INTRODUCCIÓ
La infecció pel virus de papil·loma humà (VPH) s’associa a neoplàsies intraepitelials cervicals (CIN), de càncer de coll d’úter , d’anus, de penis, de vagina, de vulva, de cap i coll, a més de berrugues anogenitals i papil·lomatosi respiratòria recurrente1. La incidència i mortalitat per càncer de coll d’úter han disminuït significativament en els països amb programes poblacionals de detecció precoç d’aquesta malaltia; però, segueix sent el segon càncer més freqüent entre les dones joves i una important causa de mortalitat per càncer a tot el món, amb un nombre estimat de 493.000 nous casos i 274.000 morts a 20.022,3. A Espanya, no hi ha un programa de cribratge poblacional en l’àmbit nacional i es registren 2.100 casos de càncer de coll d’úter i 740 morts anuales4. Els programes de prevenció secundària, desenvolupats per les comunitats autònomes, han estat majoritàriament oportunistes i s’han realitzat dins el context de l’atenció primaria5. Possiblement per aquesta absència de programes poblacionals, a Espanya no s’ha observat una reducció significativa en el risc de càncer de coll d’úter al llarg de l’tiempo6.
La vacuna tetravalent enfront de VPH va ser aprovada a la Unió Europea per a la prevenció de lesions cervicals d’alt grau (CIN de graus II i III), carcinoma cervical, lesions displàsiques vulvars d’alt grau (neoplàsies intraepitelials vulvars de graus II i III) i berrugues genitals externes (condyloma acuminata) causalment associades als tipus de VPH 6, 11, 16 i 187.
en general, les potencials estratègies per a la implementació de programes de vacunació es basen en la predicció de l’impacte epidemiològic, sanitari i econòmic de l’programa8,9. Una metodologia actualment utilitzada per estimar aquest impacte i orientar decisions polítiques sobre la implementació de programes de vacunació són les projeccions mitjançant models matemáticos10. En general, els models basats en el seguiment d’una cohort han demostrat que la vacunació enfront de VPH és altament eficiente11 13. Estudis realitzats mitjançant un model de cohort per a Espanya demostren que el cost per any de vida guanyat (AVG) per la vacunació en una cohort de nenes de 11 anys d’edat estaria entre 5.647 € i 8.657 €, i el cost per any de vida ajustat per qualitat (AVAQ) addicional guanyat seria de 6.493 €, en tots els casos, molt per sota de l’llindar d’eficiència establert de 30.000 € per AVAC14 16. Recentment s’han utilitzat en EUA i el Regne Unit models dinàmics de transmissió i avaluació econòmica integrats, per avaluar l’eficiència de diferents estratègies de vacunació amb la vacuna tetravalent enfront de l’VPH17,18. S’ha analitzat l’impacte de la implementació de diferents estratègies de vacunació amb una vacuna tetravalent enfront dels tipus de VPH 6, 11, 16 i 18 a Espanya, mitjançant una simulació, basada en els resultats d’aquest model dinàmic per al Regne Unido18.
MÈTODES
s’ha utilitzat un model matemàtic dinàmic, adaptat a l’context del Regne Unit, com a base per a l’avaluació de l’impacte sanitari dels programes d’immunització amb una vacuna tetravalent enfront de VPH a casa nostra18. Utilitzant els resultats d’aquest model s’ha realitzat una projecció de l’impacte epidemiològic i econòmic de diferents estratègies de vacunació amb la vacuna tetravalent enfront de VPH a casa nostra18. Els components de el model que van ser modificats per a la seva adaptació a Regne Unit inclouen les estratègies de cribratge, tractament i vacunació, així com paràmetres clínics, conductuals (pàg. Ex., Conducta sexual) i económicos18. Els detalls de l’estructura de el model dinàmic i les equacions que utilitza s’han publicat previamente17,18 (apèndix suplementari disponible a: www.cdc.gov/ncidod/EID/13/1/28-app.htm). La simulació per a Espanya es va realitzar desenvolupant un model que utilitza dades sobre la càrrega epidemiològica i econòmica de la malaltia associada als tipus de VPH 6, 11, 16 i 18 a Espanya, obtinguts a partir d’estudis prèviament realitzats. Posteriorment, es va aplicar la proporció de reducció de malaltia per VPH associada a la vacunació, que es va estimar a partir d’el model dinàmic desenvolupat pel Regne Unido18.
Estratègies de vacunació i cribratge
S’ha assumit que la vacunació es implementaria en combinació amb els programes de cribratge i les pràctiques de tractament de malaltia actuals. S’ha utilitzat com a escenari base el cribratge de càncer de coll d’úter al Regne Unit, que consisteix en un programa poblacional, dirigit a dones de 25 a 64 anys a les quals se’ls realitza una citologia amb intervals de 3 a 5 anys i amb una cobertura de l’80%.
Es va definir l’estratègia de vacunació de referència com la vacunació sistemàtica d’una cohort de nenes entre 11 i 14 anys d’edat, utilitzant-la de 11 anys d’edat per al model (estratègia de referència) 19. Com que no es coneix a priori la cobertura d’un potencial programa de vacunació enfront de VPH en aquest grup de població, es va assumir una cobertura de l’80% en la cohort de 11 anys d’edat. Aquesta cobertura es basa en l’experiència d’altres programes de vacunació en adolescentes20. També s’ha assumit que la cobertura augmentaria en progressió lineal des del 0 fins al 80% durant els primers 5 anys de el programa i es mantindrà en el 80% posteriorment. Addicionalment, s’ha avaluat l’impacte d’una estratègia que inclogui, a més de la vacunació sistemàtica de la nenes de 11 anys d’edat, la vacunació “no sistemàtica” de nenes i dones de 12 a 24 anys d’edat. Per a aquest grup s’ha assumit un programa temporal de vacunació durant un període de 5 anys (a l’contrari que la vacunació sistemàtica de la cohort de nenes de 11 anys, que seria permanent) i que la cobertura augmentaria de forma lineal d’el 0 a l’50% durant aquest període de 5 anys.
Paràmetres sobre la vacuna tetravalent enfront de virus de l’papil·loma humà
s’ha considerat una eficàcia de el 95,2% enfront dels CIN i-III i de el 98,9% enfront de les berrugues genitals, en dos casos associades als tipus de VPH 6, 11, 16 i 187. l’eficàcia de la vacuna enfront de les infeccions incidents pel VPH tipus 6, 11, 16 i 18 s’ha considerat de l’90% 21. la vacuna no té efecte terapèutic. a partir de les dades de seguiment a 5 anys i de memòria immunològica obtinguts en el s assaigs clínics de la vacuna tetravalent, s’ha considerat una durada de per vida de la protecció inferida per la vacuna22. També s’ha assumit que el curs natural de la malaltia no es modifica després d’una fallada vacunal o una potencial pèrdua de la immunitat induïda per la vacuna.
Paràmetres sobre càrrega de malaltia i fonts d’informació
Les dades demogràfiques i epidemiològics locals introduïts en la simulació es van obtenir de la revisió bibliogràfica, de bases de dades publicades (per ex., INEbase) i d’estudis epidemiològics sobre càrrega de malaltia per VPH en España23,24. A Espanya es diagnostiquen cada any 2.103 casos nous de càncer de coll d’úter, 95.196 casos d’CIN de diferents graus (I a III) i 56.400 casos de berrugues genitales4,23,24 (fig. 1).
a Càrrega epidemiològica i econòmica de l’cribratge i de les malalties associades a virus de l’papil·loma humà (VPH) a Espanya. aGLOBOCAN. 2007. bCastellsague X et al. Cervical cancer screening and management in Spain. ECC. 2007. cCastellsague X et al. Burden of genital warts in Spain. EUROGIN. 2007. dEstimación basada en: Gil A et al. Burden of cervical cancer requiring hospital treatment in Spain, 1999 2002 period. eDodesk J et al. Analyse économique des COUTS du cancer a France. INCA march 2007. Management and costs pf treating lung cancer patients in an university hospital. Dept. of Oncology, Zuric, Switzerland.
Paràmetres econòmics
Els costos mèdics directes de l’tractament de les malalties associades a VPH, des de la perspectiva de sistema sanitari, s’han obtingut a partir de dades publicades i d’estudis sobre càrrega de malaltia per càncer de coll d’úter, CIN i berrugues genitals en España14,15,23 25 (fig. 1). L’anàlisi inclou únicament els costos mèdics directes, actualitzats als valors de l’any 2006. El cost global anual de la diagnosi i tractament de les malalties associades a l’VPH seria de 168 milions d’euros, sense incloure el cost estimat de l’cribratge (587 milions d’euros ) (fig. 1) 23 27.
Tipus de resultats proporcionats pel model
els resultats epidemiològics inclouen els casos de càncer de coll d’úter invasor, CIN II / III, CIN i, i de berrugues genitals evitats pel programa de vacunació en un horitzó temporal. Els resultats econòmics inclouen els costos totals evitats.Els costos totals inclouen el cost total de la diagnosi i tractament dels casos de càncer invasor de coll d’úter, CIN o berrugues genitals.
RESULTADOSImpacto sobre la càrrega de malaltia
La figura 2A mostra l’impacte de la vacunació en la freqüència de càncer de coll d’úter associat als tipus 16 i 18 de VPH al llarg de el temps. S’observa una reducció contínua dels casos de càncer, que s’estabilitza en uns 200 casos anuals, aproximadament als 80 anys d’l’inici de la vacunació. La vacunació sistemàtica de la cohort de nenes de 11 anys juntament amb la vacunació “no sistemàtica” de nenes i dones de 12 a 24 anys d’edat redueix un 86% els casos de càncer de coll d’úter atribuïbles als tipus de VPH 16 i 18 a llarg termini, i un 42% als 25 anys de l’inici de la vacunació. en els primers 25 anys després de la introducció de la vacuna (línia de referència vertical a la fig. 2A), l’estratègia de vacunació de referència ( una cohort de nenes de 11 anys) evitaria 1.798 casos de càncer de coll d’úter atribuïbles als tipus 16 i 18. La vacunació addicional no sistemàtica (24 des anys) evitaria 3.169 casos més, (el 64% de l’total de casos evitats) . El model mostra com la vacunació addicional no sistemàtica de nenes i dones de 12 a 24 anys permetria assolir 6 anys abans la reducció dels casos de càncer de coll d’úter obtinguda amb la vacunació únicament de nenes de 11 anys d’edat.
a 
a A: impacte de les estratègies de vacunació en la freqüència de càncer de coll d’ úter associat a virus de l’papil·loma humà (VPH) 16 i 18. B: impacte de les estratègies de vacunació en la freqüència de neoplàsia intraepitelial cervical (CIN) II-III associada a VPH tipus 6, 11, 16 i 18. C: impacte de les estratègies de vacunació en la freqüència de CIN i associada a VPH tipus 6, 11, 16 i 18. d: impacte de les estratègies de vacunació en la freqüència de berrugues genitals associada a VPH 6 i 11.
Una dinàmica similar s’observa per a la reducció en els casos de lesions precanceroses CIN II / III, CIN i i berrugues genitals (fig. 2B-D). El model prediu una reducció de la incidència de lesions precanceroses CIN II / III de l’85% i de CIN I de l’el 79% a llarg termini, i de l’46 i el 64%, respectivament, als 15 anys d’l’inici de la vacunació. En els primers 15 anys posteriors a la introducció de la vacuna (línia de referència vertical a la fig. 2B), l’estratègia de vacunació de referència (una cohort de nenes de 11 anys) evitaria 23.532 casos de lesions precanceroses CIN II / III atribuïbles als tipus de VPH 6, 11, 16 i 18. La vacunació no sistemàtica (24 des anys) evitaria 71.427 casos addicionals (el 75% de l’total de casos evitats) (fig. 2B). Igual que en el cas de el càncer de coll d’úter, afegir la vacunació no sistemàtica als 12 24 anys la l’estratègia de referència (nenes d’11 anys) anticiparia la reducció de la incidència de CIN II / III i CIN I en 6 anys (fig. 2B i C).
la reducció de la incidència de berrugues genitals associades a VPH tipus 6 i 11 seria de l’53% a l’sisè any d’implementació de la vacunació i de l’el 81% a llarg termini ( fig. 2D). A curt termini (en els primers 10 anys després de la introducció de la vacuna), l’estratègia de vacunació de referència (una cohort de nenes de 11 anys) evitaria 58.495 casos de berrugues genitals atribuïbles als tipus de l’VHP 6 i 11. La vacunació addicional no sistemàtica (24 des anys) evitaria 154.459 casos addicionals, un 75% de l’total de casos evitats. Aquesta reducció s’aconseguiria 6 anys abans si es vacunés a més a les nenes i dones de 12 a 24 anys d’edat.A la figura 2D veiem que la incidència de berrugues genitals augmentaria molt lleugerament a partir de l’any 19 de l’inici de la vacunació, per després tornar a disminuir a partir de l’any 36 i, a continuació, arribar a una situació d’equilibri d’uns 10.000 casos anuals . El lleuger increment en el nombre de casos a l’inici de la vacunació es deu al fet que la reducció de l’pool de susceptibles a la població no ha estat prou gran per eradicar completament la infecció i la malaltia. El pool de susceptibles finalment arriba a un llindar crític que resulta en un lleuger i temporal augment de la incidència, per després tornar a disminuir. Aquest fenomen de valors baixos de malaltia seguits d’augments en la incidència ha estat prèviament descrit en poblacions vacunades amb graus de cobertura pròximes a el nivell crític necessari per a la erradicación28,29.
El model indica que fins a un 90% dels casos de malaltia evitats en els primers 5 anys estarien associats a la infecció pels tipus 6 i 11. la vacunació addicional no sistemàtica dóna lloc a una reducció major ja més curt termini de l’nombre de casos comparada amb l’estratègia de vacunació sistemàtica de només una cohort de nenes de 11 anys d’edat (fig. 2).
Impacte sobre els costos
l’estratègia de vacunació sistemàtica de nenes de 11 anys, un cop assolida la cobertura de l’80% assumida pel model , suposaria un cost anual de 44 milions d’euros. El cost de l’estratègia que inclogui la vacunació no sistemàtica de nenes i dones de 12 a 24 anys, a més de la vacunació sistemàtica de nenes de 11 anys, seria de 113 milions anuals durant el període de 5 anys de durada d’aquesta estratègia (considerant el finançament de el 60% de el cost de la vacuna per part de sistema sanitari). Un cop assolit l’estat estacionari, la vacunació evitaria una despesa de 90 milions d’euros anuals.
Globalment, la vacunació reduiria en un 83,5% dels costos totals associats a les malalties pel VPH 6, 11 , 16 i 18. a la figura 3A es mostren els costos totals evitats en els primers 20 anys d’implementació de la vacunació. La vacunació no sistemàtica en dones de 12 24 anys d’edat seria responsable de l’77% dels costos evitats en els primers 10 anys des de l’inici de la vacunació i 47% als 20 anys.
a a: costos totals evitats mitjançant la prevenció de malalties associades a virus de l’papil·loma humà (VPH) en els primers 20 anys. B: costos evitats deguts a la prevenció de malalties associades a l’VPH tipus 16 i 18 i costos evitats per la prevenció de malalties associades a l’VPH 6 i 11.
En els primers 5 anys des de l’inici de la vacunació, el 88% dels costos evitats estan associats a la prevenció de la infecció pel VPH 6 i 11 (fig. 3B). En els primers 20 anys, la majoria dels costos evitats (63%) segueixen sent atribuïbles a la prevenció dels casos de lesions associades a la infecció pel VPH 6 i 11, fonamentalment les berrugues genitals, per la seva menor període de latencia30 . No obstant això, a llarg termini, la majoria dels costos evitats mitjançant la vacunació s’associen a la prevenció de les lesions precanceroses CIN II / III i de el càncer de coll d’úter (fig. 3B).
DISCUSSIÓ
els resultats de el model mostren que, a llarg termini, la vacunació sistemàtica d’una cohort de nenes de 11 anys reduiria considerablement la incidència de malalties associades a la infecció pel VPH. L’addició de la vacunació no sistemàtica d’adolescents i dones entre 12 i 24 anys d’edat amb una cobertura relativament baixa (el 50% acumulat en 5 anys), s’associa a una reducció més primerenca i efectiva de la incidència d’aquestes malalties. També s’observa que la prevenció de les malalties associades als tipus de VPH 6 i 11 és un important factor en relació amb l’impacte global epidemiològic i econòmic de la vacunació, sobretot a curt termini, quan el major impacte en la reducció de costos resulta fonamentalment de la prevenció de les berrugues genitals i de les lesions CIN i.
Aquests resultats completen l’anàlisi prèviament realitzat mitjançant la utilització de models de cohort.Els models de transmissió dinàmics es basen en una metodologia diferent i tenen en compte tant els beneficis directes de la vacunació com certs beneficis indirectes, com per exemple, els deguts a la immunitat de grup, que no es tenen en compte en els models de cohorte28 , 31,32. També presenten l’avantatge de ser més apropiats per a l’avaluació de programes de vacunació dirigits a poblacions heterogènies (p. Ex., Vacunació sistemàtica de nenes de 11 anys, combinada amb vacunació no sistemàtica de població de 12 24 anys d’edat).
Entre les limitacions d’aquesta anàlisi cal destacar que no s’ha fet una adaptació completa de el model dinàmic a l’context espanyol. L’adaptació completa hagués requerit una sèrie de dades no disponibles actualment per a Espanya, com ara dades sobre conductes sexuals, i que hagués obligat a realitzar un gran nombre d’assumpcions. L’aplicació de el model adaptat per al Regne Unit a les dades espanyoles és conservadora ja que el programa de cribratge poblacional vigent al Regne Unit garanteix una alta cobertura mantinguda en el temps. No obstant això, aquest tipus de programa poblacional no existeix actualment a Espanya.
Una altra de les limitacions de el model és que no s’ha analitzat una possible interacció entre la demanda de vacunació i la demanda de el cribratge de càncer de coll d’úter. És a dir, s’ha assumit que les dones a Espanya tenen el mateix accés a l’atenció sanitària, ja sigui per vacunació, cribratge o tractament. Aquesta assumpció podria sobreestimar els beneficis de la vacunació, en el cas que les dones que tenen actualment un accés limitat a l’cribratge tinguessin també menys probabilitats de ser vacunades.
La modelització s’ha limitat a avaluar l’impacte de la vacunació en les malalties de coll d’úter i en les berrugues genitals. No obstant això, la vacuna tetravalent també ha demostrat eficàcia protectora enfront de les lesions precanceroses vulvars i vaginals. A més, no s’ha considerat tampoc l’impacte de la protecció creuada (protecció enfront de malalties associades a infecció per tipus de VPH no inclosos en la vacuna) evidenciada en els assajos clínics de la vacuna i que suposa un valor addicional de la vacunación33,34 . La infecció pel VPH també s’ha associat amb la papilomatosis respiratòria recurrent i càncers d’anus, penis, vagina, vulva i de cap i coll. A mesura que les evidències vagin estant disponibles, la cobertura d’el model pot ampliar-se per incorporar els efectes potencials de la vacunació enfront d’aquestes altres afeccions associades a VPH.
En conclusió, els resultats d’aquest model demostren que la vacunació d’una cohort de nenes preadolescents amb la vacuna tetravalent enfront de VPH (tipus 6, 11, 16 i 18) reduiria significativament els casos de càncer de coll d’úter, les lesions precanceroses i les berrugues genitals, així com els costos associats a aquestes malalties. L’addició de la vacunació no sistemàtica en adolescents i dones fins als 24 anys no incloses en el programa de vacunació sistemàtica permetria una reducció més gran, ja més curt termini, de les malalties i costos associats a les infeccions pel VPH 6, 11, 16 i 18. els beneficis clínics observats en els primers anys després de la implementació dels programes més de vacunació estarien fonamentalment associats a la prevenció de les berrugues genitals associades als tipus 6 i 11 de VPH.