L’anticòs monoclonal enfront de IL-12 i IL-23, ustekinumab, s’empra principalment en psoriasi i malaltia inflamatòria intestinal. En un assaig clínic de 150 pacients amb psoriasi, ustekinumab va demostrar millorar amb un major impacte paràmetres de funció ventricular esquerra (strain longitudinal i grau de torsió ventricular), de elastància arterial i la reserva coronària en comparació amb etanercept (anti-TNFα) i ciclosporina . A més, va produir una major reducció d’IL-6 i de NT-proBNP14.

Paper de la immunitat adaptativa

La immunitat adaptativa engloba l’activació limfocitària enfront de el reconeixement antigènic específic. És capaç de posar en marxa complexes vies de immunomodulació que s’entrecreuen amb les de la immunitat innata, formant un entramat interdependent i exquisidament regulat.

a) L’activació limfocitària

En models animals d’IC, l’activació limfocitària després del dany miocàrdic agut afavoreix la protecció i recuperació cardíaques. No obstant això, a llarg termini sembla contribuir a l’remodelat advers i la disfunció ventricular. La polarització de la resposta limfocitària sembla ser un factor determinant: el remodelat advers miocàrdic s’ha relacionat amb l’increment de limfòcits T CD 4+ i no amb el de CD 8 + 15.

. @ Jclopezazor: ” la polarització de la resposta limfocitària sembla ser un factor determinant: el remodelat advers miocàrdic s’ha relacionat amb l’increment de limfòcits T CD 4+ i no amb el de CD 8+ “# BlogSECTuitéalo

b) Els autoanticossos cardíacs

Generalment els antígens propis no són detectats com estranys pel nostre organisme causa de la presència de mecanismes diversos que inactiven o eliminen els clons específics de limfòcits que els reconeixen. a això se li denomina tolerància immunològica. Una fallada en les vies de immunotolerància condueix a la formació de limfòcits autoreactius, capaços d’actuar davant d’antígens propis.Els anticossos organoespecíficos cardíacs es dirigeixen enfront d’antígens cardíacs com la troponina I, la laminina, la miosina, l’ATPasa de sodi i potassi, els receptors β1 adrenèrgics i les proteïnes mitocondrials, entre d’altres. S’han relacionat principalment amb la miocarditis i la miocardiopatia dilatada, processos en els quals es produeix, per un increment de la citólisis miocàrdica, un augment d’exposició dels limfòcits B a aquests antígens. La seva presència és excepcional en població sana, però es detecten en el 60% de pacients amb miocarditis, en fins al 70% dels pacients amb IC avançada i en fins al 90% dels que es troben suportats per una assistència ventricular. Han demostrat predir l’evolució cap a IC en individus asimptomàtics amb familiars amb miocardiopatia dilatada, i el seu immunoadsorció o purificació plasmàtica millorar paràmetres hemodinàmics i la FEVE en petits estudis clínics.

Els TLR semblen també tenir un paper en la generació de limfòcits B autoreactius. L’augment de TLR sobre el limfòcit B indueix la seva diferenciació i supervivència, però la seva activació persistent afavoreix la formació de limfòcits autoreactius i l’alliberament d’autoanticossos.

c) Les cadenes lleugeres de les immunoglobulines

Les cadenes lleugeres kappa i lambda són secretades pels limfòcits B madurs. Integren les cadenes lleugeres de les immunoglobulines, però també té capacitat d’activar vies inflamatòries específiques en la seva forma lliure. Hi ha una elevació policlonal de les seves concentracions en processos inflamatoris crònics. En models animals, concentracions altes de cadenes lleugeres han demostrat induir fibrosi miocàrdica. A més, en un estudi prospectiu, van identificar de forma independent pacients recentment ingressats per IC amb pitjor pronòstic a mig plazo16.

Referència

Inflammation in Heart Failure. JACC State-of-the-Art Review

• Murphy SP, Kakkar R, McCarthy CP, Januzzi JL.
• J Am Coll Cardiol 2020; 75: 1324-1340.

Bibliografia

1. Ehrentraut H, Weber C, Ehrentraut S, et al. The toll-like receptor 4-antagonist eritoran redueixes Murine cardiac Hypertrophy. Eur J Heart Fail 2011; 13: 602-10.
2. Mann DL, McMurray JJ, Packer M, et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the Randomized Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL). Circulation 2004; 109: 1594-602.
3. Chung ES, Packer M, El KH, Fasanmade AA, Willerson JT. Randomized, double-blind, placebocontrolled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosi factoralpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trial. Circulation 2003; 107: 3133-40.
4. Van Tassell BW, Sorra R, Biondi-Zoccai G, et al. Effects of Interleukin-1 Blockade with anakinra on aeròbic exercise capacity in patients with heart failure and Preserved Ejection fraction (from the D-HART pilot study). Am J Cardiol 2014; 113: 321-7.
5. Van Tassell BW, Buckley LF, Carbone S, et al. Interleukin-1 Blockade in heart failure with Preserved Ejection fraction: rationale and design of the Diastolic Heart Failure Anakinra Response Trial 2 (D-HART2). Clin Cardiol 2017; 40: 626-32.
6. Van Tassell BW, Canadà J, Carbone S, et al. Interleukin-1 Blockade in recently decompensated systolic heart failure: results from REDHART (Recently Decompensated Heart Failure Anakinra Response Trial). Circ Heart Fail 2017, 10: e004373.
7. Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, et al. Agerelated clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N Engl J Med 2014; 371: 2488-98.
8. Sa S, Oshima K, Wang I, et al. Tet2-mediated clonal hematopoiesis accelerates heart failure through a mechanism involving the IL-1beta / NLRP3 inflammasome. J Am Coll Cardiol 2018; 71: 875-86.
9. Dorsheimer L, Assmus B, Raspes T, et al. Association of Mutations contributing to clonal hematopoiesis with prognosi in chronic ischemic heart failure. JAMA Cardiol 2019; 4: 25-33.
10. Everett BM, Cornel JH, Lainscak M, et al. Anti-inflammatory therapy with canakinumab for the prevention of hospitalization for heart failure. Circulation 2019; 139: 1289-1299.
11. Svensson EC, Madar A, Campbell CD, et al. Abstract 15111: TET2-driven clonal hematopoiesis predicts enhanced response to canakinumab in the CANTS trial: an exploratory analysis. Circulation 2018; 138: A15111.
12. Markousis-Mavrogenis G, Tromp J, et al. The clinical significance of Interleukin-6 in heart failure: results from the Biostat-CHF study. Eur J Heart Fail 2019; 21: 965-73.
13. Kobayashi I, Kobayashi H, Giles JT, et al. Association of tocilizumab treatment with changes in measures of regional left ventricular function in rheumatoid Arthritis, es assessed by cardiac magnetic resonance imaging. Int J Rheum Dis 2016; 19: 1169-1174.
14. Ikonomidis I, Papadavid I, Makavos G, et al. Lowering Interleukin-12 activity Improves Myocardial and vascular function compared with tumor necrosis factor-a antagonism or cyclosporine in psoriasi. Circ cardiovasc Imaging 2017, 10: e006283.
15. Laroumanie F, Douin-Echinard V, Pozzo J, et al. CD4 + T cells promote the transició del la Hypertrophy to heart failure during chronic pressure overload. Circulation 2014; 129 (21): 2111-24.
16. Jackson CE, Haig C, Welsh P, et al. Combined free light chains are novell predictors of prognosi in heart failure. J Am Coll Cardiol HF 2015; 3: 618-25.

Inflamació i insuficiència cardíaca: una relació complexa i bidireccional (i II)