Cristina Morales Torres
Cancer Epigenetics Laboratory, The Francis Crick Institute, 1 Midland Road, London NW1 1AT, UK.
El càncer és una malaltia clonal que sorgeix a partir d’una única cèl·lula. Aquesta cèl·lula acumula mutacions genètiques o canvis epigenètics, que indueixen un canvi en el seu patró d’expressió, activant oncogens i inactivant gens supressors de tumors. Com a resultat, la cèl·lula en qüestió adquireix la capacitat de proliferar incontroladament i sobreviure a el dany cel·lular, causant la formació d’un tumor. No obstant això, la majoria de càncers es caracteritzen per presentar una gran heterogeneïtat intratumoral, incloent diverses subpoblacions de cèl·lules amb diferents fenotips i propietats biològiques (figura1).
L’heterogeneïtat intratumoral que observem és conseqüència de la varietat genètica intercel·lular i de la interacció d’aquestes cèl·lules amb el microambient que les envolta, capaç d’induir canvis fenotípics mitjançant mecanismes no genètics. La combinació de canvis intrínsecs i extrínsecs en les cèl·lules durant el creixement tumoral genera subgrups de cèl·lules funcionalment diferents que contribueixen de manera diferent a l’manteniment tumoral.
Un millor enteniment dels mecanismes responsables d’iniciar i mantenir l’heterogeneïtat tumoral en les cèl·lules canceroses d’un tumor, és la clau per dissenyar estratègies de tractament més específiques i efectives.
en molts càncers l’heterogeneïtat fenotípica i funcional s’associa a diferents estats de diferenciació cel·lular, la qual cosa suggereix que canvis epigenètics durant el creixement tumoral podrien establir jerarquies mòbils a la massa neoplàsica, afectant el potencial proliferatiu a llarg termini de les cèl·lules canceroses. D’acord amb això, el nostre interès se centra en elucidar els mecanismes epigenètics implicats en determinar quines cèl·lules preserven potencial proliferatiu il·limitat i per tant, l’habilitat de mantenir el creixement tumoral a llarg termini, i quines cèl·lules per contra, perden aquesta habilitat mitjançant un procés de diferenciació.
El nostre treball revela que diferents tipus de càncers presenten una gran heterogeneïtat en l’expressió d’una proteïna connectora de cromatina: la histona H1.0. En cèl·lules capaces d’auto-renovar-se a llarg termini i amb potencial tumorigènic, l’expressió de H1.0 està fortament reduïda, mentre que les cèl·lules no tumorigèniques presenten alts nivells de la mateixa.
L’anàlisi combinat de conjunts de dades, pertanyents a pacients amb diversos tipus de càncer i alteracions experimentals de l’locus de H1.0 (H1F0) en cèl·lules tumorals, revela que l’heterogeni patró d’expressió de H1.0 es deu en part a l’diferent grau de metilació d’una regió potenciadora (enhancer), que dinàmicament modula l’expressió H1.0 dins dels tumors.
Utilitzant un sistema controlat per modelar l’heterogeneïtat intratumoral funcional (Scaffidi et al., 2011), hem demostrat que el manteniment de l’ potencial tumorigènic de les cèl·lules requereix de l’silenciament de H1.0 per evitar la pèrdua de capacitat proliferativa il·limitada a través de la diferenciació.
Mecanísticament, el silenciament de H1.0 comporta a la desestabi zació de la interacció entre l’ADN i els nucleosomes en regions riques en adenines i timines (AT), ia la coordinada activació de llargs conjunts de gens, veïns entre ells, la qual cosa resulta en l’activació de programes transcripcionals que sostenen l’auto-renovació de les cèl·lules cancerígenes i l’activació de gens efectors de vies oncogèniques.
Una important observació és que els canvis en l’expressió gènica induïts per la pèrdua d’expressió de H1.0 són reversibles, i la configuració epigenètica que restringeix el potencial proliferatiu de les cèl·lules, és restablert quan H1.0 es re-expressa.
En múltiples tipus de càncer, en concordança amb la inhibició de l’auto-renovació de les cèl·lules cancerígenes produïda per l’expressió de H1.0, els pacients que expressen nivells reduïts de H1.0 també presenten pitjor evolució que els pacients que expressen alts nivells de H1.0.
En resum, els nostres resultats revelen determinants epigenètics de les cèl·lules responsable de sustentar els tumors, i identifica un component integral de la cromatina com un important regulador dels estats de diferenciació cel·lular en els tumors. Proposem que només les cèl·lules insensibles a senyals de diferenciació extracel·lular, capaços de silenciar permanentment H1.0, poden actuar com a cèl·lules mare de el càncer, acte-renovar-se i mantenir el creixement tumoral, i que aquest mecanisme és present en diversos tipus de càncer.
Amb la mirada en futurs finalitats terapèutiques, els nostres resultats suggereixen que podria ser beneficiós desenvolupar tractaments dirigits a restablir l’expressió de H1.0 en totes les cèl·lules canceroses, la qual cosa podria potenciar el procés de diferenciació cel·lular que naturalment passa durant el creixement tumoral, evitant la proliferació a llarg termini de les cèl·lules tumorals.
Treball original: Torres CM, et al. The linker histone H1.0 generates epigenètica and functional intratumor Heterogeneity. Science. 2016 Set 30; 353 (6307). Doi: 10.1126 / science.aaf1644